Agentes Antiparasitarios

Frmacos antiprotozoarios

Ph.D. Randolph Alonso

Parasites that cause malaria are carried from human to human by
mosquito
Ancient scourgeMalaria has plagued man since ancient times and nowadays it is
estimated to threaten 40% of the world's population, mostly in poor tropical and
sub-tropical countries. The latest official study puts the figure at between 350
million and 500 million a year.
Malaria got its name - literally meaning bad air - because of a once prevalent belief
that foul vapours from swamps or marshes were to blame. Proof that microscopic
mosquito-borne parasites were the cause came just over 100 years ago.
malaria
Treatment
Dr. Francisco Paniagua
Enfermedades tropicales parasitarias
Genoma de distintos parsitos-Nuevas -Dianas
Desarrollo de un frmaco antiparsito o antiprotozoario
 Los protozoarios generan resistencia-Transportadores ABC

La multirresistencia a frmacos constituye uno de

los problemas que obstaculizan el xito del
tratamiento teraputico en la lucha contra el
cncer, enfermedades producidas por protozoos
parsitos o infecciones producidas por hongos
patgenos.

En todos estos casos, las clulas evaden los

efectos citotxicos a travs de unas protenas
sobre-expresadas, principalmente en la
membrana plasmtica, pertenecientes a la
superfamilia de transportadores ABC (ATP-
Binding Cassette).
 transportadores ABC

MDR (de multidrug resistance),

(Pgp), producto del gen mdr1, y
en otras ocasiones por otra
protena diferente, conocida
como MRP (de multidrug
resistanceassociated protein).
Estas protenas tambin estn
presentes en los
parsitos Trypanosoma cruzi,
Leishmania, Plasmodium
Falciparum.
Enfermedades y costo
 Frmacos antiprotozoarios
Resumen de los Agentes Antiprotozoarios
Quimioterapia de la Leishmaniosis (W.B. Leishman)
Estibogluconato de sodio y meglumine aminonato severos efectos secundarios.
La pentamidina y la anfotericina B son los frmacos de segunda generacin
Miltefosine, es el primer frmaco disponible por va oral registrado en la India, efecto secundario es la
contracepcin. Choline Phosphate Hexadecyl Ester
La paromomicina se encuentra en estudios clnicos para su futuro, es evidente que ser restringido
debido a que el protozoario puede desarrollar resistencia.
Colchicina Clorarin, trifluorarin y Bencil tiocianato inhibidor de tubulinas
Diaminoquinazolinas TPR-1 y DHFR-TS dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa
Aloperidol inhibidores de la Hipoxantina guanina fosforibosil transferasa
 Frmacos antiprotozoarios
Quimioterapia de la Tripanosomosis
1. Melarsoprol
2. Nifurtimox
3. Pentamidina
4. Suramida

Quimioterapia del Paludismo

1. Cloroquina
2. Mefloquina
3. Primaquina
4. Pirimetamina
5. Quinina-Quinidina
6. Atovacuona / Proguanil / Clorproguanil/dapsone
Historia de frmacos antiparasitarios
Dianas importantes para el diseo de frmacos
Otros blancos moleculares posibles
Protozoarios blancos prometedores
Leishmania
 Leishmaniosis
La leishmaniosis es una
enfermedad parasitaria
transmitida por la
picadura del jejn o
flebtomo

Endmica en 88 pases
en 4 continentes.
Leishmaniosis
Leishmaniosis
 Leishmania, Dianas
Proteasas,
Transportadores nuclesidos en
Captura de poliaminas
Enzimas glicolticas
Fosforibosiltransferasas
Tubulina
Biosntesis de folato
 Leishmaniosis
Leishmaniasis: the global trend
30 January 09 | Geneva

Leishmaniasis is a parasitic disease transmitted by the bite of the sand fly. Up to 350 million
people are at risk in 88 countries around the world. Leishmaniasis has a wide range of clinical
symptoms.
Visceral leishmaniasis is the most severe form of the disease and attacks the internal organs.
Untreated, this form of leishmaniasis is fatal within two years.
Cutaneous leishmaniasis is the most common form of the disease. It causes ulcers on the face,
arms and legs. And although the ulcers heal spontaneously, they cause serious disability and leave
severe and permanent disfiguring scars. Discrimination, stigma and sub-standard living conditions
are associated with cutaneous leishmaniasis. Epidemics are specially devastating in refugee camps.
An estimated 12 million people are currently infected and around 2 million infections occur
each year.

http://www.who.int/neglected_diseases/integrated_media_leishmaniasis/en/index.html
 Leishmaniosis
La leishmaniosis es una
enfermedad parasitaria transmitida
por la picadura del jejn o
flebtomo

Endmica en 88 pases en 4
continentes.
 Variedad
2- Leishmaniasis visceral
2-1 Leishmania donovani
1-Leishmaniosis tegumentaria: 2-1-1 Leishmania donovani donovani.
1-1 Complejo Leishmania braziliensis. 2-1-2 Leishmania dodvani infantum.
Leishmania braziliensis braziliensis. 2-1-3 Leishmania donovani chagasi.
Leishmania braziliensis guayanensis.
Leishmania braziliensis peruviana.
Leishmania braziliensis panamensis.
1-2 Complejo Leishmania mexicana.
Leishmania mexicana mexicana.
Leishmania mexicana amazonensis.
Leishmania mexicana pifanoi.
Leishmania mexicana garhami.
Leishmaia mexicana venezolense.
1-3 Leihmania tropica.
1-4 Leishmania major.
1-5 Leihmania aethiopica.
 Tipos de L.
L. braziliensis braziliensis: Brasil y algunas reas forestales al Este de los
Andes. Produce lesiones cutneas grandes, desfigurantes y persistentes,
frecuentemente con metstasis a nasofaringe. Se le conoce como espundia.
L. braziliensis guyanensis: Guyanas, Surinam, Brasil, Venezuela. Produce
lesiones simples o diseminadas por todo el cuerpo, dichas lesiones tienen
aspecto de crter, producen metstasis a lo largo de los linfticos;
probablemente no produce metstasis nasofarngea, se le conoce como pian.
L. braziliensis panamensis: Panam, posiblemente con extensiones hacia el
norte y al sur. Produce lesiones en forma de crter, nicas, o a veces
mltiples. Produce metstasis tipo nodular a lo largo de los linfticos;
probablemente sin metstasis a nasofaringe.
L. peruviana: Per, parte oeste de los Andes a 3.000 m, es la nica forma de
leishmaniosis no asociada con el bosque. Produce un nmero pequeo de
lesiones, a veces nicas, que curan espontneamente. No hay lesin
nasofarngea. Se le conoce como uta.
Ciclo Leishmania

El flebotomo transfiere al
promastigoto flagelado,
dentro de los macrfagos en
donde cambian a
amastigotos y se
multiplican, se repite el ciclo.

http://www.who.int/tdr/diseases/leish/lifecycle.htm
La Leishmania es un
parsito primario de
roedores, carnvoros,
marsupiales, insectvoros,
y secundariamente los
humanos.
http://archive.bmn.com/supp/part/swf012.html
 Ciclo Leishmania

http://archive.bmn.com/supp/part/swf012.html
 Leishmaniosis
Leishmaniasis visceral: esta enfermedad se encuentra localizada en un 90% en la parte
nordeste de la India, Sudan y Brasil. El tratamiento incluye antimonio pentavalente y la
formulacin liposmica de amfotericina B.

Leishmaniasis cutnea: el perodo de incubacin oscila entre semanas y meses. La primera

manifestacin es una ppula en la picadura del mosquito. La lesin evoluciona a
nodular y ulcerativa con una depresin central rodeada de un borde indurado. El
tratamiento depender de si la diseminacin a las mucosas es posible, as como de la
localizacin, el nmero, el tamao, la evolucin y cronicidad de la lesin.

