PEMANTAUAN KADAR

TERAPI OBAT
(PKTO / TDM)

Rangki Astiani, M.Farm., Apt.

UTA45 JKT
 Sub Pokok Bahasan
Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
Rancangan Aturan Dosis (DDR)
Penetapan Dosis
Pendahuluan

PKTO : merupakan kegiatan pemeriksaan

kadar obat dalam darah utk menetapkan
dosis obat yg menimbulkan efek terapi
optimal
PKTO dirintis mula-mula oleh Brodie
mengukur kadar kuinidin dlm plasma
(fluorometri)

1
Pendahuluan

Arti klinis dari pemeriksaan diungkapkan

Sokolow pd pengobatan aritmia terlihat
perbedaan kadar hingga 5 kali dg dosis yg
sama
Obat, tutama dg M of S yg sempit jika
diberikan dlm dosis yg biasa dpt
berakibat : efektif, tdk efektif atau toksik
Dosis bervariasi antar individu
Hub antara kadar obat dalam plasma Vs efek
obat
Kepatuhan
Dosis obat yg diberikan
penderita
Kesalahan
medikasi
Dosis obat yg diminun faktor
Farmakokinetik
(ADME)
Kadar obat dlm plasma distribusi
Hub antara kadar obat dalam plasma Vs efek
obat
Faktor f. kin
Kadar obat di tempat kerja Interaksi obat
Respon jaringan

Intensitas efek / farmakologi obat

Jadi banyak sekali faktor yg mempengaruhi

dosis obat sampai menimbulkan efek
farmakologi yg diharapkan
 RANCANGAN
Keberhasilan
Kapan ya DOSIS YANG
dalam terapi obat
saya bisa tergantung kepada TEPAT,
RANCANGAN
pulang?! ATURAN DOSIS merupakan suatu upaya
mencapai konsentrasi
obat optimum pada
reseptor

Variasi individu
dalam
farmakokinetik dan
farmakodinamik
PENILAIAN DAN I-DDR
TDM PEMANTAUAN
KLINIK YANG TEPAT SULIT
!
 Apakah semua dosis obat perlu di-
individualisasi?

Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis

yang kaku secara individu
Banyak obat mempunyai batas keamanan yang
besar (menunjukkan therapeutic window yang
lebar), sehingga individualisasi dosis yang ketat
tidak diperlukan.
(FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat
over-the-counter (OTC) dimana masyarakat
dapat membelinya tanpa resep dari dokter.
Beberapa tahun terakhir, banyak obat resep
seperti loratidine, omeprazole, naproxen, nicotine
patches, telah disetujui FDA sebagai OTC.
Untuk obat-obat yang relatif aman dan
mempunyai rentang kemanan dosis yang
luas seperti :
penicillin,
cephalosporin,
tetracycline,
dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat
tetapi lebih didasarkan kepada penilaian
klinis dari seorang dokter untuk
mempertahankan konsentrasi efektif plasma
di atas MEC.
Rancangan aturan dosis pada obat dengan
batas keamanan (MS) yang sempit?

Untuk obat-obat dengan MS yang sempit :

digoxin,
aminoglycosides,
antiarrhythmics,
anticonvulsants,
dan beberapa antiasma seperti theophylline,

Maka DDR (Drug dose Regimen) sangat

penting !
 Therapeutic Concentration
Drug
Range
Aminoglycoside
0.5 <-> 8 mg/L
(gentamicin, tobramycin)
Digoxin 0.5 <-> 8 2.0 ug/L
Phenytoin 10 <-> 8 20 mg/L
Theophylline 10 <-> 8 20 mg
Tujuan pengaturan rancangan dosis pada obat-obat tersebut :
aman
tetap dalam rentang terapetik
tidak melampaui MTC
tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi minumum
di mana obat tidak efektif. (tidak dibawah MEC)

