JOURNAL READING

NIFEDIPINE IN THE MANAGEMENT OF PRETERM LABOR:

A SYSTEMATIC REVIEW AND METAANALYSIS

MANAJEMEN NIFEDIPINE DALAM PERSALINAN PRETERM: REVIEW SISTEMATIS DAN

METAANALISIS

Oleh
Ferdinand m. Sraun. S.ked
Pembimbing I
dr.Fitri Ria D. SPOG
Pembimbing II
dr.Septria Lisa
TUJUAN: Untuk menentukan efikasi dan keamanan nifedipine sebagai agen tokolitik
pada wanita dengan persalinan preterm.
STUDI DESAIN: tinjauan sistematis dan metaanalisis dari percobaan terkontrol
secara acak.

HASIL: Dua puluh enam percobaan (2179 wanita) dimasukkan. Nifedipine dikaitkan
dengan pe yang signifikan dalam risiko kelahiran dalam waktu 7 hari dari mulai
pengobatan dan sebelum usia kehamilan 34 minggu, respirasy distress syndrom,
necrotizing enterocolitis, perdarahan intraventrikular, jaundice neonatal, dan masuk
ke unit perawatan intensif neonatal bila dibandingkan dengan agonis 2-adrenergik
reseptor.

Tidak ada perbedaan antara nifedipine dan magnesium sulfat dalam keberhasilan
tokolitik.
Nifedipine dikaitkan dengan efek samping maternal secara signifikan lebih sedikit
dari pada agonis 2-adrenergik reseptor dan magnesium sulfat
KESIMPULAN: Nifedipin lebih unggul dari B2-adrenergik reseptor agonis dan
magnesium sulfat untuk tokolisis pada wanita dengan persalinan
preterm.

Kata kunci: calcium channel blocker, morbiditas neonatal, kehamilan, lahir

prematur, tokolisis, kontraktilitas uterus.
WHO memperkirakan bahwa 12,9 juta kelahiran, atau 9,6% dari semua kelahiran di
seluruh dunia, yang prematur pada tahun 2005. Di Amerika Serikat, tingkat kelahiran
prematur telah meningkat selama 2 dekade terakhir.

Pada tahun 2007, kelahiran prematur 12,7% dari kelahiran hidup, meningkat 20%
sejak tahun 1990, dan 36% sejak awal tahun 1980.

di sebagian besar negara maju lainnya adalah sama dengan yang di Amerika Serikat.
Kelahiran prematur merupakan penyebab utama morbiditas perinatal dan mortality
dan salah satu penyebab utama kematian bayi.

Meskipun peningkatan dalam kelangsungan hidup neonatus prematur, berada pada

peningkatan risiko cacat perkembangan saraf jangka panjang dan komplikasi rspirasi
dan gastrointestinal.
 penghambatan kontraktilitas uterus dengan obat tokolitik untuk memperpanjang kehamilan
dan mengurangi komplikasi neonatal terus menjadi fokus pengobatan persalinan prematur.
agen tokolitik dimaksudkan untuk menangkap kontraksi rahim selama episode persalinan
prematur (tokolisis akut) atau mempertahankan uterus setelah episode akut (maintenance
tokolisis).

Beberapa agen telah digunakan untuk menghambat kontraktilitas uterus:

1. 2-adrenergik reseptor agonis mengurangi tingkat kelahiran prematur dalam waktu 48
jam dari mulai pengobatan.
2. magnesium sulfat belum terbukti menjadi agen tokolitik yang efektif, dan penggunaannya
dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko janin, neonatal, dan kematian bayi.
3. ada cukup bukti apakah inhibitor sintesis prostaglandin mengurangi risiko kelahiran
prematur
4. oksitosin antagonis reseptor atosiban.
5. ada bukti saat ini tidak cukup untuk mendukung penggunaan donor oksida nitrat sebagai
obat tokolitik
6. perawatan tokolisis dengan agonis 2-adrenergik reseptor dan magnesium sulfat oral
tidak efektif dalam memperpanjang kehamilan atau mengurangi hasil neonatal yang
merugikan.
Beberapa penulis telah mengusulkan bahwa nifedipine, calcium channel blockers, dapat
digunakan sebagai lini pertama agen tokolitik.