Leishmaniasis mucosa: la Leishmaniasis de la mucosa naso-orofargea es relativamente

poco frecuente. Los primeros sntomas son epistaxis, eritema y edema de la mucosa
nasal y luego una progresiva destruccin ulcerativa de la zona naso-orofarngea. El
tratamiento con antimonio pentavalente es moderamente eficaz cuando la enfermedad
est en los primeros estados, pero puede fracasar en situacione ms avanzadas.
Frmacos ampliamente utilizados
Patentes en curso
Patentes en curso
Patentes en curso
 Leishmaniosis frmacos
Pentostam antimonial, compuesto moderadamente
txico, utilizado en terapias de Leshmaniasis.
Antimicrob Agents Chemother. 1998 May; 42(5): 10761082.

CH3
HO
HN

HO
HO
OH
OH
O
O
O
O Meglumine
NH
-
H3C
Sb OH

Molecular Formula = C14 H30 N2 O10 Sb

Formula Weight = 508.155
Composition = C(33.09%) H(5.95%) N(5.51%) O(31.49%) Sb(23.96%)
Monoisotopic Mass = 507.09387 Da
Nominal Mass = 507 Da
Average Mass = 508.157082 Da
 Inhibidor de la Fosforilribosiltransferasa
Estos parsitos protozoarios son incapaces de biosintetizar
purinas, as que lo obtienen de su husped, en leishmania y
tripanosoma las enzima purinas desfoforiladas son
convertidas en nuclesidos monofosfatos por reaccin con
una ribosil pirofosfato fosfatasa en presencia de fosforibosil
transferasa.

H
N N
N
N

OH

Formula Weight = 136.112

 Hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase

El HGPRT es un Allopurinol fosforibosilado, un

pirazolopirimidine antiparasitario es incorporado en los cidos
nucleicos de los parsitos, luego un adenina fosforil
transferasa convierte a la adenina en adenosina monofosfato,
la cual es esencial para el parsito y no para el husped.

Pruebas clnicas han demostrado que el Allopurinol es eficaz

en leishmaniasis cutnea, generando una esperanza en el
desarrollo de frmacos que acten sobre la
fosforibosiltransferasa.
H
N N
N
N

OH

Formula Weight = 136.112

 Tubulinas
H3C CH3

Las Tubulinas son protenas dimricas O N O

que intervienen en la Mitosis y en el -

N
+
N
+
-
O O
mantenimiento de la morfologa celular.

F F
Trifluralin es selectivo a la tubulina de F
Leishmaniasis, 44 fue desarrollado a N-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-
N,N-dipropylamine F W= 335.279
partir de Trifluralin result muy activo en
reducir los residuo de cistena de la
tubulina de la leishmania.
 Tubulinas

Los 1-fluor-2,4 dinitro benceno y el 2,4-dicloro benzotiocianato

mostraron actividad frente a L. Donovani Amastigoto.

El compuesto 45 no posee selectividad por la tubilina de

mamferos
Sntesis Trifluralin
Mecanismo de Accin
Mecanismo de Accin
 Ambas tubulinas T. y L.
Ambas tubulinas T. y L. son insensibles a las drogas clsicas
que actan sobre los microtbulos como la colchicina.

CH3
O
O CH3

NH
H3C
O

O
H3C
O

O CH3
 Ambas tubulinas T. y L.

Alkaloides del Vinka y el Taxol interactan con los

microtbulos de los dos protozoarios T. y L.
El taxol 30nM # protozoarios Macrofagos

CH 3

H
H N OH

H
H H

H H
H O H
H
H H
H H
N N
O O
H
H H H
H
H O O
H
O
H H H
O
O H
O O
H H H N
H
H
H 3C
H H
O H
H O
H
CH 3
O HH H
H H
H H
H 3C H
O
O
H O
O
H H
H
N
O
H O
O O OH
H H CH 3
H
H
H O CH 3
H
 Biosntesis de los folatos
Inhibidores de la PTR-1 Pteridina reductasa en combinacin
con inhibidores de la dehidrofolato reductasa timidilato
sintetasa del parsito.

Los clsicos inhibidores de Folatos X Leishmania

J. Med. Chem. 2008, 51, 659665
2-(3-Aryl-3-oxopropen-1-yl)-9-tert-butyl-paullones: A New Antileishmanial Chemotype
The main drugs in use today were introduced over 50 years ago, and all drug regimes have major
drawbacks.
Anlogos del MTx
Anlogos del MTx
PTR-1 Pteridina reductasa
PTR-1 Pteridina reductasa
PTR-1 Pteridina reductasa
PTR-1 Pteridina reductasa
 Biosntesis de los folatos
Inhibidores de la PTR-1 Pteridina reductasa en combinacin
con inhibidores de la dehidrofolato reductasa timidilato
sintetasa del parsito.

Los clsicos inhibidores de Folatos X Leishmania

 Debemos recordar

Inhibicin
competitiva de
cido flico por
la sulfonamidas

H2N N

N O
H
N NH

NH

HO HO
 Debemos recordar
Inhibicin de la sntesis de tetrahidrofolato por
la sulfonamidas y el trimetroprim
 Plantas medicinales aplicadas en el Per
Para el tratamiento de leishmaniasis son utilizadas una serie de plantas por los nativos y pobladores de la sierra y
selva del Per tales como:
TAHUAR (Tabebuia serratifolia (Vahl.) Nichols), se aplica la corteza en forma de emplastos.
PIN (Jatropha curcas L.), se utiliza el ltex del tallo en forma externa para tratar heridas de leishmaniasis cutnea.
UBOS (Spondias mombin L.), se aplica en polvo, previamente tostada, sobre las heridas de leishmaniasis cutnea.
CHIRISANANGO (Brunfelsia grandiflora Don), contra la uta se aplica el cocimiento concentrado de la corteza sobre
la parte afectada.
MITO (Carica candicans Gray), contra la uta se aplica el jugo de la planta en la zona afectada.
CEDRO (Cedrela fissilis Vell.), se aplica el polvo de la corteza contra la uta.
TURPAY AMARILLO (Clarisia racemosa), los campa-ashninca de la amazonia peruana aplican el polvillo obtenido
de la corteza sobre las heridas externas como ciatrizante, as como en el tratamiento de leishmaniasis cutnea.
LAPACHO (Tabebuia impetiginosa (Mart. ex DC) Standley), se utiliza la parte interna de la corteza, ocasionalmente
las hojas.
SANTAMARA (Lepianthus peltatum L), se aplica contra la uta continuamente el jugo de las hojas.
BARBASCO (Lonchocarpus nicou DC), se emplean el emplasto de hojas y lavados con el cocimiento de hojas y
races.
CONDURANGO (Marsdenia amylacea), se utiliza la savia y la fcula de raz tuberosa.
CHUCHUHUASI (Maytenus macrocarpa), se aplica contra la uta el polvo de la corteza.
PLTANO (Musa spp), se aplica en casos de uta sobre la zona afectada la resina del tronco.
GRANADILLA (Passiflora laurifolia L), en casos de uta se lava con el cocimiento de las hojas.
ABUTA TRIANGULAR (Paullinia bracteosa), se aplica la corteza machacada en las heridas.
OJ (Ficus inspida Willd. Var. Inspida), se aplica el ltex fresco contra la uta en las partes afectadas.
Tripanosomosis
 Tripanosomosis
Tripanosomosis se
refiere a dos enfermedades
crnicas y mortales causadas por
la especie de protozoarios
trypanosoma.

