Anda di halaman 1dari 41

Peran Farmakokinetika

dalam Optimalisasi
Penggunaan Obat
Elly Wahyudin
Guru Besar Farmakologi pada
Universitas Hasanuddin Makassar
Pendahuluan
Penggunaan Obat yang rasional pada akhir-akhir ini merupakan masalah yang harus dibangun
oleh para professional di bidang farmasi khususnya yang berada di bagian terdepan
pelayanan kesehatan baik secara sendiri-sendiri maupun dalam kerja tim bersama profesi
lain.
Jatidiri farmasis yang tak dapat tergantikan oleh profesi lain itu dapat ditunjukkan dengan
menjalankan protocol profesinya untuk menjamin bahwa penggunaan obat telah dilakukan
dengan tepat dan benar.
Aspek farmakologi khususnya farmakokinetika obat merupakan beban dan tugas utama
farmasis untuk mengawal dan mengawasi pasien dalam penggunaan obat, maupun petugas
kesehatan lain yang menggunakan obat dalam menjalankan tugasnya.
Hanya dengan kolaborasi professional yang baik dan terjaga yang dapat memberikan pasien
mendapatkan haknya memperoleh pelayanan kesehatan secara optimal.
ORDE REAKSI
Reaksi Orde Nol
Reaksi Orde Satu
Reaksi Orde Dua
Reaksi Orde Tiga
Reaksi Orde Nol A B
Reaksi Orde Satu A B
LAJU DAN ORDE REAKSI
Laju Reaksi :
Laju suatu reaksi kimia diartikan sebagai besaran yang
menunjukkan berkurangnya suatu senyawa kimia per
satuan waktu yang diperlukan.

Contoh :
A B
Pada reaksi kimia diatas, kadar obat A, berkurang 10
mg/ml setiap 2 jam
Laju Reaksi
Reaksi Orde Nol
Bila jumlah A berkurang dalam suatu jarak waktu yang
tetap (t), maka laju hilangnya A, adalah :

Reaksi Orde Satu


Bila jumlah A berkurang dengan laju yang sebanding
dengan jumlah A tersisa ; dinyatakan sebagai :
FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari
perjalanan/ nasib suatu senyawa bioaktif dalam tubuh
yang meliputi kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi
Farmakokinetika klinik
Efek farmakologi tergantung pada kadar obat yang sampai pada
reseptor, kadar obat pada reseptor ekivalen dengan kadar obat dalam
darah, dan hal ini tergantung pada dosis yang diberikan. Dosis
ditentukan atas dasar percobaan pada populasi dan ditetapkan
sebagai dosis lazimnya.
Pada keadaan tertentu, kadar obat bervariasi tergantung pada
individu pasien.
Bagan Umum
KADAR DALAM PLASMA VERSUS
WAKTU

Kurva kadar dalam plasma-waktu secara umum setelah pemberian obat oral.
MEC = konsentrasi efektif minimum; MTC = konsentrasi toksik minimum
Activity-Toxicity
Therapeutic window Pharmacokinetics
Side effects Absorption

Toxicity Distribution

Concentration-response Metabolism

relationship Excretion

Dosage
Regimen

Other Factors
Clinical Factors Route of administration,
Dosage form, Tolerance,
Management of therapy
State of patient Pharmacogenetics,
Multiple drug therapy
Age, weight, Condition Drug interactions , Cost
Convenience of regimen
being treated, Existence of
Compliance of patient
other disease state
MANFAAT FARMAKOKINETIKA
Pengembangan obat baru (new chemical entity, NCE), baik hasil sintesis kimia atau
isolat bahan alam, untuk mengetahui bagaimana, berapa banyak, dan kecepatan
ADME obat, sehingga akan diketahui hubungan dosis dan kadar obat di alam spesimen
hayati, dan kelak dapat dipertimbangkan apakah obat tersebut perlu dimodifikasi.
Pengembangan formulasi sediaan obat, yaitu pemanfaatannya dalam ilmu
biofarmasetik, untuk mempertimbangkan bentuk dan formula suatu sediaan yang
paling optimal menghasilkan profil ADME (termasuk ketersediaan hayati) obat
sehingga akan diperoleh manfaat terapi yang diharapkan.
Industri farmasi, ketika akan menentukan bentuk dan formula baru suatu sediaan serta
regimen dosis yang tepat sehingga menghasilkan ketersediaan hayati dan profil kadar
obat di dalam darah optimal untuk suatu populasi penderita.
Dunia terapi memerlukannya untuk monitoring kadar obat di dalam spesimen hayati
(therapeutic drug monitoring, TDM) dan pada gilirannya untuk merancang regimen
dosis individual alam berbagai konisi patologik, sehingga tujuan terapi dapat tercapai.
Dalam dunia klinik, disiplin itu kemudian berkembang menjadi ilmu farmakokinetik
klinik. Kondisi patologik di atas termasuk mengatasi keracunan obat atau xenobiotik,
karena salah obat atau overdosis, yang kesemuanya merupakan bahasan bidang
toksikokinetik.
Mencegah dan mengatasi interaksi obat-obat, obat-makanan, dan obat-minuman. Dari
studi farmakokinetik dapat diketahui apakah suatu obat boleh diberikan bersama-
sama obat lain, makanan, atau minuman, ataukah diperlukan selang waktu pemberian.
Pengawasan mutu obat oleh lembaga pemerintah.
APLIKASI FARMAKOKINETIKA
Memprakirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai
pengaturan dosis.
Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individal
Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolit-metabolit
Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologik
Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi (bioekvalensi)
Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi,
distribusi atau eliminasi obat
Menjelaskan interaksi obat
Model dan Penetapan Model
Farmakokinetika
Kurva senyawa bioaktif di dalam cairan biologis-waktu
setelah pemberian, dijelaskan dengan bantuan Modeling
untuk menyederhanakan struktur tubuh yang kompleks
menjadi model matematik yang sederhana guna
mempermudah menerangkan ADME di dalam tubuh
Model Kompartemen
Model mammillary
Model kompartemen yang paling umum digunakan dalam
farmakokinetika. Model terdiri atas satu atau lebih
kompartemen perifer yang dihubungkan ke suatu
kompartemen sentral.
Model Mammillary
1 K

Model 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi i.v.

K2 K
1

Model 2. Model kompartemen satu-terbuka, dengan absorpsi order kesatu

K12
1 2
K21
K
Model 3. Model kompartemen dua-terbuka, injeksi i.v.
K2 K12
1 2
K21
K
Model 4. Model kompartemen dua-terbuka dengan absorpsi order kesatu
Model Kompartemen
Model caternary
Terdiri atas kompartemen-kompartemen yang bergabung satu dengan
yang lain menjadi satu deretan kompartemen

KA K12 K23
1 2 3
K21 K32
Model Fisiologik (Model Aliran)
Dikenal sebagai model aliran darah atau model perfusi. Merupakan model
farmakokinetika yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik yang diketahui.

Injeksi i.v.
Qm
Jantung

Qm
Otot
Qs
Darah Vena SET

Ginjal
Qn
SET
Ke
Qk
Ginjal
QL
Ginjal
Km
Model Kompartemen-Satu Terbuka
Pemberian obat secara intravena

I.V. k
DB ; Vd

I.V. = INTRA VENA CEPAT (BOLUS)


DB = JUMLAH OBAT DIDALAM TUBUH
Vd = VOLUME DISTRIBUSI
k = TETAPAN LAJU ELIMINASI

k = km + ke
km = TETAPAN LAJU METABOLISME ORDER 1
ke = TETAPAN LAJU EKSKRESI ORDER 1
dDB
- k DB ORDER KESATU
dt

Integrasi 0 t

kt
log DB - Log DB0
2,303

DB = OBAT DALAM TUBUH PADA WAKTU t


0
D
=B OBAT DALAM TUBUH PADA WAKTU t = 0

100 DB0
-k
Slope
DB 10 2,303

1
t
DB = Vd x Cp
-k t
log Cp Log Cp0
2,303
Cp Cp0 e k t

Log 100 Cp0


-k
Slope
Cp 2,303
10

1 (linier)
t
MENGHITUNG Vd
DB
Vd
Cp
BILA I.V. Dosis DB0
BOLUS
Pada t = 0 Cp Cp0

DB0 Dosis I.V


1) Vd 0
Cp Cp0

dDB
dD - kVd . Cp .dt
2)
- kDB B
dt 0 0
dDB
- kVd .Cp
dt
C .=dtJumlah area dibawah
p
dDB - kVd .Cp .dt 0 kurva t=0 t=
KVd = Tetap (konstan)
DB0 kVd .AUC0 DB0= Dosis I.V
Dosis I.V
Vd
k AUC 0 TIDAK TERGANTUNG MODEL

