Anda di halaman 1dari 37

FARMAKOKINETIKA

NONLINEAR

By : Made Krisna Adi Jaya, S.Farm.,


M.Farm., Apt.
Spesific Outcomes

1. Konsep farmakokinetika nonlinier


2. Saturasi Proses Eliminasi Enzimatik
3. Eliminasi obat dengan farmakokinetika
kapasitas terbatas
4. Menentukan Vm & KM
5. Merancang pengaturan dosis dan Css
pada kondisi nonlinier
Peningkatan Dosis Farmakokinetika
Obat
Obat Linier

Peningkatan Dosis /
Pemberian Dosis Kronik

Why ?
Farmakokinetika Non-linier
(Dose Dependent Pharmacokinetics)
Obat Dengan Kinetika Nonlinear

GI Absorption:
Riboflavin, Gabapentin, L-Dopa, Baclofen Saturable
transport in gutt wall

Distribution:
Phenylbutazone, Lidocain, Saliciyic acid, Ceftriaxone,
Phenytoin, Warfarin Saturable plasma protein
binding
Methotrexate Saturable transport into/out of tissue
Obat Dengan Kinetika Nonlinear

Renal Elimination:
Mezlocillin, PAH Active secretion
Ribolavin, Ascorbic acid Tubular reabsorption

Metabolism:
Phenytoine, Saliciyic acid, Theophylline Saturable
metabolism
Acetaminophen Cofactor/enzyme limitation
Propanolol, Verapamil Altered hepatic blood-flow
Carbamazepin Enzyme induction
Diazepam Metabolite inhibition

Billiary Excretion:
Iodipamide Billiary secretion
Cimetidine, Isotertinoin Enterohepatic recycling
Karakteristik Farmakokinetik Non Linear

Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu


t eliminasi meningkat pada peningkatan dosis
AUC tidak proporsional dengan jumlah obat yang tersedia
dalam sistemik
Kejenuhan dari kapasitas proses dipengaruhi oleh obat
yang menggunakan sistem ensim/pembawa yang sama
Komposisi dan/atau rasio metabolit dapat dipengaruhi
oleh perubahan dosis
Profil Farmakokinetik Linier VS
Cp
Non-Linier
Pola Linier:
Dosis rendah kurva A
Dosis tinggi kurva B

Pola Non-linier:
B Dosis rendah kurva A
Dosis tinggi kurva ... ?
A

t
Profil Farmakokinetik Linier VS
Non-Linier
Saturasi Proses Eliminasi enzimatik

V
Laju eliminasi:
Vm
Vmax = Vm = is the
maximum elimination
rate
Vm
KM = K Michaelis-Menten = is
the Michaelis constant
(tetapan laju hibrida).

KM Cp
SATURASI PROSES
ELIMINASI ENZIMATIK
Saturasi Proses Eliminasi Enzimatik

PRINSIP 1:

Laju eliminasi:

When the drug concentration C p is large in


relation to KM (C p >> K m), saturation of the
enzymes occurs and the value for KM is negligible.
The rate of elimination proceeds at a fixed or
constant rate equal to V max. Thus, elimination of
drug becomes a zero-order
Km = 0,1 g/mL ; Vm = 0,5 g/mL
CONTOH SOAL

Dengan menggunakan Data pada table

sebelumnya (Km = 0,1 g/mL ; Vm =

0,5 g/mL) berapa lamakah waktu

yang diperlukan untuk menurunkan

konsentrasi obat dalam plasma dari 30-

10 g/mL?
JAWAB

Clue :
Cp > Km Nilai Km dapat
diabaikan Mengikuti Orde 0

Sehingga :
JAWAB

Cp = -Vm .t + C0P (Persamaan


Farmakokinetik orde 0)

-20 g/mL = -0,5 g/mL. jam . T

T = 40 Jam
Saturasi Proses Eliminasi Enzimatik
Saturasi Proses Eliminasi Enzimatik

PRINSIP 2:

Laju eliminasi:

When the drug concentration C p is small in


relation to the KM, the rate of drug elimination
becomes a first-order process. Mathematically,
when C p is much smaller than KM, Cp in the denominator
is negligible.
SOAL

Jika data pada Tabel 9.3


memiliki nilai Vm = 0,9 g/mL.
jam dan Km = 0,8 g/mL,
tentukan:
A. Nilai konstanta laju eliminasi
(K)!
B. Jika nilai (K) sudah
diketahui, berapakah nilai T
eliminasinya?
Jawab
SOAL

Jika data pada Tabel 9.3


memiliki nilai Vm = 0,9
g/mL. jam dan Km = 0,8
g/mL.
Tentukan berapa lama waktu
yang dibutuhkan untuk
menurunkan konsentrasi obat
dalam plasma dari 0,05 g/mL
menjadi 0,001 g/mL?
JAWAB


Clue :
Cp < Km Nilai Cp pada penyebut dapat
diabaikan Mengikuti Orde 1
Sehingga :

Persamaan Farmakokinetik Orde 1 :


Cp = C0P
JAWAB


Cp = C0P

0,001 g/mL = 0,05 g/mL

-1,1 t = -3,91

T = 3,56 Jam
ELIMINASI OBAT DENGAN
KAPASITAS TERBATAS
ELIMINASI OBAT DENGAN KAPASITAS
TERBATAS (Enzim Jenuh Parsial)

The rate of elimination of a drug that follows capacity-


limited pharmacokinetics is governed by the V max and
K M.

Where D 0 is the amount of drug in the body at t = 0. In


order to calculate the time for the dose of the drug to
decline to a certain amount of drug in the body.
ELIMINASI OBAT DENGAN
KAPASITAS TERBATAS
ELIMINASI OBAT DENGAN
KAPASITAS TERBATAS

Km = 76
mg

Km = 38
mg
ELIMINASI OBAT DENGAN
KAPASITAS TERBATAS

V max is the maximum elimination rate


and K M is the Michaelis constant
(tetapan laju hibrida).

There is an inverse relationship


between the time for the dose to
decline to a certain amount of drug in
the body and the V max
CONTOH SOAL 1
A drug eliminated from the body by capacity-
limited pharmacokinetics has a K M of 100
mg/L and a V max of 50 mg/hr. If 400 mg of
the drug is given to a patient by IV bolus
injection, calculate :
A. The time for the drug to be 50% eliminated?
B. If 320 mg of the drug is to be given by IV bolus
injection, calculate the time for 50% of the dose
to be eliminated?
C. Explain why there is a difference in the time for
50% elimination of a 400-mg dose compared to a
320-mg dose.
JAWAB
CONTOH SOAL 2
Using the same drug as in Problem
1, (K M = 100 mg/L and Vmax = 50
mg/hr) calculate the time for 50%
elimination of the dose when the
doses are :
A. 10 mg
B. 5 mg
C. Explain why the times for 50% drug
elimination are similar even though
the dose is reduced by one-half
JAWAB
Penentuan Vm & KM Pada
Pasien
Pemberian dosis dilakukan sampai mencapai Css

Asumsi: laju eliminasi (V) setara dengan laju obat


masuk (R = dosis per hari)
CONTOH SOAL
Fenitoin diberikan kepada penderita
dengan laju pemberian dosis 150
mg/hari dan 300 mg/hari. Konsentrasi
tunak plasma didapat 8,6 mg/l dan
25,1 mg/l. Tentukan nilai :
A. Vm !
B. Km !
C. Berapakah laju pemberian dosis (R) yang
diperlukan agar konsentrasi plasma tunak
Fenitoin 11,3 mg/l?
JAWAB
TERIMA
KASIH