Viven y se reproducen en
la sangre y despus invade el
SNC y ocasiona inflamacin del
encfalo y medula espinal.
Ciclo Tripanosoma cruzi
Ciclo T. cruzi
 Distribucin T. cruzi

18 pases en Amrica.
 [Trypanosoma brucei gambiense]
[Trypanosoma brucei rhodesiense]

Life Cycle:
En la actualidad, los agentes
quimioteraputicos recomendados para tratar
la enfermedad de Chagas son dos drogas que
fueron introducidas de manera emprica hace
ms de veinte aos atrs, el nifurtimox
(Bayer, recientemente discontinuado) y el
benznidazol (Roche).
 fosforribosil transferasa
En T. cruzi, el gen que codifica la fosforribosil transferasa, llamada TcHPRT, est presente
como copia nica; la secuencia de aminocidos de la enzima comprende 221residuos, y el
peso molecular calculado es de 25.531 Dalton. TcHPRT comparte un 25% de identidad de
secuencia con la enzima humana, HsHPRT, y alrededor del 50% de identidad de secuencia
con las HPRT de T. brucei y de Leishmania donovani.
Palmidronato
Hipoxantina Guanina Fosforibosil transferasa
Diseo de posibles frmacos

Pamidronato
 Tripanosomosis, Anti Protozoarios Melarsoprol
Melarsoprol arsenical es utilizado en estado
avanzado pero causa la muerte del 5% de los
pacientes con Amrican trypanosomiasis crnica.
Las clulas sanas de los mamferos pueden ser
menos permeables.
El Melarsoprol acta sobre los grupos sulfidrilos de
las enzimas blancos.

H2N N NH

N N S OH
As

NH2 S
2-[4-[(4,6-Diamino-1,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl]-1,3,2-
dithiarsolane-4-methanol Formula Weight = 398.341
 Tripanosomosis, Anti Protozoarios Melarsoprol

El Melarsoprol cruza la barrera hematoenceflica

La oxidacin del Melarsoprol produce un compuesto pentavalente de
Arsnico el cual es atoxico.
Los efectos adversos sobre el SNC son los mas graves y fatales.
Pacientes con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato.
Inhibidores de la TryR
Inhibidores de la TryR
Alquilamonios cuaternarios
Alquilamonios cuaternarios
 Mepracrine
Compuestos tricclicos y sus derivados. Se ha podido
identificar a travs del anlisis de X Ray, del complejo
entre la Mepacrine y la trypanotion reductasa.

CH3
CH3

N
NH

CH3 O
CH3

Cl N

Formula Weight = 399.957

 Mepracrine
La mepracrine es un inhibidor de la reductasa
tripanotinica TR Trp 21 y Met 113 y no acta
sobre la reductasas Glutatinica GR.
La carga positiva del alquil amino de la cadena
lateral del mepacrine forma una unin de hidrgeno
mediada por el H2O con el Glu 18.
 TryR y GluR
Las diferencias bioqumicas entre el parasito y las
clulas del mamfero sugieren que el metabolismo
trypanotione como un blanco en el desarrollo de
drogas antiparasitaria.
 Tripanosomosis, Anti Protozoarios

TR
Clomipramine posee una Ki de 6.5 uM frente a la
reductasa Trypanosomica. Se han ensayados 30
dibenzazepine compuestos basados en la estructura
de la imipramina, pero sus resultados no fueron muy
exitosos frente a Trypanosoma cruzi.

N Cl
Formula Weight = 314.852

CH3
N

CH3
 TR
Otros estudios sugieren que la regin hydrofbica y la cargada positivamente
de la cadena lateral son necesaria para mantener actividad. En el caso de la
clorpromazina (antimuscarinico-antidepresivo-tricclico) mostr una actividad
de 10-68 uM y frente a la reductasa glutatinica humana mostr un valor de
4400 a 900 uM.

Las fenotiazinas con un cido propinico en la cadena lateral mostr mas

afinidad por la TR que por la GR humana. 10-(b-Diethylaminopropionyl)-2-chlorophenothiazine
H3C
CH3
N
N
CH3
CH3 O
N Cl

N Cl

Molecular Formula = C17 H19 Cl N2 S S

Formula Weight = 318.865 Formula Weight = 360.902
 Derivados de la Poliamina
Tripanosomosis, Anti Protozoarios

Kukoamine A inhibidor
de la trypanosoma
Reductasa, Ki de 1.8 uM,
no presento actividad
frente a la glutatin
reductasa a 10 mM
 TR-Productos Naturales

The natural antihypertensive agent, kukoamine A (24), a bis (trihydrocinnamoyl)

spermidine derivative, first isolated from Lycium chinense, was identified as a mixed
type of inhibitor of TR (Ponasik et al. 1995). identified the natural spermine-based
macrocyclic alkaloid lunarin (25) (originally isolated from Lunaria biennis) as TR-
inhibitor, which was shown to inhibit the enzym

Ajoen (26) a garlic derived natural sulfur-containing compound was established as

an irreversible inhibitor and subversive substrate of both TR and GR (Gallwitz et al.
1999). Allium Sativum
 Organometlicos Pt-TR
The first rationally designed and selective irreversible inhibitors of TR include the Pt-complexes of
terpyridine derivatives (e.g.27), which inhibit the reduced TR, presumablythrough occupying the
Cys52 by replacing its fourth pyridine ligand (Bonse et al. 2000).

An important advancement was made with the quinacrine mustard (29),

 Tripanosomosis, Anti Protozoarios

Sustrato subversivo en la TR
El nitrofurano posee actividad frente a
trypomastigostes que infecten clulas de msculo
liso y frente a la TR como el Nifurtimox bien conocido
en el tratamiento de chagas agudo epimastigote su
actividad es dbil como inhibidor de la enzima TR,
pero esto no esta correlacionado con su enorme
actividad inhibitoria del parsito. O
N N S
O

O H3C

+
N
-
O O

Formula Weight = 287.293

Sustrato subversivo en la TR
 Sustrato subversivo en la TR
Thus, chinifur (31), a nitrofuran derivative with a positively charged side chain,
was discovered as a selective inhibitor and subversive substrate of TR (Cenas et al.
1994a).

Megazole (32) act as thiol scavengers particularly for T[SH]2 thus reducing
the thiol/disulfi de titer which is detrimental for the parasites survival (Maya et al.
2003).

1,4-naphthaqiuinone derivatives (e.g. 33) are examples of quinine-based subversive

substrates of TR, designed after plumbagin. Compound 33
proved to be a potent subversive substrate and an effective uncompetitive inhibitor
of TR versus T[SH]2 and NADPH
Tripanosomosis, Anti Protozoarios
El nifurtimox es supresor, sus
metabolitos generan radicales libres
peroxido y peroxido de hidrogeno, los
cuales son txicos para los
microorganismos que no poseen
catalasa, peroxidasa del glutation y
dismutasa del superoxido.
Suprime reacciones inmunitarias y
trastornos del SNC. O
N N S
O

O H3C

+
N
-
O O

Formula Weight = 287.293

 TR
Tripanosomosis, Anti Protozoarios
Bisbenzylisoquinoline
Cepharanthine inhibe la TR con un IC50 a 30 uM
inhibiendo el crecimiento de los parsitos

O
H
N
H3C O

CH3
O
O

N
H
O
CH3
H3C

Formula Weight = 606.708

 Inhibidor irreversible de la ornitina decarboxilasa (ODC)

Difluorometilornitina es efectivo en el tratamiento de estados

avanzados Trypanosomas brucei gambiense pero es
inefectivo frente a Trypanosomas brucei rhodesiense

H2N
F F
O

NH2 OH

2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid
Formula Weight = 182.169
 Proteasas Cruzan

Nafthylmethylene hydrazine son selectivos como

inhibidores de las siguientes protenas: papana
cruzaina y captesina B en humanos.
 Proteasas Cruzan
Pptido conteniendo un epxido, mostr actividad de 10 nM
sobre la cruzan
 Inhibidor de la AdoMet, adenosilmetionina
Inhibidores del transporte de AdoMet
Hydroxyethylthioadenosine y sinefungin
S-adenosylmethionine (AdoMet, an intermediate in polyamine biosynthesis,methionine metabolism, and
transmethylation reactions)
 Enzima glicoltica GAPDH
Trypanosoma brucei hay un blanco atractivo para la
quimioteraputica, que consiste en la inhibicin de la
deshidrogenasa gliceraldehdo 3 fosfato, que es una enzima
de la ruta glicoltica en la membrana del parasito.

