Effect of theophylline on exercise capacity

in COPD patients treated with combination

long-acting bronchodilator therapy: a pilot study

DR WULAN SARI

PEMBIMBING

DR SUMARDI SPPD KP
 INTRODUCTION

Dahulu, inhalasi long acting bronchodilator menjadi

terapi utama pada COPD
Long acting bronchodilator telah terbukti lebih baik
memberikan pertolongan pada sesak, meningkatkan
fungsi paru dan menurunkan eksaserbasi
pasien dengan COPD yang berat terus mengalami
gejala signifikan yang berat, meskipun menggunakan
long acting beta agonis dan antikolinergik
 Pasien ini, disarankan untuk menambahkan teofilin,
meskipun bukti yang mendukung penggunaan
kombinasi regimen masih terbatas
Teophylin menyebabkan bronkodilatasi, karena pe
cyclic adenosin monophospat oleh penghambatan
fosfodiesterase
 METODE

prospective randomized double-blind plasebo

kontrol trial
4minggu
24 pasien pada PPOK ringan sampai berat
menggunakan tiotropium + long acting beta agonist
(salmoterol + fometerol)
diacak
 4 Teofilin
minggu oral

4 Plasebo
minggu
 Pasien direkrut dari praktek rawat jalan dari
akademi respirasi dengan setting perawatan tersier
pasien telah didiagnosis PPOK
prediksi FEV1 <60% dan FEV1/forced vital capacity
(FVC) rasio <70%dan tidak ada perbaikan yang
signifikan dengan short acting bronchodilator (<12%
perubahan FEV1)
 ALL PATIENTS

titropium 18g
sekali sehari

salmoterol 50g 2 bulan

dua kali sehari
dalam keadaan stabil tanpa
atau eksaserbasi

12g dua kali

sehari
 Kriteria eksklusi

Penyakit paru selain PPOK

sedang menggunakan teofilin atau dulu
menggunakan teofilin
menerima steroid oral jangka panjang
tidak adanya bukti adanya keterbatasan pernapasan
atau jantung pada pengujian latihan
cardiopulmonary
 VISIT 1

uji fingsi paru diikuti incremental cardiopulmonary

exercise test
incremental cardiopulmonary exercise test
electronically braked cycle-ergometer
Tiap 2 menit ditambahkan 2o watt selama 30 menit
 VISIT 2

kembali dalam waktu 1 minggu dari kunjungan

pertama
pasien menjalani uji fungsi paru ulangan dan uji
latihan beban pertama
diacak untuk diberikan placebo atauteofilin
Randomisasi variabel blok-algoritma
blind pemberian teofilin selama penelitian
 Teofilin awalnya diberikan 400,600, 800 /12 jam,
tergantung berat badan (10mg/kgbb, dosis
diturunkan pada pasien dengan umur 65th)
malam hari
plasebo dan teofilin diberikan dalam bentuk kapsul
semua subjek diminta kembali untuk cek darah rutin
setelah pemberian obat 5-7 hari dosis
penyesuaian teofilin
pasien yang diberikan placebo juga menjalani cek
darah dan mendapatkan penyesuaian dosis palsu
 ulangi kadar pengukuran teofilin 5-7 hari setelah
perubahan dosis. Ini diulangi sampai hasil cek darah
mencapai kadar terapeutik
 VISIT 3

kembali setelah kunjungan ketiga 4 minggu

setelah kunjungan kedua
subjek menjalani test fungsi paru serta constant load
uji latihan kardiopulmonary
Perubahan gejala dinilai menggunakan transisional
index dispneu.
 Outcome measures

primary outcome perubahan durasi constant load

exercise
diukur dalam detik dari awal (kunjungan kedua)
dibandingkan pada kunjungan ketiga tiap kelompok
perlakuan
secondary outcome termasuk perubahan kunjungan
kedua ke kunjungan ketiga dalam expiratory flow
(FEV1, FEVc), sesak dan repon latihan.
 Sample size and statistical analysis

