PROSES BIOMOLEKULAR DAN TERAPI PREVENTIF

KARSINOMA KOLOREKTAL PADA KASUS INFLAMMATORY

BOWEL DISEASE

DISUSUN OLEH:
HANANI KUSUMASARI G99152076
MUHAMMAD ARIEF LUTHFI P G99152077
RIFQY SYAIFUL BAHRI G99152078

Pembimbing:
dr. TY Pramana, SpPD-
KGEH
PENDAHULUAN

Crohns
disease
Inflammatory Bowel Disease

Kolitis
Ulserativa
INSIDENSI DAN PREVALENSI

Dewasa Muda insidensi tertinggi pada usia

15-40 tahun, lalu usia 55-65 tahun
2,2-14,3 kasus per 100.000 orang per tahun
untuk kolitis ulseratif
3,1-14,6 kasus per 100.000 orang per tahun
untuk Crohns disease
Prevalensi IBD laki-laki hampir sama dengan
perempuan, tetapi laki-laki mempunyai
insidens 20% lebih tinggi pada Crohns disease
PATOFISIOLOGI PERKEMBANGAN
INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (IBD) MENJADI
KARSINOMA KOLOREKTAL
1. Inflamasi Kronik dan Tumor
Microenvironment
2. Inflamasi Kronik dan Stroma Tumor
3. Makrofag Terasosiasi Tumor
4. Sitokin dan Kemokin
5. Reactive Oxygen and Nitrogen Species
1. INFLAMASI KRONIK DAN TUMOR
MICROENVIRONMENT
Inflamasi kronik inflamasi aktif, repair, dan
destruksi akibat stimulus persisten dalam jangka
waktu lama
Aktivasi leukosit produksi sitokin, kemokin,
reactive oxygen species (ROS) destruksi jaringan
serta healing process remodeling, angiogenesis,
dan penggantian jaringan ikat
Akumulasi kerusakan sel + hilangnya mekanisme
kontrol siklus sel inisiasi tumor
 2. INFLAMASI KRONIK DAN STROMA

Mediator pertumbuhan tumor dan invasi tumor,

antara lain:
1.Cyclin El,
Terdapat di
2.Calcium-binding protein S100A4, stroma
3.Matrix metalloproteinase 2 (MMP-2), jaringan
4.Epidermal growth factor (EGF)
2. INFLAMASI KRONIK DAN STROMA

Reaksi inflamasi kronik NF-B dan IKB

kinase (aktivator NF-B) IL-8 dan
TNF- memicu aktivitas mitogenik
sel
3. MAKROFAG TERASOSIASI TUMOR

Efektor utama dalam inflamasi kronik

Memproduksi mediator inflamasi dalam
jumlah besar
Berperan dalam patogenesis karsinoma
kolorektal dan organ digestif lainnya
DAFTAR MEKANISME MAKROFAG DALAM
TUMORIGENESIS

(Jackson & Evers, 2006)

 4. SITOKIN DAN KEMOKIN
TNF-, IL-l, dan IL-6 mediator inflamasi dan
tumorigenesis yang utama induksi aktivitas:
1.Produksi molekul adhesi, faktor pertumbuhan,
eikosanoid, nitrit oksida, faktor kemotatik dan
angiogenik seperti VEGF.
2.Mampu mengaktifkan jalur NF-B dan PI3K
inisiasi, pertumbuhan, dan invasi tumor.
Bekerja melalui efek lokal autokrin dan parakrin
5. REACTIVE OXYGEN AND NITROGEN
SPECIES
Terdiri dari anion superoksida, H2O2, radikal
bebas (komponen ROS) dan NO,
peroksinitrit, nitrogen dioksida, dan
nitrosoperoksi karbonat (komponen RNS)
Efek toksik dari RONS: putusnya untaian
DNA, mismatch, mutasi, pembentukan
perlengketan DNA oleh nitrotirosin, dan
mencegah apoptosis
 JALUR PENSINYALAN SEL YANG
MENGHUBUNGKAN INFLAMASI DENGAN
KANKER

