KARSINOMA OVARIUM SEROSA HIGH GRADE Oleh : Pembimbing : dr. Ahmad Arif dr. Andi Friadi, SpOG (K) + ABSTRAK Objektif : 2001, provinsi Ontario mengembangkan kriteria pemeriksaan genetik kankernya dengan menginklusikan semua wanita dengan Karsinoma Ovarium Serosa High Grade, tuba falopi, dan peritoneum (HGSC). mengetahui proporsi wanita yang mengikuti konseling genetik untuk analisis gen BRCA1/2. Apakah terdapat perbedaan tingkat konsultasi genetik pada daerah yang berbeda di berbagai fasilitas kesehatan di provinsi Ontario ? + Metode Mengidentifikasi semua wanita yang telah terdiagnosis secara patologi menderita HGSC di provinsi Ontario antara tahun 1997 hingga 2011. Hasil utama kami yaitu dengan melihat konsultasi genetik yang dilakukan pada 2 tahun periode setelah diagnosis HGSC. Membandingkan tingkat konsultasi dari berbagai daerah geografis dalam berbagai kurun waktu dan menerapkan metode regresi logistik multipel untuk mengidentifikasi faktor prediktif dari konsultasi genetik. + Hasil : Dari 5412 wanita yang terdiagnosis HGSC selama periode penelitian, sebesar 6,6% menempuh konsultasi genetik dalam kurun waktu 2 tahun setelah terdiagnosis. Faktor prediktif dari konsultasi genetik meliputi adanya riwayat kanker payudara, tahun ditegakkannya diagnosis (2009-2011 vs 1997-2000) dan usia yang lebih muda saat terdiagnosis. Tidak terdapat perbedaan per regional pada tingkat konsultasi. Kesimpulan : Meskipun terdapat peningkatan pada setiap tahunnya, namun tetap hanya sedikit wanita yang menderita HGSC yang menjalani konsultasi genetik. Diperlukan berbagai usaha untuk meningkatkan konsultasi genetik kanker pada + Karsinoma ovarium epitelial 15 diagnosis kanker yang paling sering di provinsi Ontario, Kanada. Dibandingkan keganasan ginekologi lainnya tingkat mortalitas tertinggi dan menempati urutan kelima sebagai penyebab kematian terkait kanker di Kanada. Subtipehistologi yang (HGSC), yang meliputi kanker ovarium serosa, peritoneal, dan tuba falopi. Mayoritas HGSC diketahui pada stadium lanjut, dengan tingkat survival 5 tahunnya bervariasi antara 35%-40%. Tidak terdapat modalitas skrining yang efektif dalam mengidentifikasi HGSC di stadium yang + Risiko tinggi HGSC memiliki mutasi gen BRCA. Biasanya,etnis, riwayat keluarga HGSC, atau riwayat keluarga dengan kanker payudara, digunakan untuk skrining dalam merekomendasikan konseling genetik untuk memeriksa mutasi gen BRCA1/2. Meskipun riwayat keluarga menjadi panduan dalam mengarahkan pasien menjalani pemeriksaan gen BRCA1/2, namun 19%-44% wanita dengan HGSC yang terbukti memiliki mutasi gen BRCA1 atau BRCA2 ternyata tidak memiliki riwayat keluarga dengan kanker ovarium. + Identifikasi mutasi gen BRCA1/2 dini memungkinkan pilihan terapi dengan penghambat PARP (poly-ADP-ribose polymerase). Anggota keluarga mutasi gen BRCA1/2 salfingo-oovorektomi bilateral sebagai profilaksis, yang dapat menurunkan 77% penyebab kematian. + Menyadari rendahnya pemeriksaan mutasi gen BRCA, maka pada tahun 2001 Ontario memperluas layanan kesehatannya untuk menginklusikan semua wanita penderita HGSC ovarium agar menjalani pemeriksaan BRCA1/2. Pada 2 laporan institusi, didapatkan sebesar 23% dan 32% pasien yang didiagnosis HGSC telah menjalani konsultasi genetik. Tujuanpenelitian berbasis populasi ini mengetahui tingkat konsultasi genetik dalam kurun waktu 2 tahun setelah didiagnosis