PILOT study
Primary outcome dibandingkan menggunakan T
test berpasangan
Secundery outcome adalah perbandingan dengan
students T-test atau wilcoxon signed rank test
Univariate analisis corelasional dilakukan untuk
menilai hubungan antara pengukuran dasar fungsi
paru atau hasil latihan dan respon terhadap teofilin.
 Results

mei 2006 dan maret 2010

27 pasien dinilai saat menjalani kunjungan pertama
3 dari 27 pasien tidak memenuhi kriteria inklusi dan
tidak acak (Gambar 1)
 Satu pasien dalam kelompok plasebo yang diacak
dikeluarkan karena tidak mampu memberikan hasil
yang maksimal pada kunjungan kedua pada saat
latihan
 Analisa isotime dilakukan dengan membandingkan
parameter latihan selama titik waktu yang sama.
Isotime ditentukan dengan dua uji latihan yang
pendek selama kunjunan ke dua dan tiga. Teofilin
tidak dikaitkan dengan perbaikan fungsi paru selama
istirahat penirunan kecil ventilasi puncak tetapi
secara statistik signifikan (11.1%; 95% CI: 0.77
21.5).
 10 11
pasien pasien
teofilin Durasi control Durasi
latihan latihan

Pe 28,9% 2,8%(CI95%
CI 95% (- -15,7-21,3)
12,3-70,2)
 Perbedaan antara kedua kelmpok dalam perubahan
durasi latihan 26,1%(CI95% -17,3-69,5) atau
42,3detik (95%CI -78,7163,4). Mengingat luasnya
standar deviasi dalam durasi latihan pemberian
teofilin, perbedaan durasi latihan secara statistik
tidak signifikan (P:0,22)
 23 dari 24 pasien menggunakan kortikosteroid
inhalasi disamping tiotropium dan long acting beta
agonis
Semua pasien yang terdaftar setidaknya memiliki
kecenderungan terhadap PPOK stadium 3 PPOK
dengan kriteria spirometri, dengan kira kira FEV1
30% (rata rata 15%-47%)
3 dari 24 pasien yang telah diacak dikeluarkan
karena 2 diantaranya karena efek samping teofilin
yang berbahaya dan satu pasien tidak dapat
mentoleransi teofilin karena mual.
 Efek samping

Teofilin control

mual 2 pasien insomnia

Acut coronary
syndrom
Perut kram (3 dr 12
pasien)
Sakit kepala
Insomnia (2 pasien)
 DISKUSI

Rata rata drop out 12,5% yang sebanding atau lebih rendah
dari laporan sebelumnya
Sebuah penelitian terbaru menyarankan bahwa minimum
clinically importance difference (MCID) untuk constant load
exercise adalah 33%.
Kita juga menganalisa efek teofilin pada durasi latihan
dengan menentukan proporsi subjek dalam setiap kelompok
yang menunjukan MCID dalam constant load exercise.
Empat dari sepuluh pasien yang diberikan teofilin menujukan
peningkatan durasi latihan yang lebih besar dari MCID,
dibandingka pada kelompok plasebo (satu dari sebelas
pasien). Namun hasilnya juga tidak signifikan.
 Kita dapatkan FEV1 awal, FEC,
residual volume, pe sesak ( dinilai
dalam indeks baseline dispneu),
maupun parameter saat istirahat
memperkirakan besarnya respon
terhadap teofilin
menemukan korelasi positif antara
kapasitas difusi dan peningkatan
durasi latihan pada teofilin (R:0,87)
yang berarti subjek dengan kapasita
difusi lebih besar cenderung
menunjukan kapaitas latihan yang
lebih besar pada penggunaan teofilin
 Kekurangan penelitian ini

Pada penelitian ini tidak memperhatikan penurunan

ventilasi puncak yang menggambarkan peningkatan
pertukaran gas dan efisiensi ventilatory (efisiensi
ventilatory lebih rendah/rasio konsumsi oksigen)
Wajib dilakukan penelitian yang lebih besar
Penelitian kami ukuran sampelnya relativ kecil
 KESIMPULAN

Pada penelitian kita tidak menemukan peningkatan

yang signifikan secara statistik dalam durasi latihan
dengan teofilin dibandingkan plasebo pada pasien
dengan PPOK yang telah diterapi dengan kombinasi
long acting terapi bronkodilator. Walaupun terdapat
peningkatan durasi latihan 26%, hasilnya secara
statistik tidak signifikan seharusnya terhadap variasi
besar respon individu pasien terhadap teofilin
 Apakah penelitian ini valid?
Apakah alokasi pasien terhadap terapi ini dilakukan
acak? Ya
Apakah pengamatan pasien dilakukan secara cukup
panjang?tidak
Apakah pasien dan dokter blind? Ya
Apakah semua kelompok diperlakukan sama?ya
 Apakah hasil valid terapi ini penting?ya
Apakah terapi tersebut dapat diterapkan pada pasie
kita? Ya