El compuesto 37 es un potente inhibidor de la enzima

Kinetoplastid GAPDH del parasito en valores de 30 a 12 uM y
el compuesto 38 Cimerlarsan posee una actividad similar.
Drogas utilizadas en para el tratamiento de mal de Chagas
Estructura de los compuestos utilizados en terapias de TC y L
Rutas metablica y frmacos
Malaria
 Malaria Resumen

La malaria o paludismo, es una

enfermedad parasitaria causada por el
protozoario del gnero Plasmodium,
perteneciente a al phylum
Apicomplexa, es una enfermedad
infecciosa que afecta a ms del 40 %
de la poblacin mundial que vive en
zonas endmicas generalmente en
zonas tropicales y subtropicales,
principalmente en las regiones
pantanosas, mrgenes de ros, lagos y
represas.
 Resumen

La malaria es un problema de salud pblica

mundial, de los 300 y 500 millones de casos que
son reportados cada ao, 1.5 a 2.7 millones
mueren. El comportamiento epidemiolgico de la
enfermedad en las ltimas dcadas ha
aumentado.
 Resumen

Actualmente la malaria se presenta en 105 pases

y la mayora de estos presenta resistencia a las
drogas. Se han establecido tratamientos
especficos para los diferentes especies de
Plasmodium que afectan al humano (P. falciparum,
P. vivax, P. ovale y P. malariae).
 Resumen

La terapia de combinacin de drogas es una

estrategia utilizada para proporcionar un aumento
de eficacia en drogas conocidas que presenten
resistencia o no; de esta forma se debera
disminuir la resistencia del parsitos a nuevas
drogas, otras drogas de poca potencia podran
aumentar su efecto con dicha estrategia, la cual
ofrece una esperanza para preservar la eficacia de
las drogas antimalricas y prolongar as la vida til
de stas terapias.
 Resumen

La farmacoresistencia es un tema de gran

preocupacin porque la mortalidad por malaria
aumentar, sobre todo en nios y mujeres
embarazadas y traer como consecuencia un gran
impacto econmico a las comunidades ms
afectadas. Algunos estudios han reportado que la
resistencia puede ser revertida, y esto nos puede
conducir a la reutilizacin de compuestos que
presentaban resistencia, dndole as una nueva
esperanza al tratamiento de la malaria.
 Introduccin
La Malaria, es una enfermedad infecciosa que afecta a ms
del 40 % de la poblacin mundial que vive en zonas
endmicas (tropicales y subtropicales)
Geographic Distribution
 Introduccin
Actualmente la malaria se presenta en 105 pases y la
mayora de estos presenta resistencia a las drogas.
Existen 4 especias principales que afectan al humano:

P. falciparum: encontrado en frica, Asia y Latino

Amrica;
P. vivax: se encuentra a nivel mundial en zonas
tropicales y templadas;
P. ovale: se encuentra principalmente en la zona tropical
(oeste de frica) y
P. malariae: en todas las reas endmicas.
 Introduccin
La malaria o paludismo es una enfermedad
parasitaria causada por el protozoario del gnero
Plasmodium, perteneciente al phylum
Apicomplexa.

Los estadios del ciclo de vida del Plasmodium

son complejos (Fig. 2), es importante conocer el
ciclo de vida del parsito para lograr entender el
proceso de la enfermedad y aplicar un correcto
tratamiento.
Life Cycle:
 Introduccin
Los principales factores de riesgo que
determinan la transmisin endmica y epidmica
de la malaria dependen de la pluviosidad,
temperatura y humedad; aspectos
sociodemogrficos y culturales; servicios de
salud, problemas de resistencia de los parsitos a
las drogas antimalricas y la resistencia de los
vectores a los insecticidas
 Introduccin
Las manifestaciones clnicas de la malaria son
complejas y varan de acuerdo a la edad y a la
inmunidad adquirida del hombre. Tambin va a
depender de la especie y nmero del parsito
inoculado.
 Introduccin
Clnicamente se consideran dos tipos de
manifestaciones la no complicada y la severa o
complicada. Malaria no Complicada Malaria Severa y Complicada
La malaria comienza con una La malaria severa y complicada,
sintomatologa parecida a la es definida por la OMS como
de una gripe, se caracteriza una persona con parasitemia
por procesos febriles que presenta 1 o ms de los
intermitentes que se siguientes sntomas: postracin,
presentan cada tres das, dificultad respiratoria o edema
pero adems va a pulmonar, problemas de
acompaado por malestar conciencia, colapso circulatorio,
general como: cefalea, sangramiento anormal, ictericia,
dolores musculares, hemoglobinuria o anemia
debilidad, diarrea, nuseas severa.
y mareos Esta es causada en su mayora por
P. falciparum. La malaria
cerebral, suele ser la mayor
complicacin en este tipo de
malaria. Todas estas
complicaciones se pueden
desarrollar rpidamente y
conllevar hasta la muerte del
paciente en pocas horas o das
 Introduccin
La OMS propone tres elementos principales en el
control de la malaria:

Evitar la picadura del mosquito infectado y

eliminar al vector, la deteccin temprana de la
epidemia y una rpida aplicacin de la droga.
La Farmacodinmia y la Farmacocintica de las
Drogas Antimalricas

Las drogas antimalricas pueden actuar en las

diferentes etapas del ciclo biolgico del Plasmodium
en el hombre y otra tiene acciones sobre el
Plasmodium.
Etapas del C iclo B iolg ico
en el hom bre
E squizon ticidas tisu lares
u tilizados en la profilaxis
E squizon ticidas tisu lares
u tilizados p ara evitar
recad as
E squizon ticidas
(hem ticos utilizados en la
curacin clnica o de
supresin)
E . de accin rp id a
E . de accin lenta
Acciones sobre el
P lasmo dium
G am etocitocid as
E sporonticidas
Dro ga s Acci n
PQ Actan sobre las form as hsticas prim arias del
Plasm odium en el hgado, que luego son los
que inician la etapa eritroctica de la infeccin,
evitando as la invasin a los glbulos rojos y la
transm isin persistente de la infeccin, como la
CG para el tratam iento de P. falciparum .
PQ Son las que actan en las form as hsticas
latentes de P. vivax y P . ovale , estas drogas
son utilizadas en la profilaxis final o para la
cura radical de infecciones por recada
Estas drogas actan en las etapas eritrocticas
Alcaloides: asexuales del parsito, interrum piendo as la
C Q , Q N y sus esquizogonia eritroctica y as lograr el xito en
derivados el tratam iento. S i este tipo de droga no es bien
Endoperxidos: utilizado podra ocasionar un recrudecim iento
AR T. de la infeccin.
Antifolatos y
antibiticos (TC )
D erivados de la
AR T +
Sulfadoxida/P irim et
am ina.
C Q y Q N contra P . Los cuales actan contra las form as
vivax, P . ovale y P. eritrocticas sexuales de los Plasm o dium ,
m alariae y PQ evitando as la transm isin de la m alaria a los
contra P. m osquitos.
falciparum .
CQ Este tipo de drogas evitan o inhiben la
form acin de oocistos y esporozotos en los
m osquitos infectados.
La Farmacodinmia y la Farmacocintica de las
Drogas Antimalricas

