Bambang Sigit Riyanto, dr.

, SpPD-
KP
Tempat/Tanggal Lahir : Sleman, 3 November 1960
Email : bambangsigit_r@yahoo.com
Pekerjaan : KSM/Sub.Bag. Pulmonologi, Bag. Ilmu Penyakit
Dalam FK UGM/RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
Jabatan : Kepala KSM Paru RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta
Kepala Instalasi Rawat Jalan, RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta

Bandung Integrated Respiratory Care IV | 1618 September 2016

 Panduan Tatalaksana TB,
MDR TB dan Laten TB
Bambang Sigit Riyanto
Divisi Respirologi dan Penyakit Kritis Paru,
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UGM/RSUP
DR Sardjito
 PENDAHULUAN
Dari Global TB Report WHO 2015 : Indonesia peringkat ke2
penyumbang kasus TB didunia setelah India, dan negara dengan
prevalensi ke3 terbanyak setelah Afrika selatan dan Kambodia,
sehingga penting untuk mendapat perhatian yang serius
Program eliminasi TB global telah dicanangkan dimana pada
tahun 2035 ditargetkan tercapai :
1. penurunan kematian berturut-turut pada tahun 2020, 2025,
2030, 2035 sebesar 35%, 75%, 95%, 95%, disbanding data tahun
2015.
2. penurunan insidensi berturut-turut pada tahun 2020, 2025,
2030, 2035 sebesar 20%(<85/100.000), 50%(<55/100.000),
80%(<20/100.000), 90%(<10/100.000).
3. tidak ada kejadian catastrfik pada tahun 2020, 2025, 2030, 2035.
Bagaimana target eliminasi TB tersebut dapat dicapai adalah
melalui penemuan dan pengobatan yang adekuat sesuai standar
internasional.(9)
 OAT Lini Pertama
Kategori-1 : 2(HRZE) / 4(HR)
Alternatif 2(HRZE)/4(HR)3
Paduan OAT ini diberikan untuk pasien baru:
Pasien TB paru terkonfirmasi bakteriologis.
Pasien TB paru terdiagnosis klinis
Pasien TB ekstra paru
 OAT Lini Pertama
Kategori-1 : 2(HRZE) / 4(HR)
Alternatif 2(HRZE)/4(HR)3
Follow up : sputum BTA akhir bulan ke2, ke5, akhir pengobatan
Tidak ada obat Sisipan pada gagal konversi pada akhir fase
intensif
Bila BTA masih positif pada bulan ke5, dinyatakan gagal dan
memulai kategori 2
 OAT Lini Pertama
Kategori -2: 2(HRZE)S / (HRZE) / 5(HR)3E3)
Paduan OAT ini diberikan untuk pasien BTA positif yang
pernah diobati sebelumnya (pengobatan ulang):
Pasien kambuh
Pasien gagal pada pengobatan dengan paduan OAT kategori 1
sebelumnya
Pasien yang diobati kembali setelah putus berobat (lost to
follow-up)
Efek Samping OAT
Tata Laksana Efek Samping OAT
 Tata Laksana MDR TB
Terapi MDR TB direkomendasikan untuk semua
tuberkulosis resisten rifampicin walaupun status
resistensi isoniazid belum dikonfirmasi

Clarithromycin dan golongan makrolide lain tidak lagi

termasuk dalam regimen MDR TB
MDR-TB Prevalence

www.who.int/tb/data
 Regimen TB MDR
Pengobatan TB MDR diberikan minimal 20 bulan dimana
minimal 6 bulan fase intensif dengan paduan obat
pirazinamid, etambutol, kanamisin, levofloksasin, etionamid,
sikloserin dan dilanjutkan 18 bulan fase lanjutan dengan
paduan obat pirazinamid, etambutol, levofloksasin, etionamid,
sikloserin (6Z-(E)-Kn-Lfx-Eto-Cs/18Z-(E)-Lfx-Eto-Cs).
Etambutol dan pirazinamid dapat diberikan namