APLIKASI FARMAKOKINETIK

KLINIK DALAM MONITORING

TERAPI OBAT

Dr. Farida Hayati, M.Si, Apt.

Program Studi Profesi Apoteker UII
30 Oktober 2014
 ....., Niscaya Allah akan meninggikan beberapa derajat
orang-orang yang beriman diantaramu dan orang-orang
yang diberi ilmu pengetahuan beberapa derajat
(Quran Al mujadalah 11)
APLIKASI FARMAKOKINETIK KLINIK
DALAM MONITORING TERAPI OBAT

TDM

Farmakokinetik pemberian berulang

Penyesuaian dosis pada penyakit ginjal

 Hakim, L, 2012, Farmakokinetik Klinik,
Bursa Ilmu
Ritschel, Kearns, 2004,Handbook of Basic
Pharmacokinetics including Clinical
Application, 6th, AmericanPharmacist
Association
REFE Shargel, L; Pong, S.W, and Yu, ABC, 2005,
RENSI Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, 5th Appleton & Lane,
Connecticut
Setiabudy, R, 2011, Therapeutic Drug
Monitoring: Focus on Conditions in
Indonesia, Acta Med Indones-Indones J
Intern Med, Vol 43 Number 3 July 2011
THERAPEUTIC DRUG
MONITORING (TDM)
 THERAPEUTIC DRUG
MONITORING (TDM)

1.Pendahuluan
2.Advantages of Therapeutic
Drug monitoring
3.TDM in Indonesia
4.Candidate drugs for
therapeutic drug monitoring
5.Establishing therapeutic drug
monitoring service
 PENDAHULUAN
TDM adalah pengukuran kadar
obat di dalam tubuh sebagai
sarana monitoring untuk
mencapai tujuan terapi
Latar belakang TDM :
individualization of drug therapy,
karena adanya variasi individu
yang dapat mempengaruhi dosis
Tujuan TDM :
Pengaturan dosis optimal untuk
pasien secara individu dan
memprediksi perubahan dosis

Digunakan untuk antisipasi

kejadian ketoksikan dengan
memonitor kadar obat dalam
tubuh
 KONVENSIONAL -Efek
- Fungsi yg
lain

MONITORING
TERAPI
OBAT

KONSENTRASI - range
OBAT konsentrasi

obyektif
 ADVANTAGES OF TDM
Evaluate existing dosing regimen
Prophylaxis againts toxicity
Distinguish between
pharmacokinetic and
pharmacodynamic causes of
therapeutic failure
Cost effectiveness
 TDM
in
Indonesia
 TDM di Indonesia belum dilakukan
di pelayanan kesehatan
Aktivitas TDM yang ada : riset,
insidentil,
Kendala TDM di Indonesia :
Cost
the limited expertise to provide
interpretation for result of drug assay
the lack of communication with the
clinicians.
Table 20.1 Therapeutic Range for Commonly Monitored
Drugs

Amikacin 2030 g/mL

Carbamazepine 412 g/mL
Digoxin 12 ng/mL
Gentamicin 510 g/mL
Lidocaine 15 g/mL
Lithium 0.61.2 mEq/L
Phenytoin 1020 g/mL
Procainamide 410g/mL
Quinidine 14 g/mL
Theophylline 1020 g/mL
Tobramycin 510 g/mL
Valproic acid 50100 g/mL
Vancomycin 2040 g/mL
Establishing TDM service
 Table Pharmacokinetic Evaluation of Serum Drug Concentrations