La mayora de las drogas antimalricas se

distribuyen en el cuerpo debido a la unin o
localizacin en los tejidos, conllevando a altos
niveles de distribucin y una eliminacin lenta de la
droga en el hombre (farmacocintica), la Vida de
CQ 1-2 meses, MF 2-3 semanas, la HFT 3-5 das,
PM de 3 das, Sulfadoxina 10 das y ATQ 1-3 das.
 Blanco Teraputico

Las drogas antimalricas pueden actuar en las diferentes etapas

del ciclo biolgico del Plasmodium en el hombre, el cual es muy
complejo, estas pueden emplearse en la profilaxis o en el
tratamiento.
Blancos Teraputicos
 Blanco Teraputico
Accin Citosol:

Donde se localizan mltiples rutas metablicas,

con cientos de enzimas, quizs esenciales, una de
las rutas puede ser el metabolismo de los folatos,
la gliclisis es otra de las rutas, debido a que el
parsito depende de esta ruta para producir
energa.
 Blanco Teraputico
Membrana del parsito:
Debido al metabolismo de los fosfolpidos, el parsito
de la malaria una vez dentro del eritrocto sintetiza una
cantidad de fosfolpidos para producir las membranas
necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y
mltiples compartimientos celulares. El lpido ms
abundante es fosfatidilcolina, que requiere de la colina
para ser sintetizado, una posible estrategia teraputica
sera bloquear este transporte, se han observado
resultados prometedores y actualmente se encuentran
en desarrollo preclnico.
 Blanco Teraputico
Vacuola digestiva:

Es un viejo objetivo, pero an es atractivo

farmacolgicamente hablando. Las trioxaquinas,
tambin estn basadas en este blanco y tambin
en la prevencin de la resistencia, fueron
diseadas para que se comportaran como la CQ y
la ART pero en una sola molcula, ya fue
probada in vitro y actualmente est siendo
evaluada in vivo.
 Blanco Teraputico
Mitocondria: Como es el caso de la ATQ.

Proteasas: Estas se requieren para la ruptura del

eritrocito por parte del esquzonte y subsiguiente
invasin del eritrocito por los merozotos.
 Blanco Accin
Teraputico
Citosol Donde se localizan mltiples rutas metablicas, con cientos de
enzimas, quizs esenciales, una de las rutas puede ser el metabolismo
de los folatos, la gliclisis es otra de las rutas, debido a que el parsito
depende de esta ruta para producir energa
Membrana Debido al metabolismo de los fosfolpidos, el parsito de la malaria una
del parsito vez dentro del eritrocto sintetiza una cantidad de fosfolpidos para
producir las membranas necesarias para rodear la vacuola, el citosol, y
mltiples compartimientos celulares. El lpido ms abundante es
fosfatidilcolina, que requiere de la colina para ser sintetizado, una
posible estrategia teraputica sera bloquear este transporte, se han
observado resultados prometedores y actualmente se encuentran en
desarrollo preclnico

Vacuola Es un viejo objetivo, pero an es atractivo farmacolgicamente

digestiva hablando. Las trioxaquinas, tambin estn basadas en este blanco y
tambin en la prevencin de la resistencia, fueron diseadas para que
se comportaran como la CQ y la ART pero en una sola molcula, ya
fue probada in vitro y actualmente est siendo evaluada in vivo

Mitocondrial Como es el caso de la ATQ

Proteasas Estas se requieren para la ruptura del eritrocito por parte del esquizonte
y subsiguiente invasin del eritrocito por los merozoitos
Blancos Teraputicos
 Quimoprofilaxia (QPX)

La Quimoprofilaxia (QPX) es especialmente

importante en personas no inmunes que vayan a
visitar una zona endmica, deben buscar ayuda
mdica para que se les recomiende el tratamiento
profilctico ms adecuado. Agentes antimalricos
recomendados en la profilaxis y esquema de
QPX.
 Cloroquina (CQ)
Entre las drogas antimalrica se encuentran la
Cloroquina (CQ) fue utilizada durante aos en el
tratamiento de la malaria, pero ahora hay una alta
resistencia del parsito a esta droga.

Cl N

HN
N CH3

CH3
H3C
 Cloroquina (CQ)
Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos
parasitados, donde altera el pH de las vacuolas alimenticias (la
hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el
depsito rpido del pigmento, la hemoglobina es degradada a
hemo, la cual es polimerizada en hemozona (pigmento insoluble)
y globina, la cual es hidrolizada a aminocidos, si la droga
previene la formacin de hemozona, produciendo radicales
libres en la vacuola o previniendo la hidrlisis de la globina (4-
aminoquinolina), ocasionando una alteracin metablica en el
parsito, tambin interfiere con la utilizacin de la hemoglobina
por parte del parsito, conllevndolo a la ruptura de la membrana
del parsito, y su muerte por acumulacin e intoxicacin del
parsito
 Resochin
Fue desarrollado como un frmaco
antimalrico durante la II guerra mundial, aunque
luego se descubri que se haba sintetizado y
estudiado bajo el nombre de Resochin, desde 1934
en Alemania.

Cl N

HN
N CH3

CH3
H3C
 Quinina (QN)
La Quinina (QN) es el ms fuerte de cuatro
alcaloides febrfugos que se encuentran en corteza
de los rboles del gnero Cinchona, de la familia de
las Rubiceas, de la que existen aproximadamente
23 especies, todas oriundas de Amrica del Sur y
que crecen a lo largo de la cordillera oriental de los
Andes.
CH2

HO
CH3 N
H
O

N
 Quinina (QN)

Su uso medicinal data de unos 350 aos. Si bien la

QN no se aisl farmacolgicamente hasta 1820,
desde principios del siglo XVII los europeos
usaban la corteza de cinchona, o quina, para curar
la malaria en todas sus variedades

CH2

HO
CH3 N
H
O

N
 Quinina (QN)
A pesar de su toxicidad la QN sigue siendo
utilizada para el tratamiento y cura de P.
falciparum, resistente a la CQ y a otras drogas,
mecanismo de accin (tabla).

CH2

HO
CH3 N
H
O

N
 Quinina (QN)
El mecanismo de accin de la QN an no se conoce
claramente, pero se cree que interfiere con la
funcin del lisosoma o con la sntesis del cido
nucleico del parsito

CH2

HO
CH3 N
H
O

N
 Mefloquina (MF)
La Mefloquina (MF) se desarroll durante la
bsqueda de nuevas drogas para tratar la malaria
de cepas P. falciparum resistentes a la CQ y
otros compuestos, en el programa de
investigacin de la malaria del ao 1963.
F

F F F
F
N

HO

HCl HN
 Mefloquina (MF)
La MF, es esquizonticida eritroctico, en especial
contra los trofozoitos maduros y formas de
esquizontes del parsito de la malaria.

F F F
F
N

HO

HCl HN
 Mefloquina (MF)
Esta droga se utiliza en el tratamiento de P.
falciparum resistente a la CQ, a mltiples drogas, y en la
profilaxis de los viajeros, mecanismo de accin exacto se
desconoce, se cree que este acta es la fase eritroctica del
parsito, formando complejos txicos libres con hemo
libre que daan la membrana del parsito e interactan
con otros componentes del Plasmodium.
La MF es recomendada en el tratamiento de la malaria no
complicada cuando existe resistencia a la QN o a la HFT F

F F F
F
N

HO

HCl HN
 Primaquina (PQ)
La Primaquina (PQ) tambin durante la II guerra
mundial se buscaban antimalricos ms potentes
y menos txicos, para profundizar la
investigacin, escogieron a la Pentaquina,
Isopentaquina y a la PQ.
CH3

H2N
NH

H3C
O
 Primaquina (PQ)
La PQ destruye las formas hepticas tardas y
las formas titulares latentes de P. vivax y P. ovale.

