Anda di halaman 1dari 53

KURIKULUM VITA

Nama : Dr.Max.F.J.Mantik, SpA(K)


Tempat/Tanggal Lahir : Langowan, 14 Juli 1951
Riwayat pekerjaan : Kepala Sub.Bagian Hematologi-Onkologi Bagian
Ilmu Kesehatan Anak FK Unsrat / RSUP Manado
KPS IKA FK Unsrat
Riwayat Pendidikan : Dokter, FK Unsrat. 1979
Dokter Spesialis Anak, FK Unsrat, 1985
Dokter Spesialis Anak Konsultan, Kolegium Ilmu
Kesehatan Anak Indonesia, 2000
Pendidikan tambahan : - Pediatric Hematology Researcher, Faculty of
Medicine Tokai University, Isehara, Japan, 1992
- Pediatric Oncology, Department of Pediatric
Oncology, Academish Medish Centrum (AMC)
Universiteit van Amsterdam, Netherland, 1996 1997
- Reproductive Medicine and Reproductive Biology, Faculty
of Medicine University of Geneve, Geneva , Switzerland ,
1999
- Fellowship in Bleeding Disorder,
International Hemophilia
Training Center, Faculty of Medicine,
Ramathibodi hospital
Mahidol University, 2003
GANGGUAN KOAGULASI

Mantik MFJ
Sub Bagian Hematologi-Onkologi
Bagian IKA FK Unsrat
SISTEM HEMOSTASIS

MEMPERTAHANKAN KOMPONEN DARAH


DALAM KEADAAN CAIR (FLUID STATE)

MEMPERTAHAN ALIRAN DARAH


DALAM PEMBULUH DARAH
REGULASI HEMOSTASIS

KAPASITAS FUNGSI NATURAL


INHIBITOR ANTICOAGULANT

TROMBOSIS
Trombosis
Aliran darah dan pembuluh darah
interaksi trombositpembuluh darah oleh
karena kerusakan endothelium
sistim koagulasi (antikoagulan alamiah
dan sistem fibrinolitik )
Hemostasis

Platelet system Vascular system Coagulation system

Injured blood vessel


Tissue thromboplastin

Intrinsic Extrinsic
Collagen
clotting clotting
Platelet
Thrombin
aggregation

Vasoconstriction
Platelet Fibrin
clump

Fibrin-platelet plug

Fibrinolytic system
Mekanisme
interaksi pembuluh darah
dan jaringan penunjang
interaksi trombosit dan
pembuluh darah
regulasi dari bekuan
darah oleh faktor inhibitor
koagulasi dan sistim
fibrinolitik
remodeling dan reparasi
Endotel normal
Memproduksikan inhibitor terhadap koagulasi
darah dan agregasi trombosit
Mempertahankan tonus dan permiabilitas
pembuluh darah.
Membuat lapisan penyanggah komponen
hemostatik darah terhadap stimulasi struktur
subendotel
Peranan endotel dalam sistem hemostasis

Sintesis membran dasar dan matriks


extraselular : protein adesif, kolagen, fibronektin,
laminin,vitronektin dan VWF
Inhibisi koagulasi : Sintesis dan sekresi
trombomodulin dan heparan sulfat
Fibrinolisis : sintesis dan sekresi t-PA,Urikinase plasminogen
activator,plaminogen activator inhibitor
Inhibisi agregasi trombosit : mengasilkan PGI2,nitrit
okside (NO),
Regulasi tonus pembuluh darah ;
Sintesis endotelin vasokontriksi
PGI2 dan NO vasodilatasi
Pembentukan trombus

Stimulus agregasi
PG
Endoperoxides

Endoperoxides +Thromboxane A2
Inhibitsi agregasi

Prostacyclin(PGI2)

