Patrones hereditarios

de las enfermedades
monognicas

Csar A. Guzmn Vigo

cguzmanvigo@gmail.com
 Introduccin
Anlisis de pedigr es una forma de anlisis gentico en
donde el genetista hace un diagrama que muestra a un
individuo con una caracterstica estudiada y todos sus
familiares conocidos.
El pedigr indica la presencia o ausencia de esta
caracterstica y si es aplicable la variacin de expresin de
la misma.
El propsito es facilitar el anlisis gentico de una
caracterstica examinando su patrn de herencia en una
familia en particular.
Cuando los genetistas estn analizando el pedigr buscan
cierto patrn caracterstico que los ayudar a determinar el
modo en que se hereda la caracterstica estudiada.
Smbolos utilizados en la elaboracin de
genealogas
 Patrones de herencia
H. Autosmica dominante
H. Autosmica recesiva
H. Ligada al Cromosoma X
H. Ligada al Cromosoma Y (Holndrica)
H. Mitocondrial
Herencia Autosmica Dominante

Madre Padre
Afectada normal

Hh hh
Hay un 50% de chance
que la madre afectada
pueda pasar el rasgo
Hh Hh hh hh dominante a cada
descendiente

Descendientes afectados Descendientes no afectados

Herencia Autosmica Dominante

Padre Madre
Portador X Portador

Normal Portador Portador Afectado

 Herencia Autosmica Dominante
A a A a
a Aa aa A AA Aa

a Aa aa a Aa aa

A A
a Aa Aa

a Aa Aa
Heredograma de una familia con la enfermedad de Huntington, rasgo
autosmico dominante
 Criterios de herencia autosmica
dominante
El fenotipo aparece en todas las generaciones y toda
persona afectada tiene un progenitor afectado
Cualquier hijo de un progenitor afectado tiene un
riesgo del 50% de heredar el carcter
Familiares fenotipicamente normales no trasmiten el
fenotipo para sus hijos
Hombres y mujeres tienen la misma probabilidad de
trasmitir el fenotipo para sus hijos de ambos sexos. En
particular, puede ocurrir transmisin entre individuos
de sexo masculino, y los hombres pueden tener hijas no
afectadas.
 Caractersticas de la herencia
Autosmica Dominante
Varones y mujeres afectados 1:1
Varones y mujeres capaces de trasmitir el rasgo
El rasgo se trasmite verticalmente
La probabilidad de que un individuo afectado trasmita el
rasgo a cada uno de sus hijos es de 0,5
La frecuencia del alelo mutante responsable de un rasgo
dominante es igual a un medio de la incidencia del rasgo
Los rasgos AD pueden variar mucho en la expresin
fenotpica, an entre individuos afectados de la misma
familia
Pueden existir diferencias del fenotipo en homo y
heterocigosis
 Caractersticas de la herencia
Autosmica Dominante
En algunas enfermedades AD la penetrancia es incompleta
El enfermo en general es heterocigota para el gen
Un individuo afectado puede ser recoinocido como la primera
persona que tiene el rasgo AD en una familia, secundaria a una
mutacin de novo. Los padres y hermanos tienen fenotipo
normal, pero los hijos tienen 0,5 de riesgo de ser afectados. En
algunos genes son extraordinariamente frecuentes, ej.
Acondroplasia, Neurofibromatosis. En algunas patologas
aumentan con la edad del padre (ej. Acondroplasia, Marfan,
Retinoiblastoma, Neurofibromatosis)
En general son menos graves que las recesivas (por presiones
selectivas)
El producto del gen alterado es generalmente una protena no
enzimtica
Sample Pedigree
 Algunos rasgos humanos que se heredan con
carcter autosmico dominante
Acondroplasia Enanismo asociado a defectos en las zonas de crecimiento de los
huesos largos
Braquidactilia Malformacin de las manos con dedos cortos
Campodactilia Meiques rgidos, permanentemente arqueados
Sndrome de cruzon Desarrollo defectuoso de la regin media de la cara, ojos saltones,
nariz ganchuda
S. Ehler-Danlos Trastorno del tejido conectivo, elasticidad cutnea, laxitud
articular
Hepercolesterolemia fam. Niveles altos de colesterol, predispone al desarrollo de placas y
de cardiopata; puede ser la enfermedad ms prevalente
Enf. Poliqustica renal Formacin de quistes en los riones, produce hipertensin arterial
e insuficiencia renal.
Enf. De Huntington Degeneracin progresiva del sistema nervioso, demencia y
muerte prematura
Hipercalcemia Niveles elevados de calcio en suero sanguneo
S. De Marfan Defecto del tejido conectivo, muerte por rotura de la aorta
Porfiria Incapacidad para metabolizar las porfirinas, episodios de
deterioro mental
Ejemplos