MTC

MEC

t
 Untuk alasan ini, obat di-individualisasikan
secara hati-hati untuk menghindari fluktuasi
konsentrasi obat dalam plasma yang
disebabkan oleh variasi inter-subyek dalam
proses ADME obat.
Untuk obat-obat seperti phenytoin yang
mengikuti PK Nonlinier, pada konsentrasi
terapetik obat dalam plasma maka suatu
perubahan kecil dalam dosis dapat
menyebabkan peningkatan yang sangat besar
dalam respon terapetik yang membawa
kemungkinan terjadinya efek samping
 Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma
BERMANFAAT apabila terdapat hubungan
antara konsentrasi plasma dengan efek klinik
yang diharapkan atau antara konsentrasi
plasma dengan efek samping.
Untuk obat-obat yang mana konsentrasi obat
dalam plasma dan efek klinik tidak
berhubungan, maka pemantauan obat
dilakukan terhadap parameter
farmakodinamik lainnya.
Contoh, clotting time dapat diukur secara
langsung pada pasien terapi antikoagulan
warfarin.
 Untuk pasien asma, bronchodilator- albuterol,
yang diberikan secara inhalasi diberikan
menggunakan inhaler dosis-terukur.
Dalam Khemoterapi kanker, pengaturan dosis
untuk pasien individual dapat tergantung kepada
besarnya efek samping dan kemampuan pasien
dalam mentolerir obat tersebut.
Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias
intra dan inter subyek, penilaian klinis dan
pengalaman dengan obat tersebut diperlukan
untuk menentukan dosis yang tepat bagi pasien.
 Rentang terapetik suatu obat adalah
taksiran rata-rata dari konsentrasi obat
dalam plasma yang aman dan berefek
pada kebanyakan pasien.
Klinisi harus menyadari bahwa Rentang
terapetik yang dipublikasikan pada intinya
merupakan konsep kemungkinan dan
seharunya tidak pernah dinyatakan
sebagai nilai yang absolut.
Contoh, RT yang diterima untuk
theophylline adalah 1020 g/mL.
Beberapa pasien menunjukkan tanda
intoksikasi teofilin seperti eksitasi CNS dan
insomnia pada kadar serum di bawah 20
g/mL, sedangkan pada pasien lainnya
malah menunjukkan efek terapi pada kadar
serum di bawah 10 g/mL.
 Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya
dipantau
Amikacin 2030 g/mL
Carbamazepine 412 g/mL
Digoxin 12 ng/mL
Gentamicin 510 g/mL
Lidocaine 15 g/mL
Lithium 0.61.2 mEq/L
Phenytoin 1020 g/mL
Procainamide 410 g/mL
Quinidine 14 g/mL
Theophylline 1020 g/mL
Tobramycin 510 g/mL
Valproic acid 50100 g/mL
Vancomycin 2040 g/mL
 Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada
penderita, sudah seharusnya mempertahankan
kadar obat dalam plasma berada dalam batas
yang dekat dengan konsentrasi terapetik.
Berbagai metode farmakokinetik dapat
digunakan untuk menghitung dosis awal atau
untuk aturan dosis.
Biasanya, aturan dosis awal dihitung secara
empirik atau diperkirakan setelah
mempertimbangkan dengan hati-hati
farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi
patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan
obat dari penderita.
TDM : kegiatan menilai respons penderita
terhadap aturan dosis yang dianjurkan

TDM diperlukan karena :