Update substansial terbaru dari Cochrane review mengenai calcium channel blockers
untuk tokolisis akut pada persalinan prematur termasuk 12 percobaan acak terkontrol
(10 menggunakan nifedipine) yang melibatkan 1.029 pasien. Ulasan ini menyimpulkan
bahwa calcium channel blockers (terutama nifedipine) mengurangi risiko kelahiran dalam
waktu 7 hari dari mulai pengobatan dan persalinan sebelum usia kehamilan 34 minggu

Review kedua dari database Cochrane pada pemeliharaan tokolisis melaporkan bahwa
nifedipine tidak mengurangi risiko kelahiran prematur sebelum usia kehamilan 37
minggu atau meningkatkan hasil neonatal, dibandingkan dengan tanpa pengobatan.
Namun, ulasan ini termasuk hanya 1 percobaan dari 74 wanita.
BAHAN DAN METODE
Review sistematis dilakukan mengikuti protokol prospektif dan dilaporkan menggunakan
artikel lebih diulas sistematis dan pedoman Metaanalyses dari percobaan terkontrol secara
acak.

Study selection
percobaan terkontrol acak di mana nifedipine digunakan untuk tokolisis pada pasien dengan
persalinan preterm

Ukuran hasil
Hasil utama dari kelahiran dalam waktu 48 jam dan 7 hari pengobatan untuk tokolisis akut.
sebelum kehamilan 34 dan 37 minggu untuk maintenance tokolisis; dan kematian perinatal,
masuk ke Neonatal Intensive unit perawatan (NICU), cacat perkembangan saraf pada usia 2
tahun.
Study quality
assessment

Poin 2 Poin 1 Poin 0

(1) kualitas angka acak yang tidak quasi-acak atau

pengacakan dihasilkan dijelaskan tidak acak
komputer atau
serupa
(2) baik orang yang tidak dijelaskan tidak ada metode yang
Persembunyian melakukan tidak memadai
ganda penilaian maupun
peserta studi
(3) follow-up nomor/alasan utk Nomor/alasan utk nomor atau alasan
dropouts dan dropout, untuk dropout dan
penarikan penarikan penarikan tidak
dijelaskan dan dijelaskan tapi dijelaskan
penilaian hasil penilaian hasil
utama dalam 95% primer dalam
atau > perempuan waktu kurang
secara acak dari 95% dari
wanita secara
acak
 Ekstraksi data

Dua penulis (A.C.-A. dan J.P.K.) secara mandiri mengambil data dari setiap
studi yang memenuhi syarat menggunakan bentuk abstraksi data standar.
pada karakteristik studi (prosedur pengacakan, membutakan penyedia,
pasien dan penilai hasil, periode follow up, analisis intention-totreat,
kerugian untuk follow up, pengecualian, dan metode penyembunyian
alokasi), peserta (inklusi dan kriteria eksklusi, definisi persalinan preterm,
dilatasi serviks, usia kehamilan saat pengacakan, jumlah perempuan
secara acak, karakteristik dasar, dan negara dan tanggal rekrutmen),
rincian intervensi (bertujuan, pemuatan dan pemeliharaan dosis, rute ,
durasi, pengobatan ulang, penggunaan terapi tokolitik alternatif, dan
administrasi rutin kortikosteroid antenatal), dan hasil (jumlah kejadian hasil
dan / atau mean-SD untuk setiap hasil).
Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan sesuai dengan pedoman dari Cochrane Collaboration.

menganalisis hasil secara baik sampai pengobatan. Jika ini tidak jelas dari artikel
asli, maka dilakukan analisis ulang bila memungkinkan. Jika tidak menemukan
bukti perbedaan substansial dalam studi populasi, intervensi, atau pengukuran
hasil, kami melakukan metaanalisis. menghitung ringkasan risiko relatif (RR) untuk
data dikotomis dan rata-rata perbedaan tertimbang (WMD) untuk data kontinu
dengan terkait 95% confidence interval (CI).

analisis yang dilakukan untuk membandingkan nifedipine dengan agen lainnya

tokolitik (agonis 2-adrenergik reseptor, magnesium sulfat, atosiban, dan donor
oksida nitrat) untuk tokolisis akut dan 1 untuk membandingkan nifedipine dengan
plasebo atau tanpa pengobatan untuk pemeliharaan tokolisis.
analisis tambahan dikelompokkan berdasarkan karakteristik sebagai berikut: definisi
persalinan prematur

