Anda di halaman 1dari 42

CLEANING VALIDATION

MUHAMMAD HANIF
PKPA UNIVERSITAS ANDALAS
Mengapa perlu dilakukan cleaning?

Equipment digunakan untuk pembuatan berbagai macam sediaan obat


Sisa obat dapat mengkontaminasi produk selanjutnya (cross contamination)
dan berpotensi membahayakan
Juga tidak ada jaminan equipment bersih tsb. mengandung 0% (mutlak)
komponen produk sebelumnya.
Mengapa cleaning validation itu
penting?
Diatur dalam : PEDOMAN CPOB 2012 (Bab 12 Kualifikasi Validasi), PEDOMAN CPOTB 2011
(Bab 3 Bangunan, Fasilitas dan Peralatan, Bab 4 Sanitasi dan Higiene)
Penjaminan mutu obat dari segi :
Kontaminasi- Kontaminasi Silang
Konsistensi mutu produk
Produk Obat dapat terkontaminasi oleh zat yg berpotensi membahayakan dari produk
sebelumnya
Oleh karena itu sangat penting menetapkan prosedur cleaning yg sesuai
Cleaning validation seharusnya sesuai untuk memastikan efektivitas prosedur cleaning
Data harus mendukung kesimpulan bhw residu sudah direduksi sampai level yg acceptable
(FDA)
DEFINISI

Cleaning Validation adalah proses untuk menghilangkan kontaminan dari peralatan


suatu proses dan monitoring kondisi peralatan sedemikian rupa sehingga peralatan
dapat digunakan secara aman untuk penggunaan selanjutnya
Cleaning Validation dilakukan sebagai KONFIRMASI EFEKTIVITAS prosedur pembersihan
peralatan produksi, di bawah limit residu yang ditetapkan sehingga aman digunakan
untuk produksi produk berikutnya
PEMBUKTIAN PROSES PEMBERSIHAN
Konsisten (tradisional 3 runs) mengikuti protokol
Terhadap atribut kualitas (kriteria keberterimaan) yang ditetapkan
Derajat pemastian (data pengujian)
Dituangkan dalam laporan
Bila proses dilakukan sesuai prosedur
Possible Contaminants

Residu produk

Residu bahan cleaning

Kotoran lain

Lubrikan

Residu hasil dekomposisi

Bakteria, jamur, pirogen


ALUR UMUM

Pembuktian Kebersihan Mesin


dengan VALIDASI
Subjek : Alat Produksi
Diwakili : zat aktif yang paling
berisiko sebagai MARKER
Pembersihan Mesin
Pembuatan Produk Pengambilan SAMPLE pada titik-
dengan protap yang
Obat 2 yang paling kritis
valid
Sample diuji dengan metode
analisis tervalidasi
Residu yang ditemukan <
kriteria penerimaan yang
ditentukan
RENCANA CLEANING VALIDATION

Jenis equipment apa yang akan di lakukan cleaning.


Jenis produk apa saja yang mempergunakan equipment tsb.
Jenis API dari produk tsb yg paling sulit dilakukan cleaning, kemudian
ditentukan marker nya.
Menentukan jenis pelarut untuk membersihkan sisa marker, dg catatan yg
terakhir P.W.
Metode analisis kontaminan marker tsb dengan mengetahui LOD nya
Menentukan acceptance criteria
Pelaksanaan validasi metode cleaning
Metode cleaning yg validated.
TAHAP PERSIAPAN

Evaluasi Prosedur
Pembersihan

Dokumen
Tahapan dalam
PERSIAPAN

Strategi Protap Validasi


pengelompokan Pembersihan

Pertimbangan Validation plan


terburuk (worst case)

Kriteria
keberterimaan
PENENTUAN PRODUK MARKER

Dalam penentuan produk marker semua produk yang diproduksi menggunakan


mesin yang akan divalidasi harus diupdate daftar produk terbaru yang
menggunakan mesin tersebut dan dipertimbangkan juga danya produk baru.
Pemilihan produk marker dilakukan dengan risk assessment setiap zat aktif
yang dikandung masing-masing produk. Parameter yang dijadikan dalam
pertimbangan ketika melakukan risk assessment meliputi:
1. LD50 Human zat aktif
2. Kelarutan zat aktif
3. Jumlah zat aktif dalam satu batch
4. Volume produksi dalam satu tahun
5. Dosis minimum terapetik tunggal zat aktif
RISK ASSESSMENT CRITERIA