No se conoce an su mecanismo de accin.

Esta droga es utilizada principalmente en la
profilaxia terminal y en la cura radical de la malaria
recidivante por P. vivax y P. ovale. CH3

H2N
NH

H3C
O
 Primaquina (PQ)
Se recomienda que en el tratamiento de
profilaxia final, se administre un poco antes o
inmediatamente despus de salir de la zona
endmica que est visitando.
No se conoce an su mecanismo de accin

CH3

H2N
NH

H3C
O
 Atovaquona (ATQ)
Atovaquona (ATQ) se hizo disponible en 1992 y
fue utilizada con xito en el tratamiento de la
Pneumocystis Carrinii .

Cl

OH

O
 Atovaquona (ATQ)
ATQ, es una Naftoquinona que en
combinacin con PG es utilizada como
antimalrico. Cuando se combina con PG surge un
efecto sinrgico y la combinacin resulta en un
tratamiento antimalrico muy efectivo.

Cl

OH

O
 Atovaquona (ATQ)
Esta droga es estructuralmente similar a una
protena mitocondrial, ubiquinona
(coenzima Q), tiene la capacidad para
inhibir selectivamente el transporte de
electrones de la mitocondria con lo que se
inhibe la sntesis de las pirimidinas, el sitio
exacto donde se lleva a cabo esta inhibicin
parece ser el complejo del citocromo
 Halofantrina (HFT)
Halofantrina (HFT) sta droga se desarrollo
durante la problemtica del desarrollo de
resistencia, por el Walter Reed Army Institute of
Research en los aos 80.

Se utiliz para combatir la malaria aguda de

cepas de P. falciparum resistentes a la CQ y a
OH Cl

mltiples drogas.
H3C N Cl

H3C

F F

F
 Halofantrina (HFT)
HFT, Acta en la fase eritroctica asexual, no
ataca a las formas tisulares latentes de P. vivax, ni
a los gametocitos de ninguna especie.

Esta droga no se recomienda para profilaxis.

Est contraindicada durante el embarazo y no se
aconseja en mujeres que amamantan. OH Cl

H3C N Cl

H3C

F F

F
 Cloroguanida (CG)
La Cloroguanida (CG) tambin conocida como
PG, se sintetiz en Inglaterra en 1945.

Cl N

HN
N CH3

CH3
H3C
 Artemisina (ART)
Artemisina (ART) es una droga de origen natural,
utilizada en la China desde 168 A.C. Es
encontrado en las hojas de la Artemisia annua,
pero inicialmente se utiliz en el tratamiento de
hemorroides, luego para 340 D.C, se utiliz para
reducir la fiebre, pero actualmente no est
disponible en muchos pases. H
CH 3

H3C O O

O
H
H
O
CH3

O
 ART
El caso ms conocido es el de la ART, que con simples
modificaciones qumicas de los productos naturales que
la originaron, es una droga potente para el tratamiento
de la malaria por tener efecto sinergtico como es el
caso de la metaloporfirina sinttica.

CH3
H

H3C O O

O
H
H
O
CH3

O
 ART
En estudios de laboratorio la ART a altas dosis se ha
observado efectos neurotxicos in vitro e in vivo.

An hay mucho inters en estos compuestos debido a

que se utiliza en el tratamiento de la malaria de cepas de P.
falciparum resistentes a la CQ, por la rpida disminucin de la
parasitemia.

CH3
H

H3C O O

O
H
H
O
CH3

O
 ART
Esta droga y sus derivados no son txicos en
la dosis correcta, son potentes y especficos, pero
deben ser administrados frecuentemente porque se
degradan rpidamente en el torrente sanguneo.

CH3
H

H3C O O

O
H
H
O
CH3

O
 ART
An no se conoce exactamente su mecanismo de accin,
pero se cree que son esquizonticidas hemticos de
accin rpida contra todas las especies de Plasmodium,
que ocasionan la rotura molcula de hemoglobina, se
producen radicales libres y compuestos electroflicos,
que alteran las protenas de membranas del parsito y
destruyen el parsito.
Sntesis
Continuamos la prxima clase
 Droga Mecanismo de Accin
Cloroquina Esta droga se acumula selectivamente en los eritrocitos parasitados, donde altera el pH de las vacuolas
alimenticias (la hemoglobina del eritrocito es hidrolizada), la CQ induce el depsito rpido del pigmento,
la hemoglobina es degradada a hemo, la cual es polimerizada en hemozona (pigmento insoluble) y
globina, la cual es hidrolizada a aminocidos, si la droga previene la formacin de hemozona,
produciendo radicales libres en la vacuola o previniendo la hidrlisis de la globina (4-aminoquinolina),
ocasionando una alteracin metablica en el parsito, tambin interfiere con la utilizacin de la
hemoglobina por parte del parsito, conllevndolo a la ruptura de la membrana del parsito, y su
muerte por acumulacin e intoxicacin del parsito [5,12].
Quinina El mecanismo de accin de la QN an no se conoce claramente, pero se cree que interfiere con la funcin
del lisosoma o con la sntesis del cido nucleico del parsito [4,5].
Mefloquina El mecanismo de accin exacto se desconoce, se cree que este acta es la fase eritroctica del parsito,
formando complejos txicos libres con hemo libre que daan la membrana del parsito e interactan
con otros componentes del Plasmodium [5].
Primaquina No se conoce an su mecanismo de accin
Atovaquona Esta droga es estructuralmente similar a una protena mitocondrial, ubiquinona (coenzima Q), tiene la
capacidad para inhibir selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria con lo que se inhibe
la sntesis de las pirimidinas, el sitio exacto donde se lleva a cabo esta inhibicin parece ser el complejo
del citocromo bc1 [21,13].
Antifolatos Estos compuestos inhiben la sntesis de las pirimidinas del parsito y se clasifican en 2 grupos, los
inhibidores la dihidrofalato reductasa (DHFR) como la PM y el PG y los inhibidores de dihidropteroato
sintetasa (DHPS) como, Sulfonas y Sulfamidas su mecanismo de accin consiste en inhibir la sntesis
de las bases pirimidinicas del parsito, ocasionando la destruccin de su ADN [12].
Pirimetamina El mecanismo de accin, inhibe la dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga generalmente se
administra en combinacin con sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato, pero acta
lentamente [5]
Proguanil Su mecanismo de accin consiste en que la triazida que es el metabolito activo de esta droga, inhibe de
manera selectiva a la timidilato sintetasa de la hidrofolato reductasa bifuncional del plasmodio sensible,
bloqueando la sntesis del ADN y agotando los cofactores folatos [5,22].
Artemisina An no se conoce exactamente su mecanismo de accin, pero se cree que son esquizonticidas hemticos
de accin rpida contra todas las especies de Plasmodium, que ocasionan la rotura molcula de
hemoglobina, se producen radicales libres y electroflicos, que alteran las protenas de membranas del
parsito y destruyen el parsito. [12,28].
 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos

Inhibidores de la Falcipaina
Estas enzimas estn relacionadas con la recaptacin
de la Hipoxantina

Chalconas

(51) 3,4-dimetoxifenil-3-3-2-cloroquinolinil-2-propen-
1-one IC50 0.51-0.72 M P. falciparum
cloroquina resistente
 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos

Inhibidores de la Falcipaina
Mu-Leu-Hph-VsPh IC50 3 nM Tambin
inhibe la recaptacin de Hipoxantina IC50
200 nM
 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos
CH3

Fenotiazinas Falcipaina Mltiples N

CH3
mecanismos
N Cl

Peptidil Fluorometilcetona MuPh-HPh-

CHF IC50 5.1 nM de las enzimas
protelicas.
 Novedoso Blancos/ Novedoso Compuestos

Peptidil vinil sulfonas a una dosis de

100 mg/Kg 40% de efectividad

Inhibidores de la Plasmesina
Son pptidos IC50 20 M 38
veces ms selectiva por la
plasmesina II que por la humana
 Lactato Deshidrogenasa

Deshidrogenasa lctica
El parasito de la malaria posee un mecanismo (rely upon)
que garantice la glucosa anaerbica para sus necesidades
energticas.

