Anda di halaman 1dari 38

PENDAHULUAN

Normal : sistem imun dapat bereaksi terhadap banyak sekali mikroba tetapi tidak
bereaksi terhadap antigen diri sendiri (self) -- Toleransi Imunologik.

Autoimmunitas : Kegagalan tubuh dalam membedakan antigen diri dan bukan diri --
sistem imun dapat menyerang sel dan jaringan sendiri.

Penyakit Autoimun : Penyakit yang disebabkan oleh proses autoimmunitas


TOLERANSI IMUNOLOGIK :
Toleransi imunologik -- tidak adanya respons terhadap antigen yang dicetuskan oleh
terpaparnya limfosit pada antigen tersebut.

Imunogenik : Limfosit dapat diaktifkan sehingga berproliferasi dan berdiferensiasi


menjadi sel efektor dan memori, menghasilkan respons imun yang produktif;

Tolerogenik: respons seperti itu disebut imunogenik. Limfosit dapat secara fungsional
tidak aktif atau dibunuh, sehingga timbul toleransi
TOLERANSI IMUNOLOGIK :
Toleransi limfosit T sentral : Mekanisme utama toleransi sentral pada sel T adalah
kematian sel T imatur dan pembentukan sel T regulator CD4.

Toleransi limfosit T perifer : Dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan
perifer, menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada
waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T regulator
Toleransi sentral dan perifer
terhadap autoantigen.
a. Toleransi sentral: limfosit imatur
spesifik untuk autoantigen dapat
bertemu dengan autoantigen
tersebut di dalam organ limfoid
generatif (sentral) lalu didelesi;
limfosit B mengubah spesifisitasnya
(receptor editing); dan sebagian sel
T berkembang menjadi sel T
regulator. Sebagian limfosit
autoreaktif mungkin menyelesaikan
maturasinya dan keluar menuju
jaringan perifer.
b. Toleransi perifer: limfosit
autoreaktif matur dapat diinaktivasi
atau didelesi setelah bertemu
dengan autoantigen di jaringan
perifer atau ditekan oleh sel T
regulator.
Anergi Sel T
Jika sel T mengenali antigen
tanpa kostimulasi yang kuat,
reseptor sel T dapat kehilangan
kemampuan untuk memberikan
sinyal aktivasi, atau sel T
mengikat reseptor penghambat,
misalnya cytotoxic T
lymphocyte-associated protein
4 (CTLA-4). yang menghambat
aktivasi.
MENGAPA TOLERANSI IMUNOLOGIK PENTING UNTUK DIPELAJARI ?
Antigen diri biasanya menginduksi toleransi, dan kegagalan toleransi-diri adalah penyebab
yang mendasari timbulnya penyakit autoimun.

Dengan mempelajari bagaimana cara menginduksi toleransi pada limfosit yang spesifik
untuk antigen tertentu, kita mungkin dapat menggunakan pengetahuan ini untuk mencegah
atau mengontrol reaksi imun yang tidak diinginkan.
TOLERANSI LIMFOSIT T
TOLERANSI LIMFOSIT T SENTRAL
Mekanisme Utama :
Kematian Sel T Imatur
Limfosit yang belu menyelesaikan maturasinya dan berikatak kuat dengan antigen diri yang
ditampilkan sebagai peptida yang terikat oleh molekul diri major histocompatibility complex (MHC) --
Apoptosis.
Belum diketahui : Faktor apa yang menyebabkan sel T CD4+ Timus akan mati atau menjadi TReg

Pembetukan Sel T Regulator (TReg)


Sebagian sel T CD4+ imatur yang mengenali antigen diri dalam Timus dengan afinitas tinggi akan
menjadi TReg -- memasuki jaringan perifer
Toleransi Sel T Sentral

Pengenalan yang kuat terhadap


autoantigen oleh sel T imatur di
timus dapat menyebabkan
kematian sel tersebut (seleksi
negatif atau delesi), atau
berkembangnya sel T regulator
yang memasuki jaringan perifer.
TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