(berdasarkan kontraksi uterus ditambah perubahan serviks vs berdasarkan

kontraksi uterus saja);
berarti atau dilatasi serviks median masuk percobaan (2 vs 2 cm);
berpartisipasi pasien dalam persalinan prematur benar sebagaimana dinilai oleh
penulis (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan);
dosis muatan nifedipine (10 vs 30 mg); membran Status (utuh vs pecah);
pluralitas (tunggal vs kehamilan kembar);
berarti usia kehamilan di entri percobaan (30 minggu vs 30 minggu);
Studi pengaturan (dikembangkan vs negara berkembang);
terapi pemeliharaan dalam studi mengevaluasi tokolisis akut (ya vs tidak ada /
tidak dilaporkan);
penggunaan terapi tokolitik alternatif (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan); dan
terapi kortikosteroid antenatal (ya vs tidak ada / tidak dilaporkan).
Metaanalyses menurut pluralitas kehamilan dan membran status,
bagaimanapun, tidak dilakukan karena data tidak cukup.
Untuk perbandingan nifedipine vs magnesium sulfat,
analisis sesuai dosis magnesium sulfat yang digunakan (4 g dosis dan 2-4 g / h
vs 6 g loading dosis dan 2-4 g / h).
 HASIL

Kami mengidentifikasi 1.527 studi dalam pencarian literatur dan dianggap 61

menjadi berpotensi memenuhi syarat.
Dari 23 uji coba pada tokolisis akut, 16 dievaluasi nifedipine vs agonis reseptor 2-
adrenergik
11 penelitian menggunakan ritodrin,
3 penelitian menggunakan terbutaline,
2 penelitian menggunakan isoksuprin),
5 dievaluasi nifedipine vs magnesium sulfat, dan masing-masing dievaluasi
nifedipine vs atosiban
nifedipine vs donor oksida nitrat.
Tidak ada percobaan di mana nifedipine dibandingkan dengan plasebo atau tanpa
pengobatan dalam tokolisis akut.
Dari 3 percobaan pada pemeliharaan tokolisis, 2 dievaluasi nifedipine vs tidak ada
perawatan dan 1 dievaluasi nifedipine vs plasebo
Karakteristik penelitian yang termasuk dalam review dirangkum dalam Tabel 1. Tujuh
studi yang dilakukan di Amerika Serikat, 11 di negara-negara Asia, 7 di negara-negara
Eropa, dan 1 di Brazil. Ukuran sampel berkisar 40-192 (median, 74).

persalinan prematur didefinisikan sebagai adanya kontraksi uterus dengan bukti

perubahan serviks pada 18 percobaan. Delapan studi tidak termasuk perubahan
serviks di diagnosis persalinan prematur. Menurut kriteria diagnostik banyak
digunakan untuk persalinan prematur, menganggap bahwa partisipasi perempuan di
20 percobaan yang di "persalinan prematur" Sembilan belas studi terbatas pada
wanita dengan selaput utuh, 7 wanita juga disertakan dengan selaput pecah, dan 8
termasuk perempuan dengan kehamilan kembar.

Untuk studi mengevaluasi tokolisis akut, rejimen dosis nifedipine adalah serupa di
percobaan dengan pemuatan dosis 10-30 mg secara oral atau sublingual, diikuti oleh
10-20 mg per oral setiap 4-8 jam untuk 24-72 jam. Dua belas studi menggunakan 30 mg
dosis dari nifedipine, 9 digunakan 10 mg, dan 1 masing-masing digunakan 5 mg dan 20
mg. Dua belas studi mengulangi dosis setiap 15-20 menit sampai maksimal 40 mg
selama jam pertama pengobatan jika kontraksi bertahan.
Sebelas percobaan melaporkan terapi pemeliharaan, 9 tidak, dan 3 menyatakan bahwa
tidak ada terapi pemeliharaan. Tujuh studi yang digunakan terapi pemeliharaan oral pada
kedua kelompok pengobatan sampai usia kehamilan 34-37 minggu. Semua kecuali 3
percobaan dilaporkan total durasi pengobatan. Semua studi mengevaluasi pemeliharaan
tokolisis digunakan nifedipine 20 mg per oral setiap 4-6 jam sampai usia kehamilan 37
minggu atau pengiriman, mana terjadi pertama.
Tabel 2 menunjukkan penilaian kualitas studi disertakan. Semua kecuali 5 studi
memiliki generasi yang memadai urutan alokasi. Enam belas studi melaporkan
penyembunyian memadai alokasi. Untuk semua 23 studi mengevaluasi tokolisis akut,
menyilaukan dari intervensi tidak dilakukan dan menyilaukan penilaian hasil tidak
dilaporkan. Hanya 1 studi mengevaluasi pemeliharaan tokolisis adalah ganda buta.
Delapan belas percobaan melaporkan penilaian hasil utama dalam 95% atau lebih dari
perempuan secara acak. Tiga belas percobaan (50%) memiliki skor Jadad modifikasi
dari 6 atau lebih.
Tokolisis akut
Nifedipine vs agonis 2-adrenergicreceptor
analisis subkelompok ini termasuk data dari 16 percobaan dengan total 1.278
perempuan. Dibandingkan dengan wanita yang menerima agonis 2-adrenergik reseptor,
mereka yang menggunakan nifedipine mengalami penurunan yang signifikan secara
statistik dalam risiko kelahiran dalam waktu 7 hari dari mulai pengobatan (37,1% vs
45,0%; RR, 0,82; 95% CI, 0,70-0,97; I2 = 0,0%) (Tabel 3).