1. COX-2 pathway
2. NF-B pathway
3. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
pathway
 1. COX-2 PATHWAY
Fungsi: mengkatalis konversi asam arakhidonat menjadi
berbagai macam mediator fisiologik dan inflamatori,
termasuk prostaglandin and thromboksan
Diinduksi oleh sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan,
termasuk IL-1 dan TNF-
PGE2 dan PGI2, memiliki aktivitas angiogenik dan diduga
mendukung pertumbuhan dan pembesaran tumor
Aktivitas tumorigenesis kenaikan jumlah derivat
malondialdehid dan kenaikan aktivitas protein
antiapoptosis Bcl-2
GAMBAR COX-2 PATHWAY

(Jackson & Evers,

2006)
2. NF-B PATHWAY

Faktor transkripsi dalam respon stres, inflamasi,

dan infeksi
Protein NF-B yang fungsional berupa
heterodimer p65/RelA dan p50 subunit
Dalam keadaan resting, NF-B terikat pada
inhibitor protein NF-B (IK), menyamarkan
sinyal lokal intinya sendiri dan mengisolir NF-B
inaktif di sitoplasma
2. NF-B PATHWAY

Diaktifkan oleh agen infeksius atau sitokin

seperti TNF-, IL-1, platelet activating
factor (PAF), ROS, lipopolysaccharide
(LPS), dan leukotriene B4
Mampu menghambat apoptosis dan
mempotensiasi efek dirinya sendiri
 GAMBAR NF-B PATHWAY

(Jackson & Evers,

2006)
3. PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE
(PI3K) PATHWAY

Lipid kinase yang diaktifkan stimulus

ekstraselular seperti sitokin (misalnya
TNF-) dan faktor pertumbuhan
Dibentuk oleh subunit regulator (p85) dan
subunit katalitik (pi10)
Inhibisi sinyal proapoptotik dan induksi
sinyal survival
 GAMBAR PI3K PATHWAY

(Jackson & Evers,

2006)
 GAMBAR HUBUNGAN KETIGA JALUR
PENSINYALAN

(Jackson & Evers,

2006)
 KARAKTERISTIK MOLEKULER KARSINOMA
KOLOREKTAL YANG DISEBABKAN OLEH
INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Perbandingan
perubahan
molekular pada
karsinoma kolon
sporadik
(nonherediter) dan
karsinoma kolon
terkait koliti
(Baumgart, 2008)
 Skema manajemen yang
dianjurkan apabila telah
ditemukan displasia
 TERAPI PREVENTIF KARSINOMA
KOLOREKTAL PADA KASUS
INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
1. Aspirin dan NSAID
2. Asam Folat
3. Ursodeoxycholic acid (UDCA)
4. Immunomodulator
5. Kalsium
6. Statin
7. Mesalamin
8. Kortikosteroid
1. ASPIRIN DAN NSAID

Aspirin dan NSAID mengurangi insidensi dan mortalitas dari karsinoma

kolorektal sporadik sehingga banyak pasien IBD mengonsumsi NSAID
dalam bentuk 5-aminosalisilat (5-ASA) karena diduga 5-ASA memiliki sifat
protektif. (Triantafillidis, 2009)
2. ASAM FOLAT

Pada kasus karsinoma kolorektal sporadik, kurangnya intake folat berhubungan dengan peningkatan
resiko timbulnya karsinoma kolorektal dan adenoma kolon. Asam folat diduga memiliki efek protektif
pada pasien dengan kolitis ulseratif dan primary sclerosing cholangitis secara bersamaan.