Toleransi perifer dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan
perifer, menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut,
atau pada waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T
regulator
Toleransi Sel T Perifer
A. Respons sel T normal
memerlukan pengenalan
antigen dan kostimulasi.
B. Tiga mekanisme utama
toleransi sel T perifer
digambarkan disini: anergi
intrinsik-sel, penekanan oleh
sel T regulator. dan delesi
(kematian karena apoptosis).
MEKANISME UTAMA
TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

Anergi Intrinsik Sel


Regulasi Respons Sel T oleh reseptor Penghambatan
Penekanan Imun oleh Sel T Regulator
Delesi : Apoptosis Limfosit Matur
ANERGI

Anergi sel T menunjukkan pada ketidak tanggapan fungsional yang berlangsung lama yang
dipicu ketika selsel ini mengenali antigen diri
MEKANISME ANERGI
Ketika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi, kompleks TCR mungkin kehilangan
kemampuannya untuk mengirimkan sinyal aktivasi. Dalam beberapa kasus, hal ini
berkaitan dengan aktivasi enzim (ligase ubiquitin) yang memodifikasi protein sinyal dan
menjadikan mereka sasaran untuk penghancuran intraseluler oleh protease.
Pada saat pengenalan antigen diri, sel T dapat mernilih untuk mengikat salah satu
reseptor penghambatan yang merupakan keluarga CD28, yaitu cytotoxic T lymphocyte-
associated antigen 4 (CTLA-4, atau CD152) atau programmed death protein 1 (PD-1 )
Anergi Sel T
Jika sel T mengenali antigen tanpa
kostimulasi yang kuat, reseptor sel
T dapat kehilangan kemampuan
untuk memberikan sinyal aktivasi,
atau sel T mengikat reseptor
penghambat, misalnya cytotoxic T
lymphocyte-associated protein 4
(CTLA-4). yang menghambat
aktivasi.
REGULASI RESPON SEL T OLEH RESEPTOR PENGHAMBATAN
Respon Imum dipengaruhi oleh keseimbangan antara reseptor aktivasi dan inhibisi.
Reseptor penghambatan :
Cytotoxic T Lymphocite-associated Antigen 4(CTLA -4)
Fungsi CTLA-4 adalahuntuk menghentikan aktivasi sel T yang memberikan respons dan juga
memperantarai fungsi supresif sel T regulator.
Programmed Death 1 (PD-1)
PD-1 memiliki immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif (ITIM) khas untuk reseptor
yang memberikan sinyal penghambatan.
PENEKANAN IMUN OLEH SEL T REGULATOR
Sel T regulator berkembang di timus atau di jaringan perifer setelah mengenali antigen diri dan menekan aktivasi limfosit spesifik
untuk antigen diri tersebut yang dapat berbahaya.
Mekanisme :
Sebagian sel regulator memproduksi sitokin (misalnya, IL-10, TGF-~) yang menghambat aktivasi limfosit, sel dendritik, dan
makrofag.
Sel regulator mengekspresikan CTLA-4, yang, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat menghambat atau menghilangkan
molekul B7 yang ctibuat oleh APC sehingga APC ini tidak mampu memberikan kostimulasi melalui CD28 dan mengaktifkan sel
T.
Sel T regulator, berdasarkan tingginya ekspresi reseptor IL-2, dapat mengikat dan memakai faktor pertumbuhan sel T yang
penting ini, sehingga mengurangi ketersectiaan sitokin tersebut untuk sel T yang memberikan merespons.
Perkembangan dan fungsi sel T regulator.
SelT CD4+yang mengenali autoantigen
dapat berdiferensiasi menjadi sel regulator
di timus atau di jaringan perifer, dalam
proses yang tergantung faktor transkripsi
FoxP3. (Anak panah yang lebih besar
berasal dari timus, dibandingkan dengan
yang dari jaringan perifer, menunjukkan
bahwa sebagian besar sel tersebut
mungkin berasal dari timus) .
Sel-sel regulator ini menghambat aktivasi
sel T naif dan diferensiasinya menjadi sel T
efektor melalui mekanisme tergantung-
kontak atau dengan mensekresi sitokin
yang menghambat respons sel T.
Perkembangan dan pemeliharaan sel T
regulator juga memerlukan interleukin-2
(tidak diperlihatkan). DC, Dendriticcell (sel
dendritik).
DELESI : APOPTOSIS LIMFOSIT MATUR
Pengenalan antigen diri dapat memicu jalur apoptosis yang mengakibatkan eliminasi (delesi)