perbedaan yang signifikan secara statistik terlihat pada kematian perinatal,

kematian janin dan bayi, sepsis neonatal, skor Apgar kurang dari 7 pada 5 menit,
retinopati prematuritas, keterlambatan perkembangan saraf pada usia 2 tahun,
dan fungsi psikososial dan motor di 9-12 tahun usia.
Nifedipine vs magnesium
sulfat

Lima percobaan kontribusi data yang disertakan 556 perempuan. Tidak ada
perbedaan keseluruhan antara nifedipine dan magnesium sulfat untuk pengiriman
dalam waktu 48 jam dari pengobatan atau sebelum usia kehamilan 34 atau 37
minggu, usia kehamilan saat lahir, atau waktu dari entri percobaan pengiriman
(Tabel 4). Nifedipine dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam efek
samping maternal (23,5% vs 35,6%; RR, 0.63; 95% CI, 0,48-0,82; I2 = 48,0%; NNT
untuk keuntungan, 8; 95% CI, 19/5).
Selain itu, 1 percobaan melaporkan bahwa efek samping maternal berat secara
signifikan lebih sering di antara wanita yang menerima nifedipine dari kalangan
wanita yang menerima magnesium sulfat (10,0% vs 21,7%; RR, 0,46; 95% CI, 0.23-
0.93). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok risiko hasil neonatal
utama yang merugikan, meskipun penurunan yang signifikan terlihat pada risiko
masuk ke NICU (37,3% vs 51,9%; RR, 0,72; 95% CI, 0.53- 0,97; NNT untuk
keuntungan, 7; 95% CI, 4-69) dan panjang NICU tinggal (WMD, - 2,2 hari; 95% CI, -
3,4 ke- 1,1; I2_42.0%) pada kelompok nifedipine dibandingkan dengan magnesium
sulfat
Nifedipine vs atosiban
Perbandingan ini termasuk percobaan hanya melibatkan 40 wanita dalam setiap
kelompok. Tidak ada perbedaan yang ditampilkan untuk frekuensi pengiriman dalam
waktu 48 jam pengobatan (25,0% vs 17,5%; RR, 1,43; 95% CI, 0,60 -3,38) atau dalam
waktu 7 hari (35,0% vs 25,0%; RR, 1,40; 95% CI, 0,71-2,77) untuk perempuan yang
menerima nifedipine dibandingkan dengan atosiban. Efek samping ibu sekunder untuk
mempelajari obat secara bermakna lebih sering terjadi pada wanita yang dialokasikan
untuk nifedipine dari pada atosiban (40% vs 17,5%; RR, 2,29; 95% CI, 1,06-4,95).

Nifedipine vs donor oksida nitrat

Hanya ada 1 trial51 bahwa dibandingkan 2 agen ini, melibatkan total 50 perempuan.
Tidak ada statistik perbedaan signifikan yang ditemukan antara nifedipine dan
transdermal nitrogliserin untuk pengiriman dalam waktu 48 jam dari pengobatan atau
reaksi obat ibu yang merugikan.
analisis sensitivitas
Tabel 5 menampilkan analisis sensitivitas untuk perbandingan nifedipine dengan
agonis 2-adrenergik reseptor dan magnesium sulfat di tokolisis akut.
maintenance tokolisis
Nifedipine vs plasebo atau tanpa pengobatan
Tiga percobaan, yang merekrut 215 wanita. Tidak ada perbedaan signifikan terlihat
antara terapi nifedipine dan plasebo atau tidak ada pengobatan untuk kelahiran
pretrerm sebelum usia kehamilan 34 atau 37 minggu, usia kehamilan saat lahir,
episode persalinan preterm berulang, dan hasil neonatal yang merugikan. Nifedipine
dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam perpanjangan kehamilan (WMD,
6,3 hari; 95% CI, 1,2-11,4; I2=22,0%) (Tabel 6). Hasil yang sama untuk subkelompok
perempuan yang terdaftar pada usia kehamilan kurang dari 32 minggu. Semua plot
corong tidak menunjukkan asimetri, baik secara visual maupun dari segi signifikansi
statistik (P> 0,10 untuk semua, dengan uji Egger).
 KOMENTAR
Temuan utama dari studi ini :

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat pengiriman dalam waktu 48 jam dari
mulai pengobatan dan sebelum usia kehamilan 37 minggu antara nifedipine dan kedua 2-
adrenergic reseptor dan magnesium sulfat
Namun, nifedipine lebih unggul 2-adrenergik reseptor agonis karena penggunaannya
dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam kelahiran preterm dalam waktu 7 hari dari
mulai pengobatan dan persalinan sebelum usia kehamilan 34 minggu
nifedipine mungkin dibandingkan reseptor 2-adrenergic agonis dan magnesium sulfat
menyebabkan efek samping pada maternal, dan dikaitkan dengan penurunan signifikan
penghentian pengobatan karena efek samping dibandingkan dengan agonis 2-adrenergik
reseptor
ada perbedaan signifikan antara anak di uterus baik untuk agonis nifedipine atau 2-
adrenergik reseptor dalam status perkembangan saraf pada 2 tahun atau psikososial dan
motorik berfungsi pada 9-12 tahun
kesimpulan mengenai efektivitas perbandingan atosiban atau oksida nitrat donor vs
nifedipine bisa ditarik karena kurangnya Percobaan terkontrol secara acak pada agen ini; dan
maintenence tokolisis pada nifedipine tidak efektif dalam memperpanjang usia kehamilan
atau mengurangi hasil neonatal dibandingkan pada plasebo atau tanpa pengobatan.
 Kekuatan penelitian ini

penggunaan metodologi ketat untuk pelaksanaan review sistematis dari Percobaan terkontrol
secara acak
pencarian literatur yang komprehensif untuk mengidentifikasi studi yang relevan;
jumlah inklusi yang relatif pada studi metaanalisis ;
penilaian kualitas percobaan termasuk dalam kajian ini didasarkan pada skala luas yang
digunakan dan divalidasi
batas interval kepercayaan yang relatif sempit diperoleh membuat estimasi dari berbagai efek
ukuran
bukti dari homogenitas klinis maupun statistik dalam hasil Percobaan untuk sebagian hasil
dievaluasi
Analisis sensitivitas dibatasi hanya untuk Percobaan yang berkualitas tinggi dan konsisten
dengan hasil temuan keseluruhan
subkelompok dan metaregression analisis yang tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan
dari karakteristik pada ukuran studi ; dan
pada saluran simetris menunjukkan tidak adanya publikasi terkait dalam studi metaanalisis .
 Keterbatasan dari
penelitian ini

Perlu ditegaskan bahwa tidak ada placebo percobaan terkontrol membandingkan

efikasi dan keamanan dari nifedipine untuk tokolisis akut pada persalinan preterm.
Karena itu, sebagian bukti dibuat berdasarkan Percobaan perbandingan 2 agen
tokolitik ternyata aktif. Percobaan terkontrol acak di mana agonis 2-adrenergik
reseptor dibandingkan pada plasebo mengindikasikan obat ini mengurangi risiko
kelahiran dalam waktu 48 jam dari mulai pengobatan dan dalam 7 hari pengobatan.
Implikasi dari penelitian ini

Inhibisi kontraksi uterus telah menjadi komponen utama dari terapi pasien
dengan persalinan preterm dengan harapan bahwa menghambat kontraksi
uterus akan mencegah kelahiran prematur dan komplikasi neonatal
berkaitan dengan awal dari persalinan.

Ideal agen tokolitik

Misalnya agen bersifat spesifik dengan jalur umum persalinan (aktif pada
pasien tertentu), mudah diberikan, murah, efektif dalam mencegah
kelahiran preterm, dan mampu meningkatkan hasil neonatal, dengan efek
samping pada maternal, janin, dan bayi baru lahir dan tanpa efek samping
jangka panjang. Ada kemungkinan bahwa tidak ada obat akan memenuhi
semua kriteria tersebut.
Nifedipine sebagai agen tokolitik hari ini

Pada saat ini, nifedipine tampaknya memenuhi beberapa

karakteristik agen tokolitik yang ideal. Selain itu, analisis dari 4 obat
tokolitik (indometasin, magnesium sulfat, nifedipine, dan terbutalin)
berdasarkan pertimbangan keselamatan dan biaya menemukan
bahwa nifedipine dan indometasin adalah agen yang paling efektif
yang digunakan di Amerika Serikat.
TERIMA KASIH