HGSC di provinsi Ontario selama periode 15 tahun. Kami juga mempelajari perbedaan dari + METODE Desain Studi dan Latar Belakang Penelitian berbasis populasi pada wanita yang baru didiagnosis menderita HGSC sejak 1 Januari 1997 hingga 31 Desember 2011, menggunakan database pusat kesehatan di Ontario, Kanada. Analisis dibatasi hingga 2011, karena tahun tersebut merupakan saat dilakukannya percobaan terapi penghambat PARP di daerah kami. +Sumber Data 6 database untuk mengidentifikasi karakteristik pasien, informasi co-variabel, dan data outcome : (1)Registered Persons Database, yang berisi informasi statistik dan demografis penting asuransi kesehatan di Ontario; (2) Ontario Health Insurance Plan (OHIP), yang mendata semua klaim jasa pelayanan kesehatan pasien rawat jalan dan rawat inap; mengidentifikasi layanan konsultasi genetik yang telah dilaksanakan. Untuk menilai komorbiditas pasien, kami menggunakan metode pengelompokan penyakit (ADGs atau Adjusted Disease Grouping) oleh John Hopkins + (3) Ontario Cancer Registry (OCR), yang mengatur rekam medis diagnosis kanker;
(4) Canadian Institute for Health Information (CIHI)
bertanggungjawab atas database pemulangan pasien, database surgikal, yang berisi informasi mengenai semua proses pemulangan pasien dan prosedur yang dilakukan dari fasilitas dan rumah sakit;
(5) ICES Physician Database, yang mengidentifikasi
spesialisasi dokter; Sebagai tambahan bagi ICES Physician Database, kami menggunakan metodologi dari Elit et al22 untuk mengidentifikasi ahli onkologi ginekologi di provinsi Ontario
(6) IntelliHEALTH Ontario, yang digunakan untuk
mengidentifikasi perkiraan populasi wanita dewasa selama periode penelitian. +Pasien 18 tahun atau lebih dengan diagnosis HGSC diidentifikasi menggunakan Ontario Cancer Registry (OCR). Eksklusi : jika pada kode jenis kelamin tidak terisi, lebih tua dari 105 tahun pada waktu diagnosis, meninggal sebelum diagnosis pasti, atau bukan penduduk Ontario saat didiagnosis. Tingkat insidensi di populasi dihitung per tahun selama masa penelitian (angka insiden HGSC dibagi jumlah populasi wanita di Ontario pada tahun tersebut). +Luaran Penghitungan tingkat konsultasi genetik didapatkan dari gabungan 5 tahun sebelum dan 2 tahun sesudah diagnosis, hingga akhir penelitian di 31 Desember 2013.
Analisis Statistik
Uji Cochran-Armitage untuk melihat trend selama
periode 15 tahun. Analisis multivariabel dilakukan menggunakan regresi logistik untuk mengidentifikasi prediktor konsultasi genetik yang dilihat dari data pasien yang berobat di layanan kesehatan dimana tagihan konsultasi genetiknya akan terekam dalam OHIP.
Prediktor tersebut meliputi usia pasien, skor ADG,
spesialisasi ahli bedah (onkologi ginekologi, obstetri ginekologi, atau yang lain), Local Health Integration Network, status pedesaan/ perkotaan, riwayat kanker payudara, besarnya pendapatan pasien di tahun terdiagnosis, dan periode diagnosis. + HASIL Sebanyak 5419 pasien didiagnosis HGSC selama tahun 1997 hingga 2011 eksklusi : 5412 pasien.
Karakteristik dasar dijabarkan pada Tabel 1, dengan periode
penelitian dibagi menjadi 5 era (1997-1999, 2000-2002, 2003- 2005, 2006-2008, 2009-2011).
Usia rata-rata saat didiagnosis yaitu 62 tahun, dengan 47.4%
pasien didiagnosis antara usia 45 hingga 64 tahun.
Komorbiditi dinilai menggunakan ADG, dan terlihat konsisten pada
seluruh kelompok era.