Solubility of APIs and excipients


Dosage levels / toxicity /potency
Equipment design and construction
Dedicated versus non-dedicated equipment
Critical equipment parts
Adsorption to surface material of the equipment
No. Parameter Grade Scoring
< 0,35 g 6
0,35 3,5 g 5
3,5 35 g 4
1 LD50 Human (g)
35 350 g 3
350 1050 g 2
> 1050 g 1
Practically insoluble / insoluble 7
Very slightly soluble 6
Slightly soluble 5
2 Kelarutan Sparingly soluble 4
Soluble 3
Freely soluble 2
Very soluble 1
No. Parameter Grade Scoring
> 500 batches per tahun 7
251 500 batches per tahun 6
151 250 batches per tahun 5
Volume produksi
3 66 150 batches per tahun 4
(Batches per tahun)
31 65 batches per tahun 3
11 30 batches per tahun 2
< 11 batches per tahun 1
> 250 kg 7
151 250 kg 6
76 150 kg 5
Jumlah zat aktif per
4 26 75 kg 4
batch (kg)
11 25 kg 3
6 10 kg 2
< 6 kg 1
No. Parameter Grade Scoring
< 10 mg 7
11 20 mg 6
21 50 mg 5
Dosis Terapetik
3 51 100 mg 4
Harian Tunggal (mg)
101 250 mg 3
251 500 mg 2
> 501 mg 1

Penetapan produk marker dilakukan dengan menjumlahkan score dari 5


parameter diatas. Produk dengan nilai jumlah score palimg besar dipilih
sebagai produk marker untuk validasi pembersihan.
PERHITUNGAN LD50

Perhitungan LD50 untuk risk assessment dilakukan dengan mengkonversi LD50


dari hewan menjadi dosis untuk manusia dewasa, kemudian dikalikan dengan
berat badan manusia dewasa = 60 kg. Konversi dihitung berdasarkan luas area
tubuh menggunakan konstanta berikut.

A B C
To convert animal To convert animal dose in mg/kg to HED
Species dose in mg/kg to in mg/kg, either:
dose in mg/m2 Divide Animal Dose Multiply Animal
multiply by km By (DADB) Dose By (MADB)
Human 37 --- ---
Mouse 3 12.3 0.08
Rat 6 6.2 0.16
Rabbit 12 3.1 0.32

Metode A

Metode B

Metode C

Diambil nilai LD50 Human yang paling kecil.


PERHITUNGAN RESIDU ZAT AKTIF

Perhitungan Carry Over


Residu zat aktif dihitung berdasarkan rumus Carry Over (CO):

Ket:
CO = Jumlah total zat pada permukaan kontak produk yang sudah bersih,
dihitung dari hasil tes hapusan
Ai = Luas area mesin yang disampling
Mi = Jumlah zat per area yang disampling
PERHITUNGAN RESIDU ZAT AKTIF

Nilai Mi diperoleh dengan perhitungan rumus sebagai berikut:


ACCEPTANCE CRITERIA

Kriteria penerimaan untuk prosedur pembersihan ditentukan sebelum


melaksanakan validasi pembersihan.
Batasan dari kontaminan meliputi:
Bersih secara visual-Peralatan secara visual bersih. Jika tidak dibuat laporan
deviasi dan tentukan aksi follow-up.
API Carry Over-Untuk carry over dari API, satu dari dua kriteria dibawah
diterapkan berdasarkan risk assesment.
1. Tidak lebih dari 1/1000 dosis tunggal terapetik dari produk sebelumnya
muncul pada dosis maksimum terapetik produk selanjutnya. Keseluruhan
peralatan yang terkait dipertimbangkan untuk perhitungan ini.
2. Tidak lebih dari 10 ppm produk muncul pada produk lain.
ACCEPTANCE CRITERIA

Zat toksik, alergen, mutagen-Untuk senyawa toksik, penicillin, sitotoksik, hormon,


alergen atau mutagen, batasan harus ditentukan berdasar pada risk assessment
Produk kembangan-Untuk produk obat yang sedang dikembangkan dimana data potensi
dan kelarutannya belum ada, diambil estimasi sebagai dosis minimum terapetik.
Point tambahan pertimbangan-Asumsi tambahan dipertimbangkan untuk perhitungan
batasan: Residu produk sebelumnya pada peralatan processing akan mengkontaminasi
1 batch dari produksi sekarang.
Kontaminasi yang dipersyaratkan tiap pergantian produk harus dihitung berdasarkan
ukuran batch terkecil yang diproduksi.
Perhitungan lengkap dengan semua asumsi tersebut harus didokumentasi.
Titik kritis-harus diidentifikasi dimana kemungkinan carryover dapat mengkontaminasi
satu dosis tunggal, contoh tablet press, mesin enkapsulasi, pengisi tablet
ACCEPTANCE CRITERIA