Mekanisme kerjanya kemungkinan berhubungan dengan pemeliharaan proses metilasi DNA normal
dan prekursor DNA dalam keadaan stabil

Pernah dilaporkan bahwa pasien IBD dengan kadar homosisteinemia normal, resiko
karsinogenesisnya rendah. Sebaliknya, pasien dengan hiperhomosisteinemia, defisiensi folat
mungkin berhubungan dengan peningkatan resiko karsinogenesis daerah kolorektal pada pasien
dengan IBD.
3. URSODEOXYCHOLIC ACID (UDCA)
Pada percobaan hewan yang diinduksi karsinogenesis di kolon, UDCA menghambat
karsinogenesis tersebut. Efek ini mungkin karena berkurangnya konsentrasi asam
deoksikholik pada asam empedu sekunder di kolon. UDCA juga memiliki efek antioksidan.
Studi yang dilakukan pada pasien dengan kolitis ulseratif dan primary sclerosing
cholangitis secara bersamaan menunjukkan bahwa penggunaan UDCA berhubungan
dengan penurunan prevalensi displasia kolon. Penggunaan UDCA dihubungkan dengan
proteksi yang signifikan melawan perkembangan displasia dan kanker. Tetapi, belum jelas
apakah UDCA dapat mencegah progresi neoplastik pada pasien dengan kolitis ulseratif
tanpa primary sclerosing cholangitis.
Pada pasien kolitis ulseratif dengan primary sclerosing cholangitis, UDCA tidak
mengurangi resiko perkembangan kanker atau displasia, tetapi UDCA mungkin
mengurangi mortalitas. UDCA mungkin mencegah progresi lebih lanjut pada displasia
derajat rendah pada IBD kolorektal. (Triantafillidis, 2009)
4. IMMUNOMODULATOR

Penelitian terbaru mengidentifikasi TNF- sebagai mediator penting pada inisiasi dan
progresi karsinoma kolorektal terkait kolitis.
Pada penelitian eksperimental, mencit wild-type yang diberi perlakuan dengan
azoxymethane dan natrium sulfat dekstran menghasilkan peningkatan ekspresi TNF-
dan jumlah infiltrasi leukosit yang mengekspresikan reseptor p55 (TNF-Rp55) di lamina
propria dan regio submukosa kolon. Akibatnya, banyak tumor yang tumbuh.
Mencit yang memiliki sedikit TNF-Rp55 dan diberi perlakuan azoxymethane dan natrium
sulfat dekstran menunjukkan berkurangnya kerusakan mukosa, berkurangnya infiltrasi
makrofag dan neutrofil, dan pengecilan ukuran tumor.
Selain itu, pemberian etanercept, yakni antagonis TNF-, terhadap mencit wild-type
setelah pemberian azoxymethane dan natrium sulfat dekstran tampak berkurang dalam
jumlah dan ukuran tumor serta berkurangnya infiltrasi makrofag dan neutrofil di kolon.
Hal ini menunjukkan bahwa dengan menarget TNF- mungkin berguna dalam mengobati
karsinoma kolorektal pada pasien kolitis ulseratif. (Triantafillidis, 2009)
5. KALSIUM

Walaupun ada indikasi yang menyatakan

bahwa suplementasi kalsium mungkin
mencegah pembentukan polip adenomatosa
kolorektal, hal ini tidak membuat bukti yang
cukup untuk merekomendasikan penggunaan
suplemen kalsium untuk mencegah karsinoma
kolorektal. (Triantafillidis, 2009)
 6. STATIN

Dari data eksperimental menunjukkan bahwa statin dapat menjadi agen

kemopreventif dan terapetik yang potensial untuk karsinoma kolorektal
terkait kolitis.
Mencit diberi fluvastatin mengurangi jumlah antibodi antibodi anti-8-
hydroxy-2-deoxyguanosine dan aktivitas enzim timidin kinase pada
mukosa kolorektal penghambatan pemendekan kolon dan displasia
kolorektal berkurangnya risiko kolitis dan karsinogenesis
Simvastatin induksi apoptosis dan supresis angiogenesis mengurangi
perkembangan tumor secara signifikan
Studi klinis lebih lanjut dalam jangka waktu lama masih dibutuhkan untuk
mengklarifikasi peran statin dalam mencegah karsinoma kolorektal.
(Triantafillidis, 2009)
7. MESALAMIN