La gliclisis acumula nicotinamida adenina dinucletido

NADH Oxidado a NAD+ plasmodio lactato
deshidrogenasa (p-LDH) reduce piruvato cido lctico.
(p-LDH) LDH cardiaca
LDH msculo

Oxamato 59
 Lactato Deshidrogenasa

Gossypol 60 es un disesquiterpine derivado

de la semilla del algodn
La cloroquina es un dbil inhibidor de la LDH
3.5 mM, CQ ocupa el espacio del anillo de la
Purina.
 PROGUANIL
La PG es utilizada como terapia de profilaxis para
viajeros de Inglaterra y Europa, no ataca las forma
exoeritrocticas, ni destruye los gametocitos,
adicionalmente no deja que se desarrollen
adecuadamente los gametos fecundados y enquistados
en el intestino del mosquito, mecanismo de accin
(tabla).

NH NH NH CH3

NH NH CH3
Cl
 PROGUANIL
Su mecanismo de accin consiste en que la triazida que
es el metabolito activo de esta droga, inhibe de manera
selectiva a la hidrofolato reductasa timidilato sintetasa
del plasmodio, bloqueando la sntesis del ADN y
agotando los cofactores folatos
 Antibiticos
Las Tetraciclinas, se han utilizado por el
tratamiento de la malaria ocasionada por cepas
de P. falciparum resistente a mltiples drogas,
como su actividad es relativamente lenta es
necesaria la administracin conjuntamente con
QN y as poder controlar rpidamente la
parasitemia.
 Frmacos Varios
O OH
OH
CH3
HO OH
CH3

CH3
O OH
H3C HO OH
O
OH O

Yingzhaosu A 1,2,3,5,6,7-Hexahydroxyanthraquinone
O

NH2
H+
N
H3C
O -
H3C O O
N
OH
CH3 O

HO
CH3
HO OH

4-Carbamoyl-1-b-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate
 Infecciones Mixtas

Se pueden presentar infecciones mixtas por

diferentes asociaciones de Plasmodium entre s,
la ms frecuente es P. falciparum con P. vivax,
esta es ocasionada principalmente por la
ineficacia del tratamiento.
 TC
La QN tambin se puede administrar
conjuntamente con Clindamicina porque el
tratamiento dura menos tiempo
 TC
La MF + Artesunato, es muy efectiva y se
observ una disminucin considerable de los
gametocitos en los pacientes con P. falciparum
no complicada
 Estructura Droga Clase Uso

Cl N
Cloroquina 4-aminoquinolina Tratamiento y
HN
quimioprofilaxia de parsitos
CH3
N CH 3
sensibles
H3C

CH3
CH3 Amodiaquina 4-aminoquinolina Tratamiento de malaria por
HN
N CH3
P. falciparum resistente a la
N

H3C
cloroquina
O

CH2 Quinina Metanol quinolinas Tratamiento de malaria por

HO
CH3

O
H
N
P. falciparum resistente a la
cloroquina
N

O CH3
Quinidina Metanol quinolinas Tratamiento de malaria por
CH2
P. falciparum resistente a la
H
N
N
cloroquina
OH
F

F F F
Mefloquina Metanol quinolinas Quimioprofilaxia y
F
N tratamiento de malaria por
F
P. falciparum

HO

H Cl HN

H2N
CH3
Primaquina 8-aminoquinolina Cura radical y profilaxia
NH

N
terminal de la malaria por P.
H3C
vivax y P. ovale
O
 NH NH NH CH3
Proguanil Derivado de la Quimioprofilaxia
Cl
NH NH CH3 biguanida

OH Cl

Halofantrina Metanol fenantreno Tratamiento de malaria por

H3C

H3C
N Cl
P. falciparum resistente a la
F

F
F
cloroquina
H
CH3
Artemisina Endoperxidos Tratamiento de la malaria por
H3C O O sesquiterpnicos P. falciparum multiresistente
O
H
a drogas
H
O
CH3

N NH2
H 3C
Pirimetamina Antagonistas del folato Tratamiento de malaria por
N
/ Sulfadoxina (combinacin de P. falciparum resistente a la
Cl
NH2
sulfas) cloroquina
H3C
O
O
O NH
H3C S

N N O

NH2

Cl

O
H
Atovaquona/ Combinacin de Tratamiento y
Proguanil quinona-antagonista quimioprofilaxia de malaria
H

OH
de folato por P. falciparum
O

NH NH NH CH3

NH NH CH3
Cl
 Drogas Nombre comercial
Pirimetamina/Sulfadoxina Fansidar
Pirimetamina/Sulfadoxina/Mefloquina Fansimef
Pirimetamina Daraprim
Cloroguanida Paludrine
Halofantrina Halfan
Mefloquina Lariam
Cloroproguanil Lapudrine
Artameter/Lumefantrina Coartem
Atovaquona Mepron
Cloroquina/Proguanil Savarin
Dapsone/Pirimetamina Maloprim

Tabla 9. Nombres comerciales de las drogas antimalricas [31]

 Farmacoresistencia
Se cree que la resistencia a la CQ es de bases
multignicas, porque tard muchos aos en
aparecer.
 Farmacoresistencia
Las mutaciones en pfmdr1 (este gen codifica
para el transporte de P-glicoprotena, est
localizado en la vacuola digestiva del parsito)
son las que le confieren la resistencia a la MF.
 Farmacoresistencia
Una serie de mutaciones en el gen que codifica
DHFR de P. falciparum hace que el parsito
sobreviva a la accin de la pirimetamina.
Sucesivas mutaciones en los genes que codifican
timidilato sintetasa son las que le confieren la
resistencia al Sufadoxina.
 Farmacoresistencia
La resistencia a ATQ viene dada por una
mutacin puntual en el gen cytB, que codifica
para el citocromo b, que es el sitio de unin de la
droga al parsito. Estas mutaciones ocurren
espontneamente y generalmente ocurren
cuando hay un gran nmero de parsitos o
cuando la infeccin se encuentra en fase aguda.
 Resistencia puede ser Revertida
Como es el caso de la CQ, que con un
antihistamnico antagonista de H1, ejemplo:
Clorfeniramina, Prometazina.
 Resistencia puede ser Revertida
Tambin se utiliza combinaciones de dos drogas
(Fansidar), que es un antifolato, como un
revertidor de resistencia de la CQ.
 Resistencia puede ser Revertida
Otro ejemplo de revertidores de resistencia es de
un antihipertensivo (Verapamil)
 Hipoxantina Guanina Xantina
fosforibosiltransferasa

El plasmodium no sintetiza nucletidos de purina de

novo.
(HGXPRT) Alopurinol 200 veces mejor que el
sustrato.