endothelium Paparan kolagen


Prostacyclin
synthetase
Fig 1.1 hattaway Bonar
Trombosit

Adesi Agregasi Sekresi Prokoagulan


Figure 1-3 colman
KOAGULASI
Zymogen (serine protease) enzim aktif
Procofactor cofactor
pembentukan trombin
Pembentukan fibrin
fibrinolisis
Sistem koagulasi
Jalur extrinsik (Tissue factor pathway)
Komponen utama
Faktor VII
FVIIa merupakan enzim yang lemah
Berikatan dengan Tissue factor(TF:VIIa) aktivator yang sangat potent
tehadap pembekuan darah
Tissue factor(TF)
sintesis oleh makrofag, sel endotel
Stimulasi oleh endotoksin dan sitokin(interleukin dan TNF)
Dimulai blmn plasma kontak dengan sel yang mengekspresikan TF
Jalur intrinsik (Contact system)
Proses oleh komponen dalam pembuluh darah
Contact pathway
In vitro, koagulasi terjadi bila plasma kontak dengan permukaan tabung kaca
In vivo, surface tersebut adalah membran sel darah dan sel endotel
Untuk aktifasi atau inhibisi diperlukan faktor XII,prekalikrein,HMWK,dan C1-
inhibitor.
THE CLOTTING CASCADE
KONDISI NORMAL
Regulasi endotel
Zimogen dan prokofaktor inaktif

KOAGULASI ( - )

KOMPONEN NON FISIOLOGIK


Kerusakan endotel TF
Endotoxin stimulasi monosit dan sel endotel sintesis sitokin,
TNF,interleukin 1 sintesis TF

KOAGULASI ( + )
TISSUE FACTOR (TF)

Sinonim : tromboplastin, CD 142, faktor


III
Rantai polipeptide 261 263 asam
amino
Normal, TF (-) pada sel yang kontak
dengan plasma
TF (+) pada sel diluar pembuluh darah
Plasma
+TF
VII (~ 99%) TF:FVII

Proteases

+TF
VIIa (~1%) TF:FVIIa
Figure 5-2
Bagaimana Clotting cascade dimulai ?

Pada mulanya semua enzim dan co-factor


dalam keadaan inaktif
Terdapat faktor VIIa dengan kadar yang
rendah (1%)
Paparan plasma terhadap tissue factor
akan menghasilkan TF:FVII dan TF: FVIIa
TF:FVIIa merupakan enzim yang sangat
poten
Ekspresi TF
Kondisi normal
Tidak ditemukan TF pada semua sel yang
melakukan kontak langsung dengan plasma
Ditemukan pada berbagai tipe sel dalam
tubuh manusia termasuk sel adventitia sekitar
pembuluh darah dan mukosa membran dari
berbagai organ tubuh hemostatic envelop
Kadar tinggi pada organ yang mempunyai
risiko perdarahan tinggi ( otak dan glomerulus
ginjal )
Ekspresi TF (2)
Sintesis oleh makrofag dan sel otot polos
dipicu oleh sitokin dan mediator inflamasi
TF dipisahkan dari lumen pembuluh darah oleh
intima(endotelium dan mebran basalis) dan
media(otot polos pembuluh darah) kerusakan
pembuluh darah kontak plasma dan TF
Sendi dan otot skeletal mengandung TF kadar
rendah. pada hemofilia sering terjadi
hematrosis dan hematoma
Malignansi infiltrasi monosit atau sel stroma
ekspresi TF
TF Gen
Lokasi pada kromosom 1 p21-22
Isolasi monosit darah perifer mengandung
sedikit TF TF akan ditemukan dalam
jumlah yang tinggi setelah di stimulasi
oleh bakterial endotoksin atau mediator
inflamasi lainnya
Ditemukannya sel leukemi yang
mengekspresikan TF akan cenderung
berkembang menjadi DIC
THE CLOTTING CASCADE
FAKTOR VII
Plasma protein glikosilat
Rantai polipetide tunggal dari 406 asam
amino
Sintesis di hati
Vit.K-dependent coagulation protein
Merupakan enzim Serine protease dalam
proses koagulasi dalam darah
Kompleks TF:VIIa
Faktor VIIa bebas kemampuan meng
hidrolisa substrat F IX Dan X lambat
Bila Faktor VIIa terikat pada TF
kemampuan katalisa hidrolisis substrat
akan 20 100 kali o.k
Ikatan reversibel dengan substrat
TF sebagai aktivator FVII
TF mampu terikat dengan macro moleculer
substrat
Inhibisi TF : FVIIa
TF pathway inhibitor (TFPI)
Terikat pd bag aktif FVIIa
Afinitas thdp TF : FVIIa rendah,
Heparin akan afinitas thd TF : FVIIa
Degradasi kompleks TF : FVIIa
Antithrombin (Antithrombin III)
Terikat pada FVIIa yang telah terikat dengan
TF
Hereditary deficiencies dari tissue factor

Belum pernah dilaporkan pada manusia


TF essential for life
Perdarahan hebat
Inaktifasi TF gene (pada binatang
percobaan)
Heterozigot normal
Homozigot lethal
Contact activation pathways
Faktor XII (Hageman Factor)
Prekalikrein (PK)
High moleculer weight kininogen (HMWK)
C1-inhibitor (C1-INH)

Aktifasi / inhibisi contact system


THE CLOTTING CASCADE
Aktifasi FXII
Kallikrein plasma
Plasmin
Auto-aktifasi
F XII activation

Tissue damage

Activating surface Activating surface


(a) + (b)
XII HMWK XIIa HMWK
(Conformatial change)
(Pre)Kalikrein XI
HKMW HKMW

Prekallikrein XIa

Activating surface Activating surface


(d)
XIIa HMWK HMWK XIIa HMWK
XIa
Kalikrein XIa
IX
Aktifasi faktor XI
Zimogen
Berikatan dengan HK sebagai binding
factor terhadap negatively charged
surface (contact system)
Aktifasi
F XIIa invitro
F XIa auto aktifasi
Trombin feed back mechanism
THE CLOTTING CASCADE
FAKTOR IX
Sintesis di hati
Vit K dependent protein
Sintesis diatur oleh kromosom X X
linked disorder
Aktifasi oleh F XIa
Kombinasi dengan F VIII aktifasi F XI
(XIa)
Defisiensi F IX Hemofilia
CONCEPT OF PLASMA PHASE OF HEMOSTASIS

Altered Vascular Surface Kallikrein

High Mol.Wt.Kininogen XII High Mol Wt Kininogen Bradykinin

Prekallikrein XI

Plasmin IX + Ca++ VII + Tissue Thromboplastin + Ca++


XIIa
+
X
Bradykinin Kallikrein XIII XIa

(PTT) (PT)
Intrinsic Pathway vv VIII:C IXa Ca++
VIIa Extrinsic Pathway
Complex
Platelet Factor 3
PLASMA
Inhibitor vvv Protein C Proactivator PHASE
vvv V Xa Ca++ Plasminogen XIIa
Prothrombin
Platelet Factor Kallikrein Plasminogen
Activators
PROTHROMBINASE
Plasmin
Thrombin
(PTT and PT) Tissue Source
Common Pathway

AntiThrombin XIII XIIIa VVV Antiplasmin


VVV

Ca++
(TCT,PT and PTT) (5M urea)
Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer Stable Fibrin Clot Lysis
FAKTOR VIII

Haemophilia
X-chromosome FVIIIC

Circulating FVIIIC
Complex in plasma

FVIII R FVIIIC
polymer

Endothelial Celll FVIII:Related protein FVIII:Related protein


Megakaryocyte (sub unit) (polymer)

Von Willebrands Dis.


KOMPLEKS FAKTOR VIII

FVIII RP
FVIII C
polymer

High moleculer weight (>106) Low moleculer weight (105)

1. Interaksi dengan trombosit 1. Aktifitas Koagulan


dlm hemostasis primer
2. Functional Assay: 2. Functional Assay
Ristocetin co-factor FVIIIC biossay
3. Kadar bervariasi pd von Willebrand disease 3. Rendah / absen pd haemophilia
4. Regulasi sintesis FVIIIC 4. Diatur Kromosom X
THE CLOTTING CASCADE
Karakteristik faktor pembekuan
koagulopati
Partisipasi jalur
Tipe Inhetiance
Faktor Sinonim Tempat produksi intrinsik/extrinsik
kongenital didapat

Pey.hati; pembekuan
Intrinsik dan Afibrinogemia; ntravascular; fibrinolisis
I Fibrinogen hati Autosomal resesif
ekstrinsik dysfibrinogemia

Intrinsik dan
Autosomal ekstrinsik Defisiensi Peny.Hati; Vit K
II Protrombin Hati- vit K dependen
dominan protrombin defisiensi; antikoagulan