MAKNA Vd
Vd TIDAK MEMILIKI MAKNA FISIOLOGIK
SEBAGIAN BESAR OBAT MEMPUNYAI Vd MASSA TUBUH
BEBERAPA OBAT Vd > MASSA TUBUH
Vd = Dosis/Cp0 Cp KECIL, Vd BESAR
JIKA OBAT TERIKAT PROTEIN PLASMA
Cp BESAR, Vd KECIL
Vd DAPAT DINYATAKAN SEBAGAI VOLUME, ATAU DAPAT
DENGAN PROSEN
MISAL :Vd = 3500 mL
BB = 70 kg
Vd = 3,5 L = 3,5/70 X 100% = 5 % BB
KEADAAN EDEMA : JUMLAH CAIRAN TUBUH MENINGKAT
Untuk Obat-obat yang larut dalam air harga Vd meningkat
PERUBAHAN BB Vd BERUBAH

CAIRAN KOMP. DALAM TUBUH

CAIRAN KOMP. PROSEN BB PROSEN


CAIRAN TUBUH
PLASMA 4,5 7,5
CAIRAN EKSTRASEL 27 45
CAIRAN INTRASEL 33 55
CAIRAN TUBUH 60 100
PRIMARY SECONDARY
PHYSIOLOGICAL
PHARMACOKIN PHARMACOKIN
VARIABLES
PARAMETERS PARAMETERS

BLOOD FLOW Vd k
PROTEIN BINDING CL T
KIDNEY FUNCTION ka F
ENZYM ACTIVITY
OF THE LIVER (BIOAVAILABILI
GASTRIL EMPTYING TAS)
TIME

AUC PARAMETER TURUNAN


T

Vd dan CL MEMPUNYAI PERANAN YANG SANGAT SENTRAL


DALAM F. KINETIK, SEMUA PARAMETER F. KINETIK
DITURUNKAN DARI KEDUA PARAMETER TERSEBUT (KEC. ka)
KLIRENS (CL)
VOLUME CAIRAN TUBUH (DARAH) YANG DIBERSIHKAN DARI
OBAT PER SATUAN WAKTU
dD
RASIO (NISBAH) ANTARA KECEPATAN ELIMINASI dt
B

DENGAN (DAN) KONSENTRASI DALAM PLASMA


dDB
PLASMA CL /Cp
dt
dDB
k DB k Vd Cp
dt
k Vd
CL Cp k.Vd
Cp

CL k.Vd
CL SUATU OBAT TERGANTUNG PADA
KECEPATAN ALIRAN DARAH YANG MELEWATI ORGAN
ELIMINASI (Q)
EFISIENSI ORGAN ELIMINASI
RASIO ORGAN ELIMINASI = E
(EXTRACTION RATIO)
Q.CA Q.CV
ORGAN
ELIMINASI

El. Q(CA- CV)

Q(C A C V )
CL Q.E CL = Capacity of the body to clear the
CA drug from the body

Q : Kecepatan aliran darah mL/min


CA : Konsentrasi obat yang masuk organ (Cav : aferent) mg/mL
Cv : Konsentrasi obat yang menuju vena (keluar dari organ) mg/mL
E > 0,7 : OBAT HIGH CLEARANCE
E < 0,3 : OBAT LOW CLEARANCE

HARGA KLIRENS
HIGH CL DRUGS LOW CL DRUGS

BLOOD FLOW
BLOOD FLOW
E
E

WAKTU PARUH ELIMINASI (t )


1
K t
Ct C0 .e kt 0,5 e 2

1 1 1
t Ct C0 ln 0,5 k t
2 2 2
1 1
C0 C0 .e kt t 0,693 / k
2 2
PERHITUNGAN K DARI DATA URIN
TETAPAN LAJU ELIMINASI K DAPAT DIHITUNG DARI DATA
EKSKRESI URIN
LAJU EKSKRESI OBAT DIANGGAP SEBAGAI ORDER KE SATU
ke = tetapan laju ekskresi ginjal
Du = jumlah obat utuh yang diekskresi ke dalam urin
dDU
ke.D B
dt
100 ke.D 0B
DB D0B .e kt
dDU
ke.D 0B .e kt dDU
dt 10
dt Slope
-k
dDU 2,303
ln ln ke.D 0B kt
dt
1
T (waktu)
32
METODA SIGMA MINUS
Metodei ini kadang-kadang lebih disukai, karena fluktuasi data
laju eliminasi diperkecil
JUMLAH OBAT DALAM URIN (TIDAK BERUBAH) DAPAT
DINYATAKAN SEBAGAI FUNGSI WAKTU SEBAGAI BERIKUT:

ke.D B0
DU (1 e kt )
k

dDU kt
ke.D 0
B .e
dt
dDU ke.D B0 .e kt .dt Diintegralkan dari t=0
s/d t=t

DU = jumlah obat tidak berubah (utuh) yang di-ekskresikan


kedalam urin

Pada t = : DU DU
e kt kecil sekali
0
ke.D
DU B
k
DU DU (1 e kt )
DU DU - DU .e kt
DU - DU DU .e Kt
ln(DU - DU ) kt ln DU

ln(DU - DU ) ln DU kt
Y=A Bx
PERSYARATAN DATA URIN

1. OBAT DIEKSKRESI MELALUI URIN DALAM BENTUK TIDAK


BERUBAH SECARA BERMAKNA
2. TEKNIK PENETAPAN KADAR HARUS SPESIFIK UNTUK OBAT
TIDAK BERUBAH
3. FREKUENSI CUPLIKAN SEHARUSNYA BESAR
4. CUPLIKAN URIN DIAMBIL SAMPAI SEMUA OBAT DI
EKSKRESIKAN (7 10 X t )
5. PERBEDAAN pH URIN DAN VOLUME DAPAT MENYEBABKAN
PERBEDAAN LAJU EKSKRESI
LUAS DAERAH DIBAWAH KURVA (AUC)
Parameter F. Kinetik yang menggambarkan jumlah obat yang masuk
kedalam tubuh (sirkulasi sistemik)
A

G F

O C
D E t (waktu)
dt
LUAS DAERAH AOC DAPAT DIANGGAP TERDIRI DARI BANYAK
SEKALI EMPAT PERSEGI PANJANG ANTARA LAIN DEFG
LUAS DEFG = CP(t) . dt
CP .e kt .dt
LUAS AOC DARI 0 - = INTEGRAL DARI t0 -
0
CP DB
AUC0 Vd
k k.AUC0
CARA PERHITUNGAN DENGAN
C0 TRAPEZOIDE RULE
Cp C1 (ATURAN TRAPESIUM)
C2
C3
C4

C5
Cn

t1 t2 t3 t4 t5 tn t

BILA OBAT DIBERIKAN SECARA I.V. PENGAMBILAN CUPLIKAN


DARI t1 - tn
MAKA AUC t1 tn =
t 2 t1 t3 t2 t 4 t3
C1 C2 x C 2 C3 x C3 C 4 x ....
2 2 2
t t
C(n-1) Cn x n n-1
2
LUAS DAERAH DIBAWAH KURVA t = 0 t = 1
t1 0
AUC 0 - t1
C0 C1 x
2
LUAS DAERAH DIBAWAH KURVA tn t =

Cn
AUC tn -t

k
AUC 0- AUC0 t1 AUCt1 tn AUCtn
F. KINETIKA ABSORPSI OBAT
ABSORPSI OBAT DARI SALURAN CERNA :
BENTUK SEDIAAN
- TABLET
- KAPSUL
- SCRUP DLL.
ANATOMI & FISIOLOGI TEMPAT ABSORPSI
- LUAS PERMUKAAN DINDING USUS
- KECEPATAN PENGOSONGAN LAMBUNG
- PERGERAKAN SALURAN CERNA
- ALIRAN DARAH KE TEMPAT ABSORPSI
ABSORPSI : ORDER KESATU SEBAGIAN BESAR MODEL F. KIN
ORDER KE NOL
dDB
= Laju perubahan obat/perubahan obat satuan
dt
dDB dDGi dDe waktu
dDGi
= Laju absorpsi obat
dt dt dt dt
dDe
= Laju eliminasi obat 39
dt
ABS. ELIMINASI
DB : Vd
DGi DE

PUNCAK

Fase pasca absorpsi


CP

Fase Eliminasi
Fase absorpsi

T
dDGi dDe
Fase absorpsi :
dt dt
dDGi dDe
Konsentrasi puncak
: dt dt
dDGi dDe
Fase Pasca absorpsi
: dt dt

dDGi
0
dt
FASE ELIMINASI HANYA MENGGAMBARKAN/MENYATAKAN
ELIMINASI OBAT DARI TUBUH BIASANYA ORDER KESATU

MAKA :
dDGi
k.D B
dt