Farmacogentica Y farmacogenmica

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LOGO Farmacogentica: Medicina
personalizada
FARMACOLOGA Y GENTICA
Por siglos se ha sabido que ciertas
enfermedades son hereditarias, se entiende
que los individuos con tales enfermedades
tienen una alteracin hereditaria en su DNA.
Durante los ltimos 10 aos, el genoma de
humanos ha sido decodificado con gran
detalle. En caso de algunas enfermedades
hereditarias ahora es posible definir
exactamente que un par de bases de DNA
estn alteradas y en que cromosoma se
encuentran.
 Farmacologa y gentica
Algunos pacientes responden a
ciertos frmacos con una
susceptibilidad mayor que la habitual
a las dosis estndar. Ahora es claro
que tal incremento de la sensibilidad
a menudo se debe a muy pequeas
modificaciones genticas que
ocasionan menor actividad de una
enzima responsable de la excrecin o
biotransformacin de ese frmaco.
 Farmacogenmica y
Farmacogentica
Farmacogenmica.
Es la rama de farmacologa que estudia las variaciones
genotpicas que presentan los individuos, permitiendo
deducir efectos nocivos incluso antes de la administracin
de los frmacos.
 Farmacogenmica y
Farmacogentica.
Farmacogentica.
Es la rama de la farmacologa que se encarga del
estudio de las manifestaciones fenotpicas que
afectan la farmacocintica y farmacodinamia de
los diferentes frmacos. (Tipo de enzimas,
variaciones etc.)
 Nota
Cabe sealar que en ocasiones en la
literatura se manejan los trminos de
manera indistinta, asi como muchos
trminos utilizados en gentica como
polimorfismo.
 Conceptos Clave
Gen
Unidad fsica y funcional de
la herencia que ocupa una
posicin especfica en el
genoma y est constituido
por una secuencia de ADN
que contiene la informacin
para elaborar al menos una
protena especfica.

Genoma.
Es la totalidad del ADN
contenido en las clula, tanto
en el ncleo como en la
mitocondria.
 Conceptos Claves.
Genotipo
Es el contenido
genmico de un
individuo.

Fenotipo
Expresin del
genotipo en un
ambiente
determinado.
Conceptos Clave.
Idiosincrasia.
Se refiere a las mltiples variaciones
que presenta un individuo en la accin
farmacolgica producto de su
alimentacin, estilo de vida, edad,
sexo, etnia etc..
 Farmacogentica y
Farmacogenmica.
Polimorfismo gentico.
Son las diferentes variaciones que pueden tener
un gen dentro del material gentico.

Estos pueden afectar o no al fenotipo del

individuo, en funcin de la activacin o no del
gen.
 Farmacogentica y
Farmacogenmica.
Los individuos pueden ser estudiados
para encontrar los polimorfismos
genticos por la observacin del
fenotipo o el genotipo.
 La farmacogentica es la ciencia que permite
identificar las bases genticas de las
diferencias interindividuales en la respuesta a
drogas.
3

El concepto de farmacogentica surge de la

observacin clnica de que existan pacientes con
muy baja o muy altas concentraciones de drogas en
plasma u orina a los que seguidamente se les
realizaban pruebas bioqumicas y metablicas que
mostraban que estas variaciones eran heredadas.
se descubren las enzimas
metabolizadoras de drogas y a los
genes que las codifican, se
determina que variaciones en las
secuencias de estos, se
encuentran asociadas con
respuestas interindividuales a ellas
y que pueden provocar disminucin
y/o prdida del efecto teraputico o
exacerbar la respuesta clnica.
 Los individuos pueden ser estudiados
para encontrar los polimorfismos
genticos por la observacin del
fenotipo o el genotipo. El estudio del
fenotipo en los polimorfismos de las
enzimas metabolizadoras de drogas se
realiza mediante un anlisis indirecto
de la variacin gentica, examinando
la capacidad metablica individual.
 se procede a la administracin de un medicamento, se
determinan los metabolitos para examinar de forma
bioqumica las variaciones farmacogenticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio
o ultra rpido. Las desventajas de este sistema incluye:

Especificidad limitada de las drogas .