Jumlah pasien terdiagnosis tidak jauh berbeda berdasarkan
besarnya pendapatan, namun terdapat trend ke arah diagnosis HGSC (22.4%) di kelompok dengan pendapatan tinggi (P = 0.057).
Berdasarkan distribusi populasi di Ontario, mayoritas pasien
berasal dari penduduk perkotaan (86.6%). + + Insiden HGSC meningkat selama periode penelitian, dari 6.82 per 100.000 di tahun 1997-1999 menjadi 8.28 per 100.000 wanita dewasa di tahun 2009-2011 (Tabel 2).
Riwayat kanker payudara yang mendahului HGSC
terdapat pada 5.7% pasien.
Pada pasien HGSC, angka rawat inap menurun dari
6.68 di tahun 1997-1999 hingga 3.84 pada tahun 2009- 2011 (P<0.001).
Sekitar 30.9% pasien meninggal dalam kurun waktu 2
tahun setelah didiagnosis HGSC, dan angka ini tidak berubah selama masa penelitian (P= 0.068).
Selama masa penelitian, konsultasi genetik dengan ahli
genetika medis meningkat dari 3.2% hingga 13.3% antara tahun 1997 dan 2011 (P<0.001), dengan rata- rata 7.72% dari seluruh pasien melakukan konsultasi genetik (Gambar 1). + Setelah dilakukan konfirmasi kunjungan konsultasi genetik dengan melihat tagihan OHIP, maka pada subkelompok pasien didapatkan 156 dari 1187 pasien dengan HGSC (13%) menjalani konsultasi genetik selama periode penelitian.
Analisis univariat dan multivariat disajikan pada Tabel
3. Faktor-faktor yang terbukti sebagai prediktor konsultasi genetik yaitu :
dan era diagnosis (2009-2011 vs 1997-1999; OR, 10.59; 95% CI, 5.02-22.32).
Usia tua menjadi faktor prediktif rendahnya angka
konsultasi genetik (OR, 0.95; 95% CI, 0.94-0.97 tiap tahunnya).
Tempat tinggal pedesaan, tingkat pendapatan,
komorbiditas, dan spesialisasi ahli bedah tidak mempengaruhi tingkat konsultasi genetik. + DISKUSI Dengan menggunakan data yang lebih selektif dan ketat karena konseling dan pemeriksaan genetik terekam dalam tagihan OHIP, didapatkan hanya 13% pasien HGSC yang menjalani konsultasi genetik dalam 2 tahun setelah didiagnosis.
Faktor prediktif dilakukannya konsultasi ini yaitu era
diagnosis yang lebih baru, riwayat kanker payudara, dan diagnosis pada usia muda. Kami tidak menemukan variasi dari berbagai daerah di provinsi tersebut. + Penelitian kami memiliki beberapa kekurangan. Dengan metodologi kami, tidak memungkinkan untuk merekam data pasien yang sudah dirujuk untuk analisis genetik, namun belum sempat datang sesuai jadwalnya (misalnya pasien menolak datang, atau meninggal sebelum jadwal konsultasinya).
Kami juga tidak bisa mendapatkan data persentase pasien yang
sudah melakukan konsultasi genetik dan setuju menjalani tes BRCA1/2, serta hasil akhir dari pasien yang menjalani tes tersebut.
Namun kami sudah mengetahui dari berbagai laporan yang telah
dipublikasikan sebelumnya bahwa sekitar 86% - 100% pasien HGSC yang telah menjalani konsultasi genetik akan setuju untuk diperiksa gen BRCA1/2.
Pada pasien yang telah menjalani analisis gen BRCA1/2 di provinsi
Ontario, 32% didapatkan mengalami mutasi gen BRCA1 atau mutasi gen BRCA2.
Faktor-faktor prediktif dilakukannya pemeriksaan tersebut seperti
adanya riwayat keluarga, tidak dapat dibandingkan dengan hasil penelitian-penelitian sebelumnya. + Meskipun terdapat peningkatan frekuensi konsultasi genetik selama periode penelitian, namun analisis kami menunjukkan mayoritas wanita dengan HGSC di Ontario tidak menjalani konsultasi genetik kanker tersebut.