Hipercolesterolemia familiar (1/500)

Neurofibromatosis tipo I (I/3,500)
Distrofia miotnica (1/10,000)
Acondroplasia (1/10,000)
Poliposis colnica familiar
Hemoglobinopatas
Colgeno: Osteognesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
Fibrilina (Matriz extracelular) (S. de Marfan) (2 loci: 3p24
y 15p21.1)
Miocardiopatas hipertrficas familiares
 Modelo de Herencia Autosmica
recesiva

Padre Madre
Portador X Portador

Normal Portador Portador Afectado

 Herencia Autosmica Recesiva
A a A a
A AA Aa a Aa aa

a Aa aa a Aa aa

A A
a Aa Aa

a Aa Aa
Heredograma tpico mostrando herencia
autosmica recesiva
 Criterios de herencia autosmica
recesiva
Un fenotipo autosmico recesivo, caso que aparezca en
mas de un miembro de una familia, es encontrado
tipicamente slo en la en la hermandad del probando,
no en los padres, hijos u otros parientes
El riesgo de recurrencia para cada hermano del
probando es de 1 en 4
Los padres del individuo afectado en algunos casos son
consanguneos. Esto es especialmente probable si el
gen responsable para la afeccin fuera raro en la
poblacin
Para la mayora de los disturbios autosmicos
recesivos, ambos sexos tienen la misma probabilidad
de ser afectados.
 Caractersticas de la herencia
Autosmica recesiva
Expresin clnica uniforme y penetrancia
completa
Cuanto ms infrecuente sea el alelo mutante en la
poblacin, ms probable es que los afectados sean
producto de uniones consanguneas
Ambos sexos afectados por igual y la trasmiten
por igual a hijos e hijas (autosmica)
Padres clinicamente normales (Heterocigotas)
Enfermo es homocigoto para el alelo mutante
Dos individuos afectados no pueden tener hijos
que no lo sean
 Caractersticas de la herencia
Autosmica recesiva
Slo hermanos afectados: transmicin horizontal
Si ambos padres son portadores el riesgo de tener
un hijo enfermo es de
Pseudodiminancia: los hijos de una unin
Heterocigoto-homocigoto tienen una probabilidad
del 50% de ser afectados sanos
Poca variabilidad de expresin clnica
El producto del gene alterado es generalmente una
enzima
Se expresan temprano en la infancia
 Algunos rasgos humanos que se heredan con
Carcter autosmico recesivo
Albinismo Ausencia de pigmento en la piel, ojos, cabello
Ataxia telangiectasia Degeneracin progresiva del sistema nevioso
Sndrome de Bloom Enanismo, erupccin cutnea, mayor frecuencia de cncer
Fibrosis qustica Secrecin de moco que tapona los conductos de ciertas
glndulas, y del pulmn; frecuentemente mortal a comienzos
de la edad adulta
Anemia de Fanconi Crecimiento lento, defectos cardacos, elevada frecuencia de
leucemia
Galactosemia Acumulacin de galactosa en el hgado; retraso mental
Fenilcetonuria Acumulacin excesiva de fenilalanina en la sangre, retraso
mental
Drepanocitemia Hg. Anormal, obstruccin de vasos sanguneos, muerte
prematura
Talasemia Hg. Alterada, sntomas varan de leves a mortales
Xeroderma Ausencia de enzimas para la reparacin de DNA, sensibilidad a
la luz UV; cncer a la piel, muerte prematura
Tay Sachs Metabolislo anormal de ganglisidos en las clulas
nerviosas, muerte prematura
 Ligado a X dominante
Si una mujer es heterocigota (XAXa) para cierta
caracterstica, tendremos que el 50% de sus hijos y 50% de
sus hijas se espera que hereden el cromosoma X que lleva
el alelo de la caracterstica estudiada.
Si la mujer es homocigota (XAXA) para dos alelos
dominantes entonces toda su progiene heredar el alelo y
tambin expresar la caracterstica.
Si un hombre es hemizigoto para ligado a X dominante por
lo tanto todas sus hijas expresarn la caracterstica
mintras que ninguno de sus hijos lo har ya que estos
heredan el cromosoma Y del padre.
Varones afectados con esposas normales no tienen varones
afectados, pero s hijas afectadas.
Ms frecuente en mujeres que en varones 50%.
Ejemplo: Sndrome Rett
Herencia ligada al X
 Ligado a X recesivo
Si la mujer es heterocigota para el alelo estudiado el 50%
de sus hijos heredarn y expresarn la caracterstica
mientras que el 50% de sus hijas portarn el alelo y lo
expresarn solo si tambin lo heredan del padre.
Si la madre es homocigota recesiva para el alelo estudiado
el 100% de los hijos expresar la caracterstica mientras
que las hijas portarn la caracterstica solo si la heredan a
su vez del padre.
El hombre hemicigoto heredar a sus hijas el alelo recesivo
pero stas solo sern portadoras a menos que hereden el
mismo alelo de parte de la madre.
Aparece en alta frecuencia en el varn. Pq?
Ej. Daltonismo, hemofilia, etc.
 Ligado a Y (holndrico)
Este patrn de herencia consiste en que la
caracterstica se hereda de padres a hijos y
nietos etc.
La caracterstica es transmitida solo a travs
del hombre y nunca de la mujer.
Solo hombres expresan la caracterstica.
Cromosoma Y tienen pocos genes.
Ejemplo: gen SRY gobierna la
diferenciacin de las gnadas a testculos en
los varones.
Borde de la o reja pelud o, ligado al cromosoma Y
 FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LA
DEDUCCIN DE LOS PATRONES DE HERENCIA
MENDELIANOS