Efectos potenciales adversos de la administracin de la droga .
El hecho de que el fenotipo puede estar influido por varios factores
como, otras drogas que se administran concurrentemente, alteraciones
en los niveles hormonales y enfermedades.
 Por otra parte, el estudio del
genotipo se realiza mediante el
anlisis directo de la variacin
gentica examinando el cido
desoxirribonucleico (ADN). Algunas
de las ventajas de los estudios
moleculares son:
Determinacin
Determinacindirecta
directade
delalainformacin
informacingentica.
gentica.
No
Noest
estinfluenciado
influenciadopor
porlalaadministracin
administracin
concurrente
concurrente de droga, alteracionesen
de droga, alteraciones enlos
losniveles
niveles
hormonales
hormonalesyyenfermedades.
enfermedades.
Se
Seevitan
evitanlos
losposibles
posiblesefectos
efectosadversos
adversosenenlala
administracin
administracinde dedrogas
drogas..

Hasta estos momentos han sido identificados

polimorfismos en ms de 30 enzimas que
metabolizan drogas en humanos, varias de
ellas con sustanciales diferencias tnicas y
muchas de las cuales, causan cambios
funcionales en las protenas que codifican y
por lo tanto en el metabolismo de drogas
 Clasificacin de defectos
farmacogenticos.
Farmacocinticos.
Afectan
principalmente a
las enzimas
metablicas.
Farmacodinmicas.
Variacin en
sistemas que son
blanco de
frmacos.
 Clasificacin de defectos
farmacogenticos.
Monognica.
Variacin allica de un
gen.
Multignica.
Variacin de 3 o mas
genes.
Polimrficas.
Variaciones monognicas
que se producen
frecuentemente, menos
comn que tiene una
frecuencia mayor de 1%
 Alteraciones actualmente
identificadas
Pueden ser alteraciones en la
actividad enzimtica o variacin
en la biotransformacin de
frmacos.
N-acetil transferasas
Catalasa
Deshidrogenasas
Monoamina oxidada
Tiopurina metiltransferasa
Citocromo p450
y sus diferentes sustratos
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. (trastornos
hemolticos)

F
Superfamilia de enzimas
microsomales metabolizadoras de
drogas que se encuentran en el
hgado y metabolizan ms
medicamentos que ninguna otra
familia de enzimas
Enzimas
citocromo P450
el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es
probablemente el polimorfismo gentico
mejor caracterizado entre las enzimas
citocromo P4506 y representa la primera
enzima metabolizadora de drogas humana
en ser clonada y caracterizada a nivel
molecular.
Las Protenas del citocromo humano P450 constituyen una familia de 56
enzimas funcionales, cada una de las cuales esta codificada por un gen CYP
diferente.
Todas las enzimas del citocromo P450 son Protenas que contienen grupos
hemo en el hgado; el Fe+2 del grupo hemo les permite aceptar electrones a
partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, as como su uso para
la catlisis de diversas reacciones

El efecto de una enzima del citocromo P450 es el de aadir

un grupo hidroxilo a la molecula, un paso caracterstico en
lo que se denomina metabolismo de fase I de los
medicamentos,
 El grupo hidroxi que se
une en la fase I ofrece
una localizacin para la
unin de un azcar o de
un grupo acetil al
frmaco que se pretende
metabolizar, lo que
facilita en gran medida su
excrecin en lo que se
denomina la fase II del
metabolismo de los
medicamentos
Hay seis genes concretos (CYP1A1,
CYPA2, CYP2PC9, CYP2C19, CYP2D6 y Las enzimas del
CYP3A4) que son especialmente citocromo P450 se
importantes en farmacogentica debido a agrupan en 20 frmacos,
que las seis enzimas que codifican son segn la homologa en
responsables del metabolismo de fase I de su secuencia de
ms del 90% de los frmacos utilizados aminocidos.
con mayor frecuencia

Tres de estas familias

El gen CYP3A4 est (CYP1, CYP2 y CYP3)
implicado en el contienen enzimas que son
metabolismo de ms promiscuas respecto a los
del 40% de los sustratos sobre que actan
medicamentos y que participan en el
utilizados en medicina metabolismo de una amplia
clnica. gama de sustancias que no
muchos de los genes CYP son pertenecen al organismo
fuertemente polimrficos, con alelos que (xenobiticos), incluyendo
dan lugar a consecuencias funcionales los medicamentos.
reales sobre la manera con la que los
distintos individuos responden a los
frmacos
Los alelos CYP pueden dar lugar a una ausencia, una
disminucin o un incremento de la actividad enzimtica,
influyendo por tanto en la tase de metabolismo de muchos
medicamentos. Por ejemplo, el gen CYP2D6 codifica la
enzima principal del citocromo en el metabolismo de fase I
de ms de 70 medicamentos distintos.