perubahan antar penderita dalam hal absorpsi,
distribusi dan eliminasi obat (intersubject
variability)
perubahan kondisi patofisiologik penderita
maka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya
pelayanan pemantauan terapetik obat
 Fungsi dari pelayanan TDM :
Memilih obat.
Merancang aturan dosis.
Menilai respons penderita.
Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi
obat dalam serum.
Menetapkan kadar obat.
Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar
obat.
Menyesuaikan kembali aturan dosis.
Memantau konsentrasi obat dalam serum.
Menganjurkan adanya persyaratan khusus.
 Pemilihan obat
Pemilihan obat dan terapi dengan obat biasanya
dilakukan oleh dokter. Akan tetapi banyak praktisi
berunding dengan farmasis klinik dalam memilih
produk obat dan merancang aturan dosis.
Pemilihan terapi dengan obat biasanya dibuat
atas dasar :
diagnosis fisik penderita,
adanya berbagai masalah patofisiologik pada
penderita,
riwayat pengobatan penderita sebelumnya,
terapi obat yang bersamaan,
alergi atau kepekaan yang diketahui,
dan aksi farmakodinamik obat.
 Rancangan Aturan Dosis
Setelah obat yang tepat dipilih untuk
penderita, ada sejumlah faktor yang harus
dipertimbangkan pada waktu merancang
aturan dosis terapetik.
Pertama, pertimbangan farmakokinetika yang
umum dari obat yang meliputi profil absorpsi,
distribusi, dan eliminasi pada penderita.
Kedua, pertimbangan fisiologi penderita
seperti umur, berat badan, jenis kelamin, dan
status nutrisi.
 Ketiga, setiap kondisi patofisiologik seperti tidak
berfungsi-nya ginjal, penyakit hati, dan
kegagalan jantung kongestive, dipertimbangkan
karena dapat mempengaruhi profil
farmakokinetik normal obat.
Keempat, hendaknya dipertimbangkan
"exposure" penderita terhadap pengobatan
yang lain atau faktor-faktor lingkungan (seperti
merokok) yang mungkin juga dapat mengubah
farmakokinetik yang umum.
 Terakhir,rancangan aturan dosis
seharusnya mempertimbangkan sasaran
konsentrasi obat pada reseptor penderita
yang meliputi berbagai perubahan kepekaan
reseptor terhadap obat.
 Penilaian Respons Penderita
Setelah suatu produk obat dipilih dan penderita menerima
aturan dosis awal, praktisi hendaknya menilai secara klinik
respons penderita.
Jika penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat
seperti yang diharapkan, maka obat dan aturan dosis
hendaknya ditinjau kembali.
Aturan dosis hendaknya ditinjau kembali tentang kecukupan,
ketelitian, dan kepatuhan penderita terhadap terapi obat.
Praktisi hendaknya menentukan perlu atau tidak konsentrasi
obat dalam serum penderita diukur.
Dalam banyak keadaan keputusan klinik dapat menghindari
perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum.
Obat-obat yang perlu dimonitor kadar
terapinya

1. Obat terapetik sempit , mis : digoksin

2. Obat dg profil kinetik yg mengalami
kejenuhan, sehingga pe dosis yg kecil sdh
dpt me kadar obat , mis : fenitoin
3. Obat yg gejala toksiknya sukar dibedakan
secara klinik / tdk ada perbedaan efek antara
dosis kecil dg dosis besar : antikonvulsan
Obat-obat yang perlu dimonitor kadar
terapinya

4. Kombinasi obat yg memungkinkan terjadinya

interaksi obat
5. Jika penderita memperlihatkan sensitivitas
atau resistensi thdp obat yg tdk biasa
Obat-obat yang perlu dipantau berdasarkan
kelas terapinya
1. Antiepilepsi/ antikonvulsi ; fenobarbital,
fenitoin, karbamazepin, as valproat,
etoksusimid & kombinasinya
2. Bronkodilator : teofilin, aminofilin
3. Kardiovaskular ; antiaritmia: prokainamid,
kuinidin, lidokain, propranolol, disopiramid,
digitalis, digoksin & digitoksin
4. Imunosupresan : siklosporin
Obat-obat yang perlu dipantau berdasarkan
kelas terapinya

5. Antibiotik gol aminoglikosida : gentamisin,

tobramisin, amikasin , kanamisin, dll.
6. Antineoleptik : metotrekasat
7. Obat psikotropik : ADTs : imipramin,
desipramin, amitriptilin, nortriptilin
8. Lain-lain: litium
Cara penetapan dosis

1. Cara konvensional
Menggunakan dosis yg dianjurkan dlm buku
atau pabrik
Berlaku untuk semua individu
Tdk memperhatikan variabel f kinetik yg
sifatnya individual
Hanya tepat untuk obat yg keamanannya
lebar , & tdk utk obat dg index terapi yg
sempit
Cara penetapan dosis
2. Individualisasi dosis

Merupakan cara yg paling tepat

Bertitik tolak pada C target yang
akan dicapai dr obat yg akan
diberikan
Beberapa parameter farmakokinetik
yang penting