limfosit autoreaktif.
Pengenalan antigen memicu produksi protein pro-apoptosis pada sel T yang memicu kematian sel
dengan menyebabkan protein mitokondria bocor keluar dan mengaktifkan caspase, enzim sitosolik
yang mencetuskan apoptosis.
Pengenalan antigen diri dapat menyebabkan koekspresi reseptor kematian (death receptors) dan
ligan mereka. Interaksi ligan-reseptor ini menghasilkan sinyal melalui reseptor kematian yang
berujung pada aktivasi caspase dan apoptosis.
MEKANISME APOPTOSIS LIMFOSIT T
Sel T merespons antigen yang disajikan oleh antigen-
presenting cells (APCs) yang normal dengan mensekresi
interleukin-2 (IL-2). mengekspresikan protein anti-apoptotik
(pro-survivan dan berproliferasi dan berdiferensiasi. Protein
anti-apototik mencegah pelepasan mediator apoptosis dari
mitokondria.
Pengenalan autoantigen oleh sel T tanpa kostimulasi
menyebabkan defisiensi relatif protein anti-apoptotik
intraseluler, dan kelebihan protein pro-apoptotik menyebabkan
kematian sel dengan merangsang pelepasan mediator
apoptosis dari mitokondria (kematian karena apoptosis jalur
mitokondria [intrinsik]).
Alternatif lain. pengenalan autoantigen dapat menyebabkan
ekspresi reseptor kematian dan ligannya. misalnya Fas dan Fas
ligand(FasU. pada limfosit, dan pengikatan reseptor kematian
tersebut akan menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui
jalur reseptor kematian (ekstrinsik).
TOLERANSI LIMFOSIT b
TOLERANSI LIMFOSIT B
Polisakarida, lipid, dan asam nukleat diri adalah antigen tak tergantung sel T yang tidak
dikenali oleh sel T.
Antigen-antigen ini harus mencetuskan toleransi pada limfosit B untuk mencegah produksi
autoantibodi.
Protein diri mungkin tidak menimbulkan respons autoantibodi karena adanya toleransi
dalam sel T helper dan sel B.
Diduga bahwa penyakit yang berhubungan dengan produksi autoantibodi, misalnya lupus
eritematosus sistemik, disebabkan oleh kelainan toleransi baik pada limfosit B maupun sel
T helper.
TOLERANSI LIMFOSIT B SENTRAL
Pada waktu limfosit B matur berinteraksi kuat dengan antigen diri di dalam
sumsum tulang, maka sel B baik akan mengubah spesifisitas reseptor mereka
(receptor editing) ataupun akan dibunuh (delesi).
Mekanisme Toleransi Limfosit B Sentral :
Receptor Editing
Delesi
Anergi
Toleransi sentral pada limfosit B imatur.
Sel B imatur yang mengenali autoantigen di
sumsum tulang akan mengubah reseptornya
(receptor editing), atau mati karena apoptosis
(seleksi negatif, atau delesi),atau menurunkan
ekspresi reseptor antigennya dan menjadi tidak
tanggap secara fungsional.
TOLERANSI LIMFOSIT B perifer
Limfosit B matur yang bertemu dengan antigen diri di jaringan limfoid perifer
akan menjadi tidak mampu untuk merespons antigen tersebut.
Hipotesis : apabila sel B mengenali antigen namun tidak mendapat pertolongan
sel T (karena sel T helper telah dieliminasi atau bersifat toleran), sel B
tersebut akan menjadi anergi karena adanya hambatan persinyalan dari
reseptor antigen.
Toleransi perifer pada limfosit B.
Sel B matur yang mengenali autoantigen tanpa
pertolongan sel T akan diinaktivasi secara
fungsional dan menjadi tidak mampu menanggapi
antigen tersebut (anergi). atau akan mati karena
apoptosis (delesi), atau aktivasinya ditekan oleh
pengikatan terhadap reseptor penghambat.
autoimunitas
autoimunitas
Autoimunitas didefinisikan sebagai respons imun terhadap antigen diri (autologous).
Autoimunitas merupakan penyebab dari penyakit yang penting, diperkirakan mengenai
kira-kira 2% sampai 5% populasi negara maju, dan prevalensi beberapa penyakit
autoimun meningkat.
Kerusakan jaringan pada penyakit autoimun dapat disebabkan oleh autoantibodi terhadap
antigen diri atau oleh sel T autoreaktif terhadap antigen diri.
Patogenesis
Patogenesis Faktor utama pada perkembangan autoimunitas adalah gen kerentanan yang
diturunkan serta pemicu lingkungan, misalnya infeksi.

