Anda di halaman 1dari 36

MEKANISME EFEKTOR SEL T

SYAMSU RIJAL
Apa itu Cell Mediated Immunity (CMI)
CMI : pertahanan tubuh yg disiapkan Tuhan utk
mengatasi mikroba yg hidup dlm sel, tmsk
makropag yg gagal membunuh mikroba.
Target CMI adalah membunuh sel yg terinfeksi.
CMI juga mengeliminasi sel kanker (antigen
tumor yg dikenali sel T).
Diperankan oleh sel T dan sel NK.
Bagaimana migrasi sel T untuk
eliminasi antigen?
Sel T naif CD4 & sel T naif CD8 mengalami
aktivasi di organ limfoid sekunder (sekita 7 hr).
Sel T teraktifasi dlm limfonodus, pertama
mhambat ekspresi S1PR1, dgn mekspresikan
CD69 yg mampu memblok reseptor S1PR1.
Peran reseptor kemokin CCR7 pd sel T & ligan
CCL19 & CCL20 yg ada pd zona sel T
Limfonodus.
Sel T jadi efektor reseptor kemokin CCR7
Apa yg dimaksud dgn clonal expansion?
Efektivitas kerja sel T tgt: kemampuan
mengenal antigen,kemampuan mobilitas,
homing, & jumlah sel imun yg bersangkutan.
Proliferasi sel T efektor dari satu clone yg sdh
teraktifkan oleh satu antigen di organ limfoid
sekunder: clonal expasion.
Apa yg dilakukan sel T efektor setelah
sampai di jaringan terinfeksi?
Sel endotel

PAMPs Ekspresi Molekul


Adhesi dan kemokin
Patogen M

PRRs M Sitokin Sel Th

Tissue damages M

DAMPs CTL
Kemokin
Eliminasi patogen
M Sel Th
ekstraseluler
Ekstravasasi
Kemokin

Eliminasi patogen Sel Target CTL PEMB. DARAH


intraseluler (Vasodilatasi dan
JARINGAN peningkatan permeabilitas
(Color, Rubor, Tumor) kapiler)

Gambar 9-1. Migrasi sel T efektor untuk eliminasi antigen. Sel T efektor (sel Th dan CTL) berhenti
di daerah inflamasi memanfaatkan molekul adhesi dan kemokin kemudian meninggalkan sirkulasi
masuk ke jaringan inflamasi. Sel Th mencari dan berkontak langsung dengan makrofag untuk lebih
mengaktifkan makrofag agar dapat mengeliminasi patogen ekstraseluler. CTL mencari dan berkontak
langsung dengan sel target (sel yang sudah terinfeksi) untuk dibunuh guna eliminasi patogen
intraseluler.
Bagaimana sel T efektor menjalankan
fungsinya?
Melalui 2 cara:
1. Memproduksi sitokin; mpengaruh
penampilan sel penerima sitokin.
2. Memproduksi sitotoksin yg dpt bunuh sel
(diperankan CTL).
Parakrin
Reseptor sitokin
Reseptor sitokin

Autokrin

Sirkulasi darah
Endokrin
Reseptor sitokin

Gambar 9-2. Efek sitokin terhadap sel imun. Autokrin apabila berefek terhadap sel penghasil
sitokin itu sendiri. Parakrin jika berefek lokal terhadap sel di sekitar sel penghasil sitokin. Endokrin
jika sitokin masuk sirkulasi sehingga berefek sistemik mencapai sel yang jauh dari sel penghasil
sitokin.
Sel B Sel Th

Berefek multipel
(PLEIOTROPISM)
A. IL-4 dan

Produksi IgE Diferensiasi sel Th2


Sel B
Berefek sama
(REDUNDANCY)
B. Proliferasi
IL2 dan IL-4

Berefek saling menguatkan


(SYNERGY) Meningkatkan ekspresi MHC
C. IFN dan TNF kelas I pada berbagai tipe sel