Alta frecuencia de un carcter autosmico recesivo: El aspecto de

la genealoga puede confundirse con una herencia autosmica
dominante. Ej. Grupo O del sistema de grupos sanguneos ABO

Mutaciones nuevas: No hay antecedentes familiares. Riesgo de

recurrencia bajo para hermanos subsiguientes a l. En sus
descendientes el riesgo de ocurrencia (y recurrencia) puede ser
elevado (por ej., 50% en el caso de una enfermedad autosmica
dominante). Ej.: 7/8 casos de acondroplasia se piensa que son
producto de mutaciones nuevas
 FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LA
DEDUCCIN DE LOS PATRONES DE HERENCIA
MENDELIANOS

Mosaicismo de lnea germinal: No hay antecedentes familiares. Mutacin

durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores que afecta a
todas o a una parte de las clulas germinales pero no a la lnea somtica. (Ej.
Osteognesis imperfecta tipo II - mutaciones en los genes del procolgeno -
defectuoso desarrollo seo. Puede acarrear la muerte)

Retraso en la edad de aparicin: Tpico (aunque no exclusivo) de

enfermedades o caracteres con herencia autosmica dominante. Mutacin
produce un efecto nocivo con efecto acumulativo. Ej.: Corea de Huntington
("Baile de San Vito"). Mutacin: expansin elevada del trinucletido CAG
(hasta 100 repeticiones. Lo normal es tener entre 10 y 35)
 FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LA
DEDUCCIN DE LOS PATRONES DE HERENCIA
MENDELIANOS

No penetrancia: Individuo con el genotipo para mostrar un

carcter o una enfermedad, NO muestra el fenotipo de la misma.
Interacciones con otros genes, el ambiente, etc. Ej. Fenotipo
Bombay para el sistema de grupos sanguneos ABO. Epistasia.

Expresividad variable: Los individuos afectados de la genealoga

muestran la enfermedad o el rasgo, pero su manifestacin
fenotpica no es la misma en todos, pudiendo haber mayor o
menor gravedad en su expresin. Ej.: Talasemias beta.
Hetrogeneidad allica: mutaciones distintas en un mismo gen