Serum Concentrations Lower than Anticipated

Error in dosage regimen
Wrong drug product (controlled-release instead of immediate-release)
Poor bioavailability
Rapid elimination (efficient metabolizer)
Reduced plasma protein binding
Enlarged apparent volume of distribution
Steady state not reached
Timing of blood sample
Improving renal/hepatic function
Drug interaction due to stimulation of elimination enzyme autoinduction
Changing hepatic blood flow
Serum Concentrations Higher than Anticipated
Error in dosage regimen
Wrong drug product (immediate release instead of controlled release)
Rapid bioavailability
Smaller than anticipated apparent volume of distribution
Slow elimination (poor metabolizer)
Increased plasma protein binding
Deteriorating renal/hepatic function
Drug interaction due to inhibition of elimination
Serum Concentration Correct but Patient Does Not Respond to Therapy
Altered receptor sensitivity (eg, tolerance)
Drug interaction at receptor site
Changing hepatic blood flow
 Seorang pasien wanita, umur 62 tahun didiagnosa oleh
dokter menderita gagal jantung kongestif dan
mendapatkan injeksi digoksin 1x0,25mg/2ml, dan
furosemide tablet 1x40 mg selama dirawat di RS.
Selanjutnya apoteker menyarankan untuk dilakukan
monitoring kadar digoksin dalam tubuh secara rutin.
Apakah tujuan dilakukannya monitoring kadar obat
tersebut ?
a) Meningkatkan efektivitas terapi digoksin
b) Mengantisipasi kejadian ketoksikan digoksin
c) Menghindari terjadinya efek samping akibat
penggunaan digoksin
d) Menghindari terjadinya eliminasi obat digoksin
e) Memantau adanya pengaruh kecepatan aliran darah
terhadap distribusi obat digoksin
FARMAKOKINETIK OBAT PEMBERIAN
BERULANG
FARMAKOKINETIK OBAT PEMBERIAN
BERULANG

1.Pendahuluan
2.Akumulasi Obat
3.Loading dose
PENDAHULUAN
 Tujuan pengaturan dosis berulang :
memperpanjang aktivitas terapetik

Kadar obat dipertahankan di dalam

batas yang sempit untuk mencapai
efektivitas klinik yang maksimal.
 AKUMULASI OBAT
Pemberian dosis ganda : parameter
farmakokinetik diperoleh dari kurva Cp t
dosis tunggal

Prinsip superposisi : dosis obat sebelumnya

tidak mempengaruhi farmakokinetik dosis
berikutnya

Kadar dalam darah setelah dosis ke 2, ke 3,

atau ke n akan terjadi overlay atau
superimpose pada kadar dalam darah yang
dicapai setelah dosis ke (n-1)
 Prinsipsuperposisi memungkinkan untuk
menghitung kurva Cp-t dari suatu obat
setelah pemberian dosis yang berurutan
(didasarkan atas kurva Cp-t pemberian
dosis tunggal).

ASUMSI : obat dieliminasi melalui kinetika

order kesatu dan farmakokinetik obat yang
didapat setelah pemberian dosis tunggal
tidak berubah setelah pemakaian obat
dosis ganda
 Dosis tunggal
bolus
Intra Dosis berulang
vascular
infus

Dosis tunggal
Ekstra
vascular
Dosis berulang
 LOADING DOSE
VdCpssav
DM = ------------
S F

Cpssav : konsentrasi obat yg diinginkan

S : bentuk garam dari obat
F : fraksi obat yg tersedia dalam sistemik

Tujuan pemberian dosis muatan: mencapai Cpssav secepat

mungkin

Waktu yg diperlukan mencapai 90% Cpssav = 3,3 waktu paruh

Waktu yg diperlukan mencapai 99% Cpssav = 6,6 waktu paruh

 Rasio dosis = DL/Do , DL=loading dose, D0 = dosis maintenance

Rasio dosis =2, jika jarak waktu pemberian dosis yg dipilih sama dengan
waktu paruh eliminasi
Plasma leveltime curve for procainamide given in an initial dose
of 1.0 g followed by doses of 0.5 g 4 times a day. Dashed lines
indicate the therapeutic range
PENYESUAIAN DOSIS PADA
PENYAKIT GINJAL
 PENYESUAIAN DOSIS PADA
PENYAKIT GINJAL

1.Pendahuluan
2.Perubahan kinetika eliminasi
obat akibat penyakit ginjal
3.Perhitungan klirens kreatinin
4.Perhitungan adjusment dose
 Konsentrasi terapetik obat dalam plasma yang
diperlukan pada penderita uremia = konsentrasi
terapetik obat dalam plasma pada penderita
dengan fungsi ginjal normal

Rancangan aturan dosis didasarkan atas perubahan

farmakokinetik yang terjadi sehubungan dengan
kondisi uremia dengan asumsi hanya terjadi
perubahan eliminasi, dengan mengabaikan
perubahan volume distribusi
PENYESUAIAN DOSIS BERDASARKAN
KLIRENS

Metode ini berusaha mempertahankan

Cssav yang diinginkan setelah dosis oral
ganda atau injeksi iv bolus ganda bila
kirens tubuh total, ClT, berubah