Detergent dan Disinfektan-Detergent dan disinfektan seharusnya tidak melebihi 10 ppm


tiap produk.the subsequent product. Batasan 100 ppm diterima jika didukung oleh data
keamanan dari detergen/disinfektan (contoh toksisitas akut).
Kontaminasi mikroba-Tujuannya untuk mencegah kontaminasi yang melebihi batas pada
produk. Juga, waktu antara pembersihan dan penggunaan kembali peralatan harus
menjadi bagian dari prosedur validasi pembersihan. Batasan kontaminasi
mikroba/endotoksin dari permukaan peralatan dengan produk obat harus berdasarkan
dokumen mutu yang relevan.
Kontaminasi partikulat - Kontaminasi partikulat khususnya terkait produk injeksi dan
optalmik, batasan penerimaan terdapat pada dokumen mutu yang relevan.
Lingkungan Area sekitar (lantai dan dinding) harus bersih secara visual dari produk
obat dan detergen/disinfektan. Mungkin perlu melakukan evaluasi awal untuk
membuktikan lingkungan bersih selama prosedur pembersihan. Lingkungan harus
dimonitor secara reguler level mikroba dan kontaminasi partikulatnya.
ACCEPTANCE CRITERIA

Tiga kriteria :
Dapat di buktikan secara saintifik
Dapat dicapai.
Secara metode terverifikasi.
Jenis batasan Acceptance Criteria:
Visual
Chemical
Microbiological
Endotoxin
Jika tidak cocok melakukan uji untuk residu, parameter lain bisa dipilih, contoh total
organic carbon (TOC) dan conductivity.
Kriteria Visual

CPOB mensyaratkan inspeksi kebersihan secara visual sebelum proses


pembuatan.
Yg perlu dipertimbangkan :
Angle of view
Jarak dari permukaan peralatan
Kondisi lighting
Kejelian pemeriksa
Permukaan alat yg hrs kering
Visual aids : Lighting tambahan / kaca pembesar / Cermin / UV light
Kriteria Kimia

Batas residu bhn kimia (Aman secara Terapetik / Toksikologik) bisa ditentukan
berdasarkan:
Kriteria berbasis dosis terapi, lebih cocok untuk fasilitas pembuatan produk
obat.
Kriteria Toksikologik, lebih cocok untuk fasilitas pembuatan API, dimana
cleaning agents dipergunakan (selain air).
Kriteria 10 ppm, cGMP mensyaratkan diaplikasikan secara luas.
Kriteria Berbasis Dosis Terapi Harian

Berdasar asumsi bahwa 1/1000 bagian dari dosis terapi terkecil tidak akan
mempunyai clinical impact pada tubuh manusia (animal).
Penentuan MACO (Maximum Allowable Carry Over) dari Product A (sebelumnya)
kepada Product B (berikutnya)
Ket:
MACO = Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the
investigated product ("previous")
TDDprevious = Standard therapeutic dose of the investigated product (in the same
dosage form as TDDnext)
TDDnext = Standard therapeutic dose of the daily dose for the next product
MBS = Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)
SF = Safety factor
Safety Factors :
Bentuk Sediaan Safety Factor
Topikal 10 100
Oral 100 1000
Injeksi / Opthalmic / 1000 10000
Inhalasi
Kriteria Berbasis Data Toksikologi

Data toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika


dosis terapetik tidak tersedia.
Penentuan NOEL (No Observed Effect Level) (mg)

Penentuan MACO
Ket:
MACO = Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from
the investigated product ("previous")
NOEL = No Observed Effect Level
LD50 = Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal
(mouse, rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) is important.
70 kg = 70 kg is the weight of an average adult
2000 = 2000 is an empirical constant
TDDnext = Largest normal daily dose for the next product
MBS = Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)
SF = Safety factor
Kriteria 10 ppm

Berdasar pada hipotesis bahwa 10 ppm bagian dari produk sebelumnya


secara terapi tidak efektif apabila terdapat dalam produk selanjutnya.
Penentuan MACO

Dimana, BS = batch size (smallest available batch size)


KRITERIA MIKROBIOLOGIK

Spesifikasi Internal
Spesifikasi resmi: misal USP, Microbial Examination of nonsterile Products:
Acceptance criteria for Pharmaceutical Preparations and Substances for
Pharmaceutical Use
USP:
Rute Penggunaan Total Aerobic Microbial Total combined
Count (cfu/g or cfu/mL) yeasts/molds count
(cfu/g or cfu/mL)
Nonaqueous oral 103 102
Aqueous oral 102 10
Most topicals 102 10
KRITERIA MIKROBIOLOGIK