Berefek berlawanan
(ANTAGONISM) IFN memicu aktivasi makrofag
D. sedangkan IL-10 menghambat
IFN dan IL-10 aktivasi makrofag

Gambar 9-3. Sifat efek sitokin. A. Pleiotropism bila satu sitokin berefek multipel (lebih dari
satu jenis sel). B. Redundancy bila lebih dari satu sitokin berefek sama pada satu jenis sel. C.
Synergy bila lebih dari satu sitokin berefek saling menguatkan pada satu jenis sel. D.
Antagonism bila lebih dari satu sitokin berefek saling bertentangan terhadap satu jenis sel.
Tabel Sitokin pada cell mediated immunity, sel penghasil dan fungsi
Sitokin Sel penghasil Fungsi
(INF) Sel Th-1, sel NK, CTL, Aktipasi klasik makropag, memicu isotype switching menjadi
sel NKT. subklas IgG, manghambat isotype switching menjadi IgE.

TNF Makropag, Sel Th-1, Rekruit neutropil dan monosit (memperhebat inflamasi).
IL-2, Sel Th-1 Memicu proliferasi sel T
IL-3 Sel Th-1,eosinopil, sel Bersama GM-CSF memicu differensiasi makropag di sumsum
mast tulang
IL-10 Regulatory T cells Menghambat aktipasi makropag dan sel dendritik
IL-4 Sel Th-2, Sel NKT, sel Aktipasi alternatif makropag
mast
IL-5 Sel Th-2,eosinopil, sel Aktipasi (differensiasi dan proliferasi) eosinopil
mast
IL-13 Sel Th-2,sel mast. Aktipasi alternatif makropag
IL-17 Sel Th-17 Memicu banyak migrasi neutropil pada reaksi inflamasi
IL-22 Sel Th-17, Sel NK Memelihara integritas epitel
IL-21 SelTh-17, Memicu differensiasi sel Th follikuler dan sel Th-17 serta stimulasi
Sel Th follikuler sel B di sentrum germinativum.
INF: interferon ; IL : interleukin; GM-CSF: garanulocyte-monocyte colony-stimulating factor; NK :
Natural Killer; TNF: tumor necrocis factor ;
Bagaimana cara sel T Sitolitik
mengeliminasi antigen?
Sel T CD8 efektor (CTL) bunuh sel yg
hasilkan kompleks MHC peptida asing
(sel terinfeksi).
Pembunuhan mll kontak langsung antar
sel terinfeksi dgn CTL (forfirin &
granzyme)
Bagaimana pengaturan fx berbagai
tipe sel yg berperan dlm CMI?
Mikroba berbeda memicu respon perlawanan
sel T berbeda.
Sel efektor turunan (lineage) sel T CD4 kenal
mikroba secara spesifik & mengeliminasi.
Sel leukosit subset sel T CD4 yg dominan; sel
Th-1: merekrut & mengaktifkan makrofag,
Th-2: merekrut &mengaktifkan eosinofil,Th-17:
merekrut & mengaktifkan neutrofil& makrofag.
Imunitas adaptif memperkuat imunitas innate.
Terjadi kompetisi antara sel Th-1 & sel Th-2.
Tabel Sitokin pada cell mediated immunity, sel penghasil dan fungsi
Sitokin Sel penghasil Fungsi
(INF) Sel Th-1, sel NK, CTL, Aktipasi klasik makropag, memicu isotype switching menjadi
sel NKT. subklas IgG, manghambat isotype switching menjadi IgE.