Hay 26 alelos en el gen CYP2D6 que influyen en la actividad

y que se clasifican como alelos de actividad reducida,
ausente o aumentada
 Se reconocen tres fenotipos principales:
metabolizadores normales,
metabolizadores lentos y metabolizadores
ultrarrpidos

Los metabolizadores
ultrarrpidos tienen el
riesgo de recibir un
Los metabolizadores
tratamiento insuficiente
lentos muestran
con dosis inadecuadas
claramente riesgo de
para el mantenimiento de
acumulacin de
las concentraciones
concentraciones txicas
sanguneas del frmaco
de los medicamentos.
en el rango teraputico
Las variaciones en las enzimas del citocromo P450 no
solamente son importantes para la desintoxicacin de los
medicamentos, sino que tambipen estn implicadas en la
activacin de los propios frmacos. Por ejemplo, la codena
es un opiceo dbil que induce la mayor parte de su efecto
analgsico tras su conversin en morfina, un metabolito
bioactivo con una potencia 10 veces mayor. Esta conversin
la realiza la enzima CYP2D6.

Los metabolizadores lentos portadores de alelos con perdida

de funcin en el gen CYP2D6 no convierten codena en
morfina y, por tanto, el efecto beneficioso teraputico que
reciben es pequeo; por el contario, los metabolizadores
ultrarrpidos pueden presentar una intoxicacin con gran
rapidez al recibir dosis bajas de codena.
La existencia de metabolizadores lentos y
ultrarrpidos conlleva una complicacin
adicional que es importante tener en cuenta a la
hora de aplicar la farmacogentica a la medicina
gentica personalizada. La frecuencia de
muchos de los alelos de los citocromos P450
difiere entre las distintas poblaciones
Esta enzima es el principal catalizador en
la biotransformacin de gran nmero de
agentes teraputicos, entre los que se
encuentran drogas utilizadas en el
tratamiento de enfermedades siquitricas,
neurolgicas y cardiovasculares.

En
Enlalaactualidad
actualidadmsmsde de75
75alelos
alelos
para
paraCYP2D6
CYP2D6han hansido
sidodescubiertos
descubiertos
Por
Por ejemplo, se ha estimadoque
ejemplo, se ha estimado queuna
una
dosis
dosisdiaria
diariade
de10-20
10-20mg mgdede
nortriptilina
nortriptilina es suficiente paraun
es suficiente para un
paciente
pacientemetabolizador
metabolizadorpobre
pobre
CYP2D6
CYP2D6y,y,sin sinembargo,
embargo,un un
metabolizador
metabolizador ultrarrpidoque
ultrarrpido queherede
herede
mltiples
mltiplescopias
copiasdel
delgen
genrequerira
requerira
ms de 500 mg al
ms de 500 mg al da. da.
 Amitriptilina, clomipramina,
clozapina, desipramina,
desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluo
xetina, haloperidol
Drogas para el tratamiento
imipramina,levomepromazina,mapr
siquitrico y enfermedades
otilina,mianserin, nortriptilina,
neurolgicas
olanzaopina, paroxetina,
perfenazina, risperidona,
tioridazina,tranilcipromina,venlafaxi
na, zuclopentizxol

Alprenolol, amiodarona, flecainida,

Drogas para el tratamiento de
indoramin, mexiletina,
enfermedades cardiovasculares
oxprenolol,propanolol,timolol
 En pacientes con cncer de mama
la delecin del gen GST-M1
o el GST-T1 ha sido asociada
con una mayor supervivencia
principalmente cuando
ambos genes estn delecionados

Se conjuga a muchos xenobiticos

Estudios reportan
asociacin entre
los polimorfismos en Enzimas
los genes GST glutatin Estas reacciones son
y la eficacia y/o S-transferasas catalizadas por la familia
toxicidad en la de las enzimas glutatin
quimioterapia del cncer. S-transferasas
humanas (GST).