Sebagian besar
III Tissue tromboplastin Ekstrinsik
jaringan tubuh
Pey.hati; Pembekuan
V Faktor labil hati Autosomal resesif Intrinsik/Ekstrinsik Parahemofilia
intravascular; fibrinolisis
Pey.hati; intravascular;
VII Faktor stabil Hati-vit K dependen Autosomal resesif Ekstrinsik Defisiensi F VII
fibrinolisis

Antihemofilik Hemofilia A; von


VIII RES (?) X-linked resesif Intrinsik Willebrands Pembekuan Intravaskular
faktor disease
Hati vit K Pey.hati; Pembekuan
IX Christmas factor X-linked resesif Intrinsik Hmofilia B
dependen intravascular; fibrinolisis
Hati vit K Pey.hati; Pembekuan
dependen Defisiensi Faktor intravascular ; fibrinolisis
X Stuart-Power Factor Autosomal resesif Intrinsik/Ekstrinsik
Stuart-Prower

Plasma Autosomal
Intrinsik Defisiensi PTA
XI thromboplastin resesif/dominan
anteceden(PTA)
XII Hageman Factor ? Autosomal resesif Intrinsik/Ekstrinsik Hageman F def Peny.hati;fibrinolisis
Trombin
Berasal dari sintesis protrombin
Bagian dari vitamin K dependent blood
clotting protein
PERANAN TROMBIN
FIBRINOLISIS
TAFIa memperpanjang
clot lysis

TROMBOSIT KOAGULASI
Fibrin clot
Aktifasi trombosit
Aktifasi zymogen/cofactor

PERTUMBUHAN SEL
Tissue repair / remodeling MIGRASI SEL
Thrombin growth hormon TROMBIN Angiogenesis
proliferasi sel
Angiogenesis

AKTIFASI SEL DRH PERIFER ENDOTEL P.DRH


Permiabilitas p.drh meningkat
Kemotaksis makrofag
Adesi netrofil pada endotel

ANTI KOAGULAN
Terikat dengan Protein C
DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION

Aktifasi jaringan
Komplex TF-FVII aktifasi jalur ekstrinsik
Kerusakan endotel pemb.darah dan
kontak dengan kolagen
Aktifasi FXII aktifasi jalur intrinsik
Gangguan fungsi hati
Gangguan sintesis faktor pembekuan di hati
dan antiprotease (anti trombin dan anti
plasmin)
Pemeriksaan dasar laboratorium DIC

Kadar AT III rendah


Penurunan jumlah trombosit atau <100.000/m 2
adanya Fibrin degradation product (FDP)
PT dan aPTT memanjang
Defisiensi Vitamin K

Kofaktor untuk sintesis Peptide- -Carboxyglutamic acid-


Glutamic Acid peptide
protein koagulan:
Carboxylase
Faktor II,VII, IX, X,
protein C, protein S
Karboksilase peptide Vit K hydroquinone Vit K epoxide

glutamic acid NAD(P)

carboxyglutamic Warfarin
Vit K

NAD(P)H
Defek hemostatik pada penyakit hati
Defek Mekanisme

Gangguan koagulasi Penurunan sintesis faktor pembekuan


Defisiensi Vit K
Trombositopenia dan gangguan Hipersplenisme
fungsi trombosit Gangguan dalam mengeluarkan inhibitor
trombosit
Disseminated intravascular Prokoagulan sel hati
coagulation Endotoksin dalam sirkulasi portal
Gangguan dalam mengeluarkan faktor
pembekuan aktif
Penurunan AT III dan protein C
Peningkatan sitokin
Fibrinolisis sistemik Penurunan 2-antiplasmin
Hambatan dalam mengeluarkan enzim fibrinolitik
Menghasilkan tissue plasminogen activator
Isolated prolongation aPTT

Campuran 1 : 1 dgn plasma normal

Hasil koreksi parsial / tidak


Hasil koreksi batas normal

Lupus antikoagulan
Assay faktor VIII,IX,XIII
atau
inhibitor

Diagnosis atau pemeriksaan slow activator


Diagnosis dan penggunaan terapi
Tissue factor dan faktor VII
Protrombin time (PT) clotting assay
Monitoring anti koagulan oral
Recombinant FVIIa dosis tinggi bila
berkembang intractable inhibitor FVIII
pada penderita hemofilia
Glanzmans thrombasthenia
GP Iib / IIIa deficient