Kami juga mendapatkan adanya trend ke arah rendahnya
konsultasi genetik pada pasien HGSC yang tidak menjalani pembedahan.
Terdapat banyak rintangan dalam konsultasi genetik
kanker bagi pasien HGSC. Pasien HGSC menjalani prosedur pembedahan debulking agresif dan regimen kemoterapi intensif. Meskipun dilakukan berbagai upaya tersebut, prognosis keseluruhan dari penyakit ini tetaplah buruk, dengan angka mortalitas 30.9% dalam 2 tahun pertama setelah diagnosis, berdasarkan penelitian kohort kami. Dari laporan penelitian Bell et al. menunjukkan bahwa semakin kompleksnya kondisi pasien, maka konsultasi genetik pun semakin tidak menjadi prioritas. + Rintangan lain dalam melakukan konsultasi genetik adalah pada pasien yang berasal dari luar Ontario, sehingga setelah menjalani pembedahan, pasien kembali ke kampung halamannya untuk menjalani kemoterapi. Dengan tidak adanya alur yang jelas mengenai pusat layanan manakah yang bertanggung jawab mengarahkan pasien untuk konsultasi genetik, mengakibatkan hilangnya kesempatan penting bagi pasien dan keluarganya. DiOntario, fasilitas pembedahan untuk pasien HGSC sebagian besar adalah pusat pendidikan dan ditangani oleh ahli onkologi ginekologi. Sentralisasi dari pelayanan kesehatan ini dapat memungkinkan pelimpahan tanggung jawab ke tim onkologi + Kesulitan lainnya adalah karena pada kasus HGSC dibutuhkan waktu untuk menemukan hubungan antara karsinoma ovarium serosa, tuba falopi, dan peritoneum, sehingga memungkinkan beberapa kasus awalnya didiagnosis sebagai karsinoma tuba falopi atau peritoneum primer, serta tidak diarahkan untuk konseling genetik karena belum ditemukannya hubungan tersebut.
Meskipun pengobatan pasien HGSC terkonsentrasi di
pusat-pusat pendidikan, namun alur dan proses rujukan pasien ke klinik genetika pun ternyata berbeda-beda. Berbagai solusi telah diajukan untuk menyikapi rendahnya angka pasien HGSC yang mendatangi klinik genetik kanker, termasuk menambahkan ketentuan pada penulisan laporan pemeriksaan patologi untuk mencantumkan rekomendasi Cancer Care Ontario untuk merujuk semua pasien HGSC menjalani proses tatalaksana tumor multidisipliner. Selain itu, pemeriksaan mutasi gen BRCA pun disarankan. Untuk mengatasi rendahnya tingkat konsultasi genetik + pada London Regional Cancer Program, maka proses perujukan pasien HGSC diubah pada tahun 2015 dari proses opt-in menjadi opt-out :
Setiap bulannya, departemen patologi mengeluarkan
daftar semua pasien HGSC baru dan mengirimnya langsung ke klinik genetik kanker.
Setelah 2 bulan pasca pembedahan, pasien diberikan
surat rujukan oleh ahli bedahnya untuk menjalani konsultasi genetik. Rentang waktu 2 bulan ini memberikan cukup waktu bagi dokter untuk memeriksa kondisi pasien pasca operasi, mendiskusikan diagnosis dan rencana terapi selanjutnya, serta mengajukan opsi pemeriksaan genetik. Pada kunjungan pertama post operatif, pasien HGSC diberikan informasi mengenai hubungan antara mutasi gen BRCA1/2 dengan penyakitnya.
Pada tahun pertama dari implementasi strategi opt-out
ini, 77% pasien dengan HGSC pada London Regional + Pada tahun 2012, 97.5% rumah sakit di Ontario menggunakan sistem laporan pemeriksaan patologi untuk proses perujukan pada layanan kesehatan tersier di provinsi tersebut. Pengembangan terhadap alur konsultasi genetik dibutuhkan untuk memaksimalkan keuntungan dilakukannya analisis gen BRCA1/2. Kami mengajukan strategi opt-out untuk meningkatkan rujukan ke klinik genetik kanker.