Genes GST-M1 y GST-T1 Los genes que codifican

aparecen completamente estas enzimas son altamente
delecionados entre el 50 y el 25 % polimrficos
 Enzima tiopurina
metiltransferasa(TPMT)

El polimorfismo gentico de TPMT constituye uno de los

mejores ejemplos desarrollados de farmacogentica clnica.
La TPMT es una enzima citoslica que cataliza la metilacin
de los compuestos sulfidrlicos heterocclicos y aromticos
incluyendo los agentes tiopurnicos azatioprina,
mercaptopurina y tioguanina. Estas drogas se usan como
antineoplsicos e inmunosupresores en el tratamiento de
enfermedades como la leucemia linfoblstica aguda,
enfermedades reumticas y en el transplante de rganos
slidos (ciclosporina).
 El principal mecanismo de
citotoxicidad de estos frmacos es por
la va de incorporacin de nucletidos
tioguaninas (TGN) en el ADN. La
actividad de esta enzima se considera
altamente variable y polimrfica en
todos los estudios realizados hasta la
fecha, cerca del 90 % tienen actividad
alta; el 10 %, actividad intermedia y el
0,3 %, baja o una indetectable actividad
enzimtica.
Utilizando
Utilizandolalatcnica
tcnicadede
reaccin
reaccin en cadena dela
en cadena de la
polimerasa
polimerasa(PCR)
(PCR)alelo
alelo
especfica
especficaooporporPCR
PCR
utilizando
utilizandoenzimas
enzimasque
quecrean
crean
fragmentos
fragmentospolimrficos
polimrficosde de
longitud
longitud variable (RFLP),es
variable (RFLP), es
posible
posibledetectar
detectarms
msdeldel9090
%%de detodos
todoslos
losalelos
alelos
mutados,
mutados,loloquequepermite
permite
diagnosticar
diagnosticarlaladeficiencia
deficiencia
TPMT
TPMT y el estadode
y el estado de
heterocigtico
heterocigticoen enbase
basealal
genotipo.
genotipo.
Un anlisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblstica
aguda encontr que los pacientes homocigticos para variantes
allicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 %
de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los
heterocigticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los
pacientes homocigticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el
porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con
mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los
individuos con ambos alelos salvajes, heterocigticos y homocigticos
mutados respectivamente
 ENFERMEDADES
FARMACOGENETICAS
La deficiencia de G6PD, una enzima ubicua ligada al X, es el defecto
enzimtico productor de enfermedad ms comn de los seres humanos
y se calcula que afecta a 400 millones de personas. Con ms de 300
variantes descritas, la deficiencia de G6PD tambin parece ser el
trastorno ms genticamente heterogneo reconocido hasta hoy
(Luzzatto y Mehta, 1989). La deficiencia de esta enzima confiere cierta
proteccin contra el paludismo.

Originalmente, esta enzimopata llam la atencin cuando se

encontr que un frmaco antipaldico, la primacrina,
produca anemia hemoltica en varones de raza negra, en
quienes despus se identific deficiencia de G6PD.

Uno de los productos de la G6PD, el nicotinamida-adenosn-

dinucltido-fosfato (NADPH), es la fuente principal de
equivalentes reductores en los eritrocitos. El NADPH protege la
clula contra el dao oxidativo al regresar el glutatin reducido a
partir de la forma oxidada.
En la deficiencia de G6PD, los frmacos
oxidantes como la primacrina vacan la
clula de glutatin reducido, y dao
oxidativo consecuente generan hemlisis.
Otros compuestos dainos incluyen
antibiticos de sulfonamida, sulfotas como
dapsona (ampliamente utilizada en el
tratamiento de la lepra y la infeccin por
Pneumocistis carinni) naftalina (para
polillas) y algunos otros.
El papel de ciertos frmacos en la
produccin de hemlisis en la deficiencia
de G6PD es ambiguo a causa del
significado incierto de otros factores
genticos (como una variacin tnica e
individual genticamente determinada en
la farmacocintica) y de determinantes no
genticos (como la infeccin, que por s
sola puede inducir hemlisis en variantes
graves de deficiencia de G6PD).
Diagnstico molecular

La aplicabilidad clnica de las pruebas farmacogenticas

debera ser considerada para los casos siguientes:

Enfermedades crnicas que requieran largos perodos de

terapia.
Terapias a largo plazo antes de que su eficacia est
evaluada.
Terapias muy caras.
Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cncer,
para las cuales una terapia inadecuada puede tener
consecuencias irreversibles.
Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de
un evento adverso.
De acuerdo con el costo, que provoquen una alta
incidencia de un evento adverso desagradable
 Conclusiones

Los avances en la farmacogentica

ofrecen un mecanismo que permite
prescribir drogas apartndose del
empirismo, y no solo identificar la mejor
droga sino realizar recomendaciones de
la dosis ms segura y efectiva segn el
genotipo individual de cada paciente.
Esto reducir sustancialmente la
necesidad de hospitalizacin y los
costos asociados. Se est entrando en
la era de la terapia de drogas
personalizada, en la que usar el
genotipo para individualizar la terapia
con medicamentos ser la norma.
Company
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Gracias !