1. Volume distribusi : berguna utk menghitung

loading dose
2. Kilrens : parameter penting utk menetukan
dosis pemeliharaan jika obat diberikan scr
teratur dg dosis yg sama setelah 4 5 x
t1/2 eliminasi akan dicapai kadar obat yg
stabil dalam darah (Css).
 Kisaran kadar terapi obat (Cther, min
dan cther, max)
Kisaran kadar terapi : kisran kadar yang
menimbulkan efikasi yang tinggi dengan
risko tokisitas yang rendah berlaku
untuk mayoritas pasien
Beberapa pasien menunjukkan respon
terapi pada kadar di bawah batas bawah
(Cther, min) dan beberapa pasien lain
perlu kadar di atas batas atas ( C ther,
max) untuk mendapatkan respon terapi
 Obat-obat yang sangat aman :
tidak punya C ther max
Obat-obat yg memiliki batas
keamanan yang sempit , nilai Cther,
max biasanya hanya 2 -3 kali
Cther, min
Mendekati Cther, max,
menyebakna risiko peningkatan
toksisitas
 Langkah-langkah penetapan regimen
dosis optimal
1. Tentukan kadar target ( C target) yang
biasanya merupakan nilai tengah dari
kisaran kadar terapi :

Ctarget = (C ther, min + C ther, max)

 Langkah-langkah penetapan regimen
dosis optimal
1. Hitung regimen dosis yang diharapkan akan
mencapai kadar target tersebut
infus : Ctarget = Css = Rinf
ClT
R inf = C target x Cl T

Oral : Ctarget = Css , av = FDm x 1.44 x t1/2

Vd T
DM = Ctarget x Vd x 1
T 1.44 x t1/2 F

= Ctarget x ClT
F
2. Jika ingin diinginkan i kadar target segera
tercapai , maka diberikan dosis muat (DL) :
Bolus iv : DL= C target x Vd
Oral : DL = C target x Vd
F
Nilai Cl, F, vd, t1/2 dan ClT dilihat dari
kepustakaan , bukan dari masing2 pasien (krn
tdk diketahui) variasi terlalu besar terutama
utk obat dg batas keamanan sempit ,
karenanya perlu diukur kadar obat dalam
serum/plasma
3. Sampel darah harus diambil setelah tercapai
keadaan mantap :
Sedikitnya 4-5 kali t1/2, jika obat diberikan
tanpa dosis awal
Untuk obat-obat yang toksik , sampel diambil
setial 2 x t1/2 dan dosis langsng disesuaikan
jika kadar yg dicapai lebih tinggi dari yg
diharapkan
Sampel darah harus diambil tepat sebelum
dosis berikutnya, yaitu waktu kadar obat
paling rendah (Css, min)
4. Penyesuaian regimen dosis obat berdasarkan
respon klinik pasien atau kadar plasmanya
Respon klinik pasien merupakan determinan
utama dalam melakukan penyesuaian dosis
Selama respon klinik dapat dijadikan
pegangan, maka kadar plasma hanya
menjadi determinan tambahan
Jika respon klinik tidak dapat dijadikan
pegangan , maka penyesuaian dosis
ditentukan sepenuhnya oleh kadar plasma
dihitung dengan cara :
Dosis baru = dosis lama x kadar plasma target
kadar plasma yg diukur
Loading dose / dosis muat
Merupakan dosis pertama dlm suatu
rangkaian pemberian obat yg
dimaksudkan agar segera tercapai
kadar target shga efek terapi segera
diperoleh
Dl = Vd x C target

Misal : gentamisin VD = 0,25 l/kg BB

C target = 20 mcg / ml
Berat badan penderita = 70 kg
maka Dl = (0,25 x 70) x 20 = 350 mg
pmbahasan mengenai farmakokinetik
dilakukan dengan asumsi bahwa
kemampuan kinetik dan respons dinamik
orang adalah sama/homogen
sebenarnya pada keadaan-keadaan
tertentu atau pada individu tertentu
ternyata proses farmakokinetik dan/atau
respons dinamik tidak seperti pada
kebanyakan orang diperlukan
individualisasi dosis atau penyesuaian
aturan pemakaian obat.
 Penyebab bervariasinya respons
kinetik dan/atau dinamik
faktor usia
fungsi ginjal dan fungsi hepar
malnutrisi, dan penyakit tertentu,
faktor genetik,
formulasi dan cara pemberian obat, obat lain
yang diberikan bersamaan dan berbagai
faktor lingkungan lain, atau karena perbedaan
dalam hal timbulnya respons dinamik karena
faktor lain yang seringkali
kurang jelas mekanismenya
TERIMA KASIH