H
N N
N
N

OH

Formula Weight = 136.112

 Biosntesis de pirimidinas
Dehidrooroatodehidrogenasa (DHOD)
Reacciones Redox, estn relacionadas con el
transporte de electrones en cadena a nivel
mitocondrial.
5-fluororotato (69) IC50 10nM P. falciparum
 Antibiticos
Hay una serie de Antibiticos con accin
antimalrica, entre los que se encuentran las
Sulfonamidas y Sulfonas, estos son
esquizonticidas eritrocticos de accin lenta y son
ms activos contra P. falciparum que contra P.
vivax.
 Antibiticos
La Clindamicina tambin es utilizada pero posee
ventajas limitadas cuando es comparada con
otras drogas. Se utilizan preferiblemente en
combinacin con otros antimalricos para
aumentar su actividad.
 Topoisomerasa

Shiquimato plantas, hongos No

animales
Terapia de Combinacin
La TC de Drogas, es una estrategia utilizada para
proporcionar un aumento de eficacia en drogas
conocidas que presenten resistencia o no y as se
debera disminuir la progresin de la resistencia
del parsitos a nuevas drogas y otras drogas de
poca potencia podran aumentar su efecto con
esta estrategia, como es el caso de los anlogos
de la ART, el artesunato +
Sulfadoxide/Pirimetamina
 TC

La TC ha sido ampliamente utilizada como

estrategia de tratamiento para otras enfermedades
(tuberculosis, HIV y cncer) porque la resistencia
se debe a mutaciones en genes que controlan la
estructura-actividad de los blancos teraputicos.
 TC
Por otro lado la TC entre Sulfadoxina/PM + CQ
o Sulfadoxina/PM + AQ no resultaron porque
aumentaban la produccin de gametocitos,
tampoco dieron resultado en el tratamiento de
pacientes con malaria resistente, ni fueron ms
efectivos que el tratamiento con 2 componentes.
 Farmacoresistencia
En estos ltimos aos la malaria a resurgido
enormemente en Amrica del Sur, y sobre todo la
resistencia a la CQ, se cree que el P. vivax es el
mayor causante de la malaria en Amrica del Sur,
Centro Amrica y el Caribe.
 Resistencia puede ser Revertida
Desde hace aos, se han reportado estudios
donde se ha observado que la resistencia puede
ser revertida, y esto nos puede conducir a la
reutilizacin de compuestos que presentaban
resistencia, dndole as una nueva esperanza al
tratamiento de la malaria.
Fin
 TC
Tambin existen TC, que no han funcionado,
como la MF + PM/Sulfadoxina, se cree que esto
se debi a una diferencia en la farmacocintica o
quizs a que el parsito ya era resistente a la
PM/sulfadoxina
 DHFR
Terapia combinatoria / DHFR
Pirimetamina 63 en combinacin con
Sulfadoxina 64 IC50 0.54 M
 Productos Naturales

Productos Naturales, siempre se ha tenido inters en

las plantas medicinales para el tratamiento de la malaria.

La mayora de las drogas actualmente disponibles se

basan en productos naturales sintticamente
modificadas, como son los derivados de la QNL que son
basados en la QN.
 El hecho es que

La malaria afecta principalmente a los pases ms

pobres, las empresas farmacuticas tienen poco
inters en desarrollar antimalricos (porque les
representa un gran riesgo y pocas probabilidades
de recuperar la inversin).

La Terapia de Combinacin (TC) se utiliza como

una estrategia para evitar mayor resistencia.
 Resistencia
El parsito crea un mecanismo de resistencia ante
las drogas antimalricas utilizadas por ms de 50
aos.

Se cree que la resistencia de P. falciparum a los

antimalricos se dio espontneamente, la
aparicin de resistencia data desde 1953, para
PM, 1960 para CQ, 1990 para MF y 1996 para
ATQ.
 Farmacoresistencia

La farmacoresistencia es un tema de gran

preocupacin porque la mortalidad de la
malaria aumentar, sobre todo en nios y
mujeres embarazadas y traer como
consecuencia un gran impacto econmico a las
comunidades ms afectadas. Es por esta razn
que se tiene tanta esperanza con la ART.
 Farmacoresistencia
La resistencia a drogas puede ser causada por
diferentes modificaciones en la clula del
parsito, por ejemplo: Se puede disminuir la
absorcin de la droga por un cambio en la
permeabilidad de la membrana o por un cambio
en las propiedades del transporte.
 Farmacoresistencia
Las bases moleculares tambin estn
involucradas en la resistencia por ejemplo, la
resistencia del P. falciparum a la CQ viene dada
por una mutacin en el gen que codifica al
transportador que se encuentra localizado en la
vacuola digestiva (PfCRT) en el cromosoma 7.
Enfoque actual de la quimioterpia en Malaria

Se est buscando variar qumicamente las drogas

existentes, para crear anlogos con mayor
potencia, un ejemplo reciente de esto es, 4
aminoquinolines, derivado de la quinolina, que
es ms potente incluso contra los parsitos
resistentes a la CQ y cambios en la ART.
Enfoque actual de la quimioterpia en Malaria

Actualmente se tiene la esperanza de que el

proyecto genoma de la malaria pueda ayudar a
identificar los blancos para mejorar los mtodos
de diagnstico y sobre todo en el desarrollo de
nuevas drogas y vacunas.
Enfoque actual de la quimioterpia en Malaria

Entre los nuevos blancos se encuentra el citosol,

membrana del parsito, vacuola digestiva, mitocondrial,
y proteasas.

Se estn investigando como futuros objetivos en la

terapia antimalrica las rutas de sealizacin celular
particularmente las de las Proten-Kinasas y se estn
identificando los transportadores de glucosa, ya que el
parsito la requiere en enormes cantidades de esta y
generalmente el 39% de las drogas fallan por falta de
biodisponibilidad y el 21% por la toxicidad.
Enfoque actual de la quimioterpia en Malaria

Dihidroartemisina/Piperaquina, ha demostrado hasta los

momentos ser muy eficaz.

Un nuevo compuesto llamado Fosmidomicina, fue

primariamente desarrollado como un agente
antibacterial pero ahora esta droga representa un nuevo
concepto en el desarrollo de nuevos antimalricos, ya
que inhibe la enzima de la ruta del no-mevalonato en la
biosntesis de isoprenoides en el parsito, la cual esta
presente en algunos patgenos y plantas, pero no en
humanos.
Enfoque actual de la quimioterpia en Malaria

La Tefenoquina, similar a PQ, pero de lenta

eliminacin, se cree que es una droga segura,
pero an contina en estudios.
Sntesis
Sntesis
 Pterin
10-membered bicyclic aromatic ring structure with 4
nitrogen heteroatoms at the 1,3,6,9 positions, giving the
appearance of fused pyrimidine and pyrazine rings; 2-
amino-4-keto derivative is characteristic of the folacins and
other pterins.
 Hidroxicloroquina
La Hidroxicloroquina, es ms utilizada para
el tratamiento de la artritis reumatoidea y el
lupus eritematoso.

Esta droga es inactiva contra las formas

tisulares latentes de P. vivax y P. ovale, y
no elimina este tipo de infecciones.
 Antifolatos,

Antifolatos, estos compuestos inhiben la sntesis

de las pirimidinas del parsito y se clasifican en 2
grupos, los inhibidores la dihidrofalato reductasa
(DHFR) como la PM y el PG y los inhibidores de
dihidropteroato sintetasa (DHPS) como, Sulfonas
y Sulfamidas,
 PIRIMETAMINA
La PM, es un esquizonticida lento de la fase eritroctica,
los efectos antimalricos se parecen a los de la
cloroguanida, pero ms potente, debido a que acta
directamente en los parsitos.

No acta sobre las formas tisulares latentes de P. vivax,

ni en los gametocitos de ninguna especie, tampoco acta
sobre las formas hepticas de P. falciparum.
N NH2
H3C

NH2
Cl
 PIRIMETAMINA
El mecanismo de accin, inhibe la
dihidrofolatoreductasa del Plasmodium. Esta droga
generalmente se administra en combinacin con
sulfonamida, para intensificar la actividad Antifolato,
pero acta lentamente