TNF Makropag, Sel Th-1, Rekruit neutropil dan monosit (memperhebat inflamasi).
IL-2, Sel Th-1 Memicu proliferasi sel T
IL-3 Sel Th-1,eosinopil, sel Bersama GM-CSF memicu differensiasi makropag di sumsum
mast tulang
IL-10 Regulatory T cells,Sel Menghambat aktipasi makropag dan sel dendritik
Th-1
IL-4 Sel Th-2, Sel NKT, sel Aktipasi alternatif makropag
mast
IL-5 Sel Th-2,eosinopil, sel Aktipasi (differensiasi dan proliferasi) eosinopil
mast
IL-13 Sel Th-2,sel mast. Aktipasi alternatif makropag
IL-17 Sel Th-17 Memicu banyak migrasi neutropil pada reaksi inflamasi
IL-22 Sel Th-17, Sel NK Memelihara integritas epitel
IL-21 SelTh-17, Memicu differensiasi sel Th follikuler dan sel Th-17 serta stimulasi
Sel Th follikuler sel B di sentrum germinativum.
INF: interferon ; IL : interleukin; GM-CSF: garanulocyte-monocyte colony-stimulating factor; NK :
Bagaimana peran sel Th-1?
Memicu peningkatan jumlah makrofag,
memfasilitasi makrofag menuju ke
antigen, meningkatkan kemampuan
fagositosis makrofag, membunuh
makrofag yg gagal mengeliminasi
antigen, membantu sel B melakukan
isotype switching hasilkan IgG
Bagaimana cara sel T helper-1
membantu aktivasi makrofag?
A B
Antigen asal mikroba CD4
MAKROFAG Antigen asal mikroba Endosom
(APC) CD4 B7 CD28
B7 CD28 Mikroba

B SEL B CD40 CD40L


(APC)
CD40 CD40L
IFN
SEL T HELPER-1
IFN Sinyal aktivasi
SEL T HELPER-1
Sinyal aktivasi Produksi antibodi IgG (isotype switching) dan
aktivasi komplemen jalur klasik
Aktivasi klasik makrofag Mikroba Mikroba

IgG OPSONIN
OPSONIN
Komplemen

MAKROFAG
MAKROFAG

Reseptor Fc Reseptor komplemen

Meningkatkan pembunuhan
Opsonisasi memfasilitasi
mikroba yang difagositosis
peningkatan fagositosis mikroba
Gambar 9-4. Sel Th-1 memicu aktivasi klasik makrofag. A. Sel Th-1 memicu balik aktivasi makrofag dengan
cara mengekspresikan CD40L yang merupakan ligan CD40 pada makrofag serta mensekresi IFN sehingga
meningkatkan pembunuhan mikroba yang difagositosis. B. Sel Th-1 memicu sel B untuk melakukan isotype
switching menghasilkan IgG dengan cara mengekspresikan CD40L yang merupakan ligan CD40 pada sel B serta
mensekresi IFN, selanjutnya IgG akan memicu aktivasi komplemen dimana IgG dan komplemen berperan
memfasilitasi fagositosis mikroba melalui mekanisme opsonisasi.
Antigen asal mikroba
A Fagolisosom CD4
Gambar 9-5. Peran sel Th-
B7 CD28 1 dalam mengatur fungsi
Mikroba makrofag mengeliminasi
mikroba. A. Makrofag
CD40 CD40L
sakit tidak dapat
MAKROFAG SAKIT mengeliminasi mikroba
IFN
SEL Th-1 karena telah terinfeksi atau
Sinyal aktivasi
Fagolisosom Sinyal apoptosis memfagositosis banyak
B sekali mikroba walaupun
sudah diberi sinyal aktivasi
Mikroba (help factor) oleh sel T CD4
efektor. B. Sel Th-1
mengganti sinyal aktivasi
MAKROFAG SAKIT
menjadi sinyal apoptosis
SEL T CD4 EFEKTOR
Antigen asal mikroba
sehingga makrofag sakit
C Fagolisosom CD4 mengalami apoptosis. C.
B7 CD28
Makrofag segar
MAKROFAG memfagositosis makrofag
SAKIT apoptosis dan selanjutnya
APOPTOSIS
sel T CD4 efektor (Th-1)
Mikroba CD40 CD40L memberi sinyal aktivasi agar
MAKROFAG SEGAR IFN
SEL Th-1
makrofag segar mampu
Sinyal aktivasi mengeliminasi mkiroba.
Bagaimana cara sel T helper
membantu aktivasi sel B?
Mikroba Antigen peptida TD-antigen
Fagolisosom CD40 CD40L