Gen kerentanan menganggu jalur toleransi-diri sehingga menyebabkan limfosit T dan B


yang bersifat autoreaktif akan tetap ada.

Rangsangan lingkungan dapat menyebabkan kerusakan sel dan jaringan serta peradangan
dan mengaktifkan limfosit autoreaktif tersebut, menyebabkan berkembangnya sel Tefektor
dan autoantibodi yang bertanggungjawab untuk penyakit autoimun.
Postulat mekanisme autoimunitas.
Pada model yang diusulkan tentang autoimunitas yang
diperantarai oleh sel T yang spesifik organ, berbagai
macam loki genetik bertanggung jawab atas
kerentanan terhadap autoimunitas,
mungkin karena mempengaruhi pemeliharaan
toleransi-diri. Pemicu lingkungan, misalnya infeksi
atau rangsangan inflamasi, mendorong masuknya
limfosit ke dalam jaringan dan aktivasi antigen-
presenting cells (APCs) yang diikuti aktivasi sel T
autoreaktif, sehingga menimbulkan kerusakan jaringan
Faktor Genetik
Risiko yang diturunkan pada sebagian besar penyakit autoimun dikaitkan pada banyak loki
gen, dengan kontribusi terbesar dibuat oleh gen MHC.

Banyak penyakit autoimun pada manusia dan hewan peliharaan yang dikaitkan dengan alel
MHC tertentu.

Polimorfisme pada gen non-HLA berhubungan dengan berbagai penyakit autoimun dan
berperan pada kegagalan toleransi-diri atau kelainan aktivasi limfosit.
Peranan Infeksi
dan Pengaruh Lingkungan Lain
Infeksi dapat mengaktifkan limfosit autoreaktif, sehingga memicu timbulnya penyakit
autoimun.
Mekanisme :
Suatu infeksi pada jaringan dapat mernicu suatu respons imun alami lokal, yang akan
menyebabkan peningkatan produksikostimulator dan sitokin oleh APC.
Beberapa mikroba infeksius dapat menghasilkan antigen peptida yang serupa dan
bereaksi silang dengan autoantigen.
Respons imun alami terhadap infeksi dapat mengubah struktur kimia autoantigen.
Peranan Infeksi
dan Pengaruh Lingkungan Lain ...
Mekanisme :
Infeksi juga dapat merusak jaringan dan melepaskan antigen yang dalam keadaan
normal terlindungi dari sistem imun.
Jumlah yang banyak serta komposisi mikroba komensal normal di usus, kulit dan
tempat lainnya (mikrobiom) dapat berpengaruh pada kesehatan sistem imun dan
pemeliharaan toleransi-diri.
Mekanisme di mana mikroba dapat mendorong terjadinya
autoimunitas.
a. Dalam keadaan normal, pertemuan antara sel T matur
dengan autoantigen yang disajikan oleh resting tissue
antigen-presenting cells (APCs) menimbulkan toleransi
perifer.
b. Mikroba dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan
kostimulator, dan bila APC ini menyajikan autoantigen,
sel T spesifik akan diaktifkan, dan bukan menjadi toleran.
c. Beberapa antigen mikrobial dapat bereaksi silang
dengan autoantigen (mimikri). Oleh karena itu respons
imun yang diawali oleh mikroba ini akan ditujukan
langsung ke sel dan jaringan diri (self) .
Gambar ini menunjukkan konsep yang diterapkan pada sel T;
mimikri molekular juga dapat diterapkan pada limfosit B
autoreaktif.