Banyak studi yang mendukung penggunaan mesalazin untuk

mencegah karsinoma kolorektal terkait kolitis ulseratif dengan
cara menurunkan inflamasi, memblok transkripsi NF-B
dengan meningkatkan atau menstabilkan inhibitor
alaminya, yakni IB, dan menginduksi apoptosis. Lebih
lanjut, mesalazin memiliki efek antiproliferatif pada sel
kanker kolon manusia serta memiliki efek antioksidan yang
signifikan dan menyebabkan berkurangnya fokus kripte.
(Triantafillidis, 2009)
8. KORTIKOSTEROID

Hanya sedikit penelitian mengenai

penggunaan kortikosteroid sebagai
kemopreventif. Karena efek samping yang
serius, kortikosteroid tidak dianjurkan. Tidak
ada studi relevan mengenai budesonide
sebagai kemopreventif. (Triantafillidis, 2009)
 antagonis TNF-,
Mesalamin

Asam folat

NSAID

UDCA,
Statin
 BIOLOGICAL TREATMENT PADA
INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

1. Anti-TNF
2. Antibodi monoklonal IL-12/IL-23 p40 Subunit
3. Sitokin IL-10 dan IL-11
4. Aktivasi anti T-cell
1. ANTI-TNF

Tumor necrosis factor (TNF) merupakan sitokin proinflamasi yang memiliki

peranan utama dalam perkembangan penyakit Imflamatory Bowel Disease.
TNF berperan penting dalam memodulasi proliferasi sel imun, meregulasi
molekul adhesi, dan menginduksi apoptosis sel intestinal terutama epitel
sel usus.
Inhibisi produksi TNF oleh antibodi TNF dapat menyebabkan perbaikan
inflamasi usus menurut studi eksperimental.
Pada kasus IBD, terapi anti-TNF yang sering dugunakan adalah infliximab,
adalimumab, dan certolizumab pegol. (Rutgeerts et al., 2009)
 2. ANTIBODI MONOKLONAL IL-12/IL-23 P40 SUBUNIT

IL-12 CD4+ sel T naif berdiferensiasi sel Th1 memproduksi IFN-

mediasi imunitas seluler
Feedback positif IL-12 dan IFN- respon imun Th1 berlebih
perkembangan IBD ke arah keganasan.
IL-23 sel CD4+ naif berdiferensiasi Th-17 yang memproduksi IL-
17 Induksi produksi TNF dan mediasi imunitas selular
Blokade IL-12/IL-23 dengan menggunakan antibodi monoklonal sangat
efektif untuk mengatasi inflamasi intestinal.
Terapi yang diberikan adalah ABT-874 dan ustekinumab. (Rutgeerts et
al., 2009)
CARA KERJA ANTIBODI ABT-874 DAN USTEKINUMAB DALAM
BLOKADE IL-12 DAN IL-23
3. SITOKIN IL-10 DAN IL-11