MHC II TCR
SEL B NAIF SEL B NAIF SEL T HELPER EFEKTOR

BCR (IgM dan IgD)


HELP FACTORS

PRODUKSI ANTIBODI

ELIMINASI ANTIGEN

SEL B EFEKTOR
Gambar 6-10. TD-antigen memicu aktivasi sel B. Sel B yang telah menangkap antigen makromolekul
(mikroba) melakukan internalisasi antigen ke dalam fagolisosom untuk diproses menjadi peptida.
Selanjutnya sel B berperan sebagai APC, mempresentasikan peptida itu menggunakan MHC kelas II
kepada sel T helper efektor yang telah diaktifkan juga oleh peptida yang sama (dipresentasikan oleh sel
dendritik). Melalui kontak langsung dengan sel T helper efektor, sel B naif mendapatkan sinyal aktivasi
(help factors) dari sel T helper efektor yang akan mengaktifkan sel B naif menjadi sel B efektor yang
menghasilkan antibodi untuk eliminasi antigen. Help factors bisa berupa sinyal aktivasi lewat molekul
CD40 dan ligan CD40 serta sitokin misalnya interleukin 2.
Bagaimana peran sel Th-17?
CD4 Antigen asal mikroba MAKROFAG Antigen asal mikroba
CD4
CD28 B7 CD28
B7

B
CD40L CD40 CD40
CD40L
SEL T HELPER-17
IL-17 IFN SEL T HELPER-1

Sejumlah sitokin
Pengerahan neutrofil dan
monosit Aktivasi klasik makrofag

NEUTROFIL MAKROFAG

Inflamasi dan eliminasi


patogen ekstraseluler

Gambar 9-6. Kerjasama sel Th-1 dan sel Th-17 pada respon inflamasi. Sel Th-1 memicu inflamasi dan
aktivasi klasik makrofag baik melalui kontak langsung maupun sekresi sitokin (IFN). Sel Th-17 memicu
makrofag melalui kontak langsung atau sekresi sitokin (IL-17) agar makrofag mensekresi sitokin (kemokin,
TNF, IL-1, IL-6, CSFs) yang memicu pengerahan neutrofil dan monosit dari sirkulasi ke jaringan inflamasi.
Makrofag dan neutrofil berperan dalam eliminasi patogen ekstraseluler.
Sel Th-17

IL-17 IL-22

Makrofag Sel jaringan


Sel jaringan

Kemokin, TNF, IL-1, IL-6, CSFs

Respon Neutrofil

INFLAMASI Produksi peptida Meningkatkan fungsi


(Immune Inflamation) antimikroba barrier

Gambar 9-7. Fungsi sel Th-17. Sel Th-17 memicu inflamasi, produksi peptida antimikroba dan
peningkatan fungsi barrier dengan cara mensekresi IL-17 dan IL-22. IL-17 memicu makrofag
mensekresi berbagai sitokin dan kemokin yang berperan dalam pengerahan neutrofil ke jaringan
untuk respon inflamasi. IL-17 memicu juga sel-sel jaringan untuk berperan dalam respon inflamasi.
IL-17 dan IL-22 memicu sel-sel jaringan untuk berperan dalam respon inflamasi dimana kedua sitokin
ini memicu sel-sel jaringan untuk menghasilkan peptida antimikroba. Sedangkan IL-22 sendiri
memicu peningkatan fungsi barrier jaringan.
Bagaimana peran sel Th-2?
Peningkatan sekresi mukosa
Degranulasi sel mast dan peristaltik usus

IgE IL-4, IL-13

Sel Th-2
Sel B IL-4

IL-5 Aktivasi alternatif makrofag


IgG4 & IgE (perbaikan jaringan)
Fc R

Aktivasi eosinofil
Cacing Cacing membunuh cacing

Gambar 9-8. Fungsi sel Th-2. Sel Th-2 memicu degranulasi sel mast, aktivasi eosinofil, aktivasi alternatif
makrofag serta peningkatan sekresi mukosa dan peristaltik usus dengan cara mensekresi IL-4, IL-5 dan IL-
13. IL-4 memicu sel B menghasilkan IgE untuk degranulasi sel mast serta IgG4 untuk berikatan dengan
antigen pada cacing. IL-5 memicu aktivasi eosinofil untuk menangkap cacing yang sudah berikatan dengan
IgG4 menggunakan reseptor IgG (FcR) untuk dibunuh. IL-4 bersama IL-13 memicu aktivasi alternatif
makrofag serta peningkatan sekresi mukosa dan peristaltik usus.
Tabel Granul protein toksik dan mediator inflamasi yang disekresi oleh eosinopil
PRODUK EFFEK BIOLOGIS
Enzim peroksidase Toksik untuk target, memicu pelepasan
histamin dari sel mast
Kollagenase Remodel jaringan ikat matriks
Matrix metalloproteinase 9 Degradasi protein pada matriks.
Protein Toksik Major Basic Protein Toksik terhadap parasit dan sel
mamalia, memicu pelepasan histamin
dari sel mast
Protein kationik Toksik terhadap parasit dan saraf
Neurotoksin Toksik terhadap saraf
Sitokin IL-3,IL-5,GN-CSF Meningkatkan produksi eosinopil pada
sumsum tulang dan memicu aktipasi
eosinopil
TGF, TGF Proliferasi epitel dan pembentukan
miofibroblast.
Kemokin CXCL8 (IL-8) Memfasilitasi rekruit leukosit
Mediator lemak Leukotrienes C4,D4,E4. Memicu kontraksi otot polos,
menaikkan permeabilitas kapiler,
meningkatkan sekresi mukus.
Platelet-activating factor Migrasi leukosit; meningkatkan
produksi mediator lemak; aktipasi
Sel Th-2

IL-4, IL-13
Aktivasi klasik makrofag Aktivasi alternatif makrofag

ROS, NO, Ligan TLR mikroba


Proline
Enzim lisosom proamine,
IFN TGF
IL-1, IL-12, 1L-23
kemokin
IL-10 , TGF

Fagositosis dan
pembunuhan Sel Th-1
mikroba dan jamur
Perbaikan jaringan dan
fibrosis
INFLAMASI ANTI INFLAMASI

Gambar 9-9. Aktivasi klasik makrofag (M1) dan aktivasi alternatif makrofag (M2). Ligan TLR pada mikroba
dan IFN yang disekresi oleh sel NK dan sel Th-1 akan memicu aktivasi klasik makrofag dan menghambat
aktivasi alternatif makrofag sedangkan IL-4 dan IL-13 yang disekresi oleh sel Th2 akan memicu aktivasi alternatif
makrofag dan menghambat aktivasi klasik makrofag. Fungsi klasik makrofag adalah fagositosis dan pembunuhan
mikroba dengan ROS, NO dan enzim lisozim serta mensekresi IL-1, IL-12, dan IL-23 untuk memicu respon
inflamasi. Fungsi alternatif makrofag adalah mensekresi sitokin antiinflamasi (IL-10 dan TGF) untuk menghambat
(meredakan) respon inflamasi serta mensekresi proline proamine dan TGF untuk perbaikan kerusakan jaringan
Bagaimana peran sel T CD8
(Cytolytic/cytotoxic T Lymphocytes
A. Pengenalan sel target oleh CTL
Presentasi antigen Antigen

CD8
SEL T CD8 EFEKTOR
Antigen mikroba (CTL)
(antigen tumor)
MHC I TCR

B. Apoptosis sel target oleh CTL


Immunological synap FasL Fas

SEL TARGET SEL TARGET

SEL T CD8 EFEKTOR (CTL)


Perforin dan granzim

APOPTOSIS
APOPTOSIS

Gambar 9-10. Eliminasi sel target yang mengandung antigen (misalnya sel terinfeksi mikroba dan
sel tumor) oleh sel T CD8 efektor (CTL). A. CTL mengenal sel target karena sel target
mempresentasikan antigen menggunakan MHC kelas I sehingga keduanya kontak langsung. B. CTL
melepas perforin dan granzim ke sel target melalui immunological synap. Granzim akan mengaktifkan
kaspase sehingga terjadi apoptosis sel target. atau CTL mengekspresikan FasL yang mengikat ke
reseptor Fas pada sel target dan memicu apoptosis sel target.
Bagaimana respon sel T efektor
berakhir?
Respon imun yg baik adalah cepat timbul setelah
dipicu antigen.
TCR yg mengikat antigen menyalurkan survival
signal, sehingga T efektor trus bertahan hidup.
95% sel TCD8 apoptosis krn tdk bertemu antigen.
Sel T memori dl darah & homing di limfonodus
bertahan cukup lama.
Bagaimana peran sel T?
Mengenali antigen protein & nonprotein
Tdk perlu mll proses pengenalan APC & tdk
terikat MHC (non MHC restricted T cells).
Ditemukan di epitel trac. Gastrointestinal
(intraepithelial lymphocyte).
Ditengarai utk mengenal antigen pd area
perbatasan epitel dgn dunia luar.
Mekanisme pembunuhan sel blm jelas.
Bagaimana peran sel NKT?
Mengenal antigen lemak yg berikatan CD1
Sel T yg memiliki marker sel NK yaitu CD56.
Dinamai sel NKT= iNKT (invariant NKT)
Variasi respon antigengen sgt sedikit.
Ditemukan di epitel trac. Gastrointestinal
(intraepithelial lymphocyte)
Efektif melawan mikobacterium
Menghasilkan sitokin IL-4 & IFN, bantu sel B
menghasilkan antibodi thdp antigen lemak.
Bagaimana peran sel T regulator?
Berperan tekan fx. Sel T efektor yg targetx bunuh sel.
(Peran merugikan) lindungi sel tumor dr pembunuhan
sel efektor.
Terbtk pd proses pbtk antigen self, baik dlm
mekanisme toleransi sentral di timus maupun toleransi
perifer di limfonodus.
Hasilkan sitokin penghambat: IL-10,TGF
Mengambil sebanyak-banyaknya sitokin IL-2, shg T
efektor tdk kebagian makanan (IL-2).
Sel T efektor mengenali antigen asing utk dibunuh, sel
T regulator mengenali antigen self utk dibela.
Dimana ditempatkan sel T memori
untuk menunggu kedatangan antigen?
Sel T memori dlm btk sel T CD4/sel T CD8
Sel T CD4 memori prekusor (blm jd Th-1 dan
Th-2) atau sdh jd Th-1 & Th-2.
Sesuai penempatanx dibagi 2,yakni:
1. Sel T memori sentral (tu: limfonodus)
2. Sel T memori perifer (mukosa)
Dimana ditempatkan sel T memori
untuk menunggu kedatangan antigen?
Sel T memori sentral (tu: limfonodus):
Kemampuan proliferasi tinggi tapi efektor
terbatas.
Sel T memori perifer (mukosa): kapasitas fx.
Efektor tinggi tapi proliferasi lemah.
Sel T memori utk satu antigen bisa bertahan
dlm waktu yg lama, tgt ketersediaan sitokin
IL-7 & IL-15 yg picu sel T memori proliferasi
ringan.