F D0
Cssav = ------------
ClT
 D0N D0U
Cssav = -------------- = --------------

ClTN N ClTU U
N = normal, U = uremia

D0NClTU U D0NClTU
D 0U = --------------- = --------------
ClTN N ClTN
PENYESUAIAN DOSIS BERDASARKAN
TETAPAN LAJU ELIMINASI

D0 N kU
D0U = ----------
kN

Asumsi :
1. K << scr proporsional bila fungsi ginjal <<
2. Rute eliminasi non ginjal : tetap
3. Perub klirens ginjal dari obat dicerminkan
oleh perubahan klirens kreatinin
 PENGUKURAN GFR

Inulin : sebagai pembanding untuk pengukuran

GFR
Kriteria : difiltrasi glomerulus, tdk disekresi aktif,
tdk direabsorpsi, tdk dimetabolisme, tdk berikatan
dg protein plasma, tdk mempengaruhi laju filtrasi,
tdk toksis
Kenyataan: jarang digunakan. Inulin diberikan
melalui infus iv sampai diperoleh kdr tunak, baru
diukur klirens. Pengukuran lebih teliti tapi bth
waktu
Klirens kreatinin yg paling byk digunakan sbg
pengukur GFR. Kreatinin = substansi endogen yg
terbtk dr kreatinin fosfat selama metabolisme otot
 PENGUKURAN SERUM KREATININ

Dalam keadaan normal produksi kreatinin

sama dengan ekskresi kreatinin, sehingga
kdr kreatinin serum konstan

Filtrasi glomerulus menurun kreatinin

serum terakumulasi sesuai dengan derajat
hilangnya filtrasi glomerulus

Konsentrasi kreatinin serum digunakan

untuk menentukan klirens kreatinin
pemantau fungsi ginjal
KONSENTRASI KREATININ SERUM DAN KLIRENS
KREATININ
 Shargel et al. (2005)
Lean Body Weight (LBW)male
= 50 kg +2,3kg/inchi ketinggian di atas 5 ft
1 feet =30,48 cm
LBW female
= 45,5 kg +2,3kg/inchi ketinggian di atas 5 ft
Dipiro et al. (2005)
Lean Body Weight (LBW)male
= 50 kg +2,3kg/inchi ketinggian di atas 60 inchi
1 inchi = 2,54cm
LBW female
= 45 kg +2,3kg/inchi ketinggian di atas 60 inchi
PERHITUNGAN KLIRENS KREATININ DARI
KONSENTRASI KREATININ SERUM

Metode Jeliffe
Pria : 98 -0,8 (umur-20)
Clcr = ------------------------
Ccr
Wanita : 90% dari Clcr pria

Metode Cockroff dan gault

Pria : (140-umur)X BB
Clcr = ------------------------
72 x Ccr
Wanita : 85% dari Clcr pria
Nomogram for evaluation of
endogenous creatinine
clearance. To use the
nomogram, connect the
patient's weight on the
second line from the left
with the patient's age on the
fourth line with a ruler. Note
the point of intersection on
R and keep the ruler there.
Turn the right part of the
ruler to the appropriate
serum creatinine value and
the left side will indicate the
clearance in mL/min.
 Adjusment dose
METODE GIUSTI HAYTON
Pengaruh penurunan fungsi ginjal pada tetapan
eliminasi ginjal dapat diperkirakan dari rasio klirens
kreatinin uremia (ClCrU)terhadap klirens kreatinin
normal (ClcrN)

= 1 (1 )=

Persamaan Giusti-Hayton

f = KrN /KN = fraksi obat tak berubah yg diekskresi

dlm urin
1-f = KNr/KN
Pastikan berat badan
(..obese..?)

Hitung LBW (jika obese..)

Hitung klirens kreatinin

normal dan uremia

Tentukan Ku/Kn

Tentukan Dosis
 Pasien laki-laki 58 tahun, berat-badan 55
kg, tinggi 160cm didiagnosa dokter
menderita gagal ginjal dan hipertensi.
Pasien tersebut mendapatkan obat
captopril 3x25mg, furosemid 40
mg.Berdasarkan hasil pemeriksaan
laboratorium nilai serum kreatinin
sebesar 1,9 mg/dL
Berapakah hasil perhitungan
penyesuaian dosis untuk pemberian
captopril pada pasien tersebut jika
captopril dieliminasi lewat ginjal 40%?
 Tablet captopril 3x 12,5 mg sehari
Cssav...?
Cssmaks...?
Cssmin...?
ALHAMDULILLAH