Spesifikasi Environmental: EU GMP, Annex 1, Recommended limits for


microbiological monitoring of clean areas during operation

Grade Contact plates (diam. 55 mm),


cfu/plate
A <1
B 5
C 25
D 50
METODA SAMPLING

Prosedur sampling mengacu pd metode pengumpulan residu dari permukaan


alat sedemikian rupa sehingga dapat diukur.
Tipe Keuntungan Keterbatasan
Swabs & Wipes Sampel larut & secara Dpt muncul serat,
fisik hilang, bisa tergantung tekniknya,
diadaptasikan pd luas perlu upaya mencapai
area yg bervariasi area
Rinse Mudah, cepat, non- Keterbatasan informasi
intrusif, permukaan ttg permukaan bersih yg
area yg luas aktual
METODA SAMPLING

Teknik sampling Swab :


Teknik yang paling luas digunakan untuk sampling bhn kimia dan
mikrobiologik.
Swab dibasahi dg solven untuk membantu solubilisasi dan penghilangan fisik
residu di permukaan
Hasilnya tergantung teknik
METODA SAMPLING

Umumnya 1 swab contoh per lokasi sudah memadai.


Multiple swab dapat dilakukan untuk menaikkan permukaan
recovery.
Jenis swab tiap tempat bervariasi dari 25 cm2 - 100 cm2.
Tidak ada jumlah yg khusus.
Template bhn. kimia inert bisa digunakan untuk menentukan
akurasi swabbing area.
Kategori permukaan Difficult to clean hrs diidentifikasi
dan disampling.
METODA SAMPLING

Cara menghapus harus unidirectional sekali. Secara


Parallel dipergunakan untuk mengcover seluruh swab
area.
METODA SAMPLING

Teknik sampling Rinse (pembilasan):


Rinse sampling meliputi penggunaan cairan untuk menjangkau permukaan yg di
sampel.
1. Metoda sampling yg paling mudah yang dipergunakan luas.
2. Sedapat mungkin cairan tsb. air.
3. Volume pencucian adalah faktor yg penting, maka perlu ditentukan.
Rinse volume (1/Residue conc. in rinse sample)
4. Kekuatan rinsing disarankan untuk mengumpulkan residu yg kurang larut.
HOLD TIMES

Dirty Equipment
Hold Time (DEHT)

Cleaning Hold Clean Equipment


Time studies Hold Time (CEHT)

Campaign Hold
Study
DEHT = Max. allowed time, between end of usage and employing cleaning
CEHT = Max. allowed time, between end of cleaning and further usage
Dirty equipment hold time study
(DEHT)
Tanah/soil mungkin menjadi lebih sulit dicuci setiap saat.
Maximum DEHT hrs ada di SOP.
Maximum time hrs di set dlm rangkaian kegiatan produksi.
Representative/worst case produk dpt diseleksi untuk studi.
Bisa diseleksi equipments yg mendukung proses basah.
Bila diinginkan extra cleaning, hrs masuk dlm SOP.
Bisa dinyatakan dlm hari, tetapi lebih baik dlm jam.
Dirty equipment hold time study
(DEHT)
Ambil sampel
mikrobiologik pd 24
Bersihkan equipment Ambil sampel kimia
hr., 48 hr., 36 hr.,
spt pd SOP. setelah cleaning.
... dari equipment
yg kotor.

Yg gagal akan
Gabungkan semua Yg berhasil akan
mengurangi max.
hasil (kimia dan menjadi standar
DEHT, lalu diikuti 3
microbial). maximum DEHT.
verifikasi lagi.
Cleaned equipment hold time (CEHT)

Evaluasi mikrobiologis menjadi fokus area.


Maximum CEHT harus menjadi bagian dari SOP.
Representative/worst case product dapat diseleksi untuk studi.
Vitamins, nutritional supplements, produk mengandung starch atau gelatin
dapat mewakili worst case.
Hindari melakukan studi dg antibiotic atau antimicrobial.
3 runs pd maximum time.. ~ safe harbor.
Proteksi selama penyimpanan cleaned equipments hrs menjadi bagian SOP.
Cleaned equipment hold time (CEHT)

Yg gagal akan Jangan di set


Bersihkan
mengurangi max. max. CEHT
equipments spt
DEHT, lalu diikuti berbasis pd
pd SOP.
3 verifikasi lagi. until failure.

Simpan dg Yg berhasil
proteksi (sebgmn menjadi standar
prosedur rutin). maximum CEHT.

Ambil sampel Verifikasi hasil


mikrobiologis pd thd limit (kurang
24 hr., 48 hr., 36 dari limit
hr., ... validation).
Campaign hold study (CHS)

Cleaning after production of definite number consecutive batches.


Negotiate with production related to number of batches.
Simulate max. anticipated hours of campaign production.
Cumulative deposition of residues may accelerate product degradation.
Perform cleaning and sampling at the end of campaign.
Max. CHS (no. of batches + time) should be in SOPs.
Batch to batch or lot to lot cleaning is advisable.
More suitable for dedicated product equipments.