IL-10 memiliki peranan dalam efek inhibitor inflamasi

oleh monosit, makrofag, neutrofil, sel B dan sel T,
mast cell, dan eosinofil.
IL-11 adalah sitokin pleiotropik dari sel mesenkim
menunjukkan aktivitas anti-inflamasi yang kuat pada
makrofag dan sel T dengan menghambat sekresi
sitokin proinflamasi. (Rutgeerts et al., 2009)
 4. AKTIVASI ANTI T-CELL
Dalam kondisi normal, aktivasi T-sel dengan antigen presenting-cell (APC) membutuhkan dua sinyal:
1. sinyal dimediasi oleh interaksi kompleks reseptor sel T, yang meliputi CD4 dan CD3, dengan
peptida antigenik dipresentasikan oleh molekul MHC pada permukaan antigen-presenting sel APC .
2. Sinyal costimulatory, adalah antigen non spesifik dan disediakan oleh interaksi antara molekul
kostimulatori diekspresikan pada membran sel antigen-presenting dan sel T seperti B7- CD28 dan
CD40 -CD40L.
Aktivasi sel T tanpa kostimulasi akan membuat sel-sel T gagal berkembang biak dalam menanggapi
sel antigen-presenting, dan membuat sel-sel T resisten terhadap stimulasi lebih lanjut, kemudian
menginduksi anergi sel T, delesi sel T atau pengembangan toleransi kekebalan.
Penghambatan aktivasi sel T dengan menargetkan molekul stimulasi adalah cara yang efektif untuk
menginduksi toleransi kekebalan, dan muncul sebagai pengobatan eksplorasi baru untuk IBD.
Antibodi anti CD3 monoklonal (visilizumab), Antibodi anti CD40 monoklonal, dan Antibodi anti CD25
monoklonal (Daclizumab) dapat digunakan sebagai penghambatan aktivasi sel T mencegah lebih
lanju perkembangan penyakit IBD. (Rutgeerts et al., 2009)
CARA KERJA PENGHAMBATAN AKTIVASI T-
CELL
PENUTUP
Inflammatory Bowel Disease (IBD) adalah suatu kondisi kronis yang tidak diketahui
etiologinya, yang dicirikan oleh episode berulang dari nyeri perut, sering kali disertai
dengan diare. IBD merujuk pada keadaan kolitis ulseratif dan Crohns disease yang
bersifat kronik. Inflamasi kronik yang terjadi akan mengubah struktur histologis dari
saluran cerna, terutama kolon, karena kegagalan regenerasi dan repair secara normal.
Kegagalan repair DNA berakibat munculnya mutasi yang bila tidak dihentikan atau
dihambat lajunya akan terakumulasi sehingga muncul abnormalitas pertumbuhan sel.
Abnormalitas pertumbuhan sel akan tampak dalam bentuk displasia hingga berakhir
dalam bentuk karsinoma. Selain perlu terapi penyebab dan simptom dari IBD,
diperlukan pula terapi untuk mencegah terbentuknya karsinoma kolorektal akibat
inflamasi kronik IBD. Kemopreventif yang tepat akan menghambat laju mutasi serta
displasia sehingga kualitas hidup dan usia harapan hidup pasien dapat meningkat.
DAFTAR PUSTAKA

Alwi I, Salim S, Hidayat R, Kurniawan J, Tahapary DL. 2015. Penatalaksanaan di bidang Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta:
Interna Publishing
Baumgart DC. Cancer in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008 January 21; 14(3): 378-389.
Firmansyah MA. Perkembangan Terkini Diagnosis dan Penatalaksanaan Inflammatory Bowel Disease. CDK-203 Volume
40 2013; 4; 247-252.
Jackson L, Evers BM. 2006. Chronic Inflammation and Pathogenesis of GI and Pancreatic Cancers dalam The Link
Between Inflammation and Cancer Wounds that Do Not Heal. USA: Springer.
Mansjoer, Arif. 2007. Kapita Selekta Kedokteran Edisi 3 Jilid II. Jakarta: Media Aesculapius
Morrison WB. Inflammation and Cancer: A Comparative View. J Vet Intern Med 2012; 26: 1831
Rowe AW. (2016). Inflammatory Bowel Disease. Htttp://www.emedicine.com
Rutgeerts, P., Vermeire, S., & Van Assche, G. 2009. Biological therapies for inflammatory bowel
diseases.Gastroenterology,136(4), 1182-1197.
Triantafillidis JK, Nasioulas G, Kosmidis PA. Colorectal Cancer and Inflammatory Bowel Disease: Epidemiology, Risk
Factors, Mechanisms of Carcinogenesis and Prevention Strategies. Anticancer Research 2009; 29: 2727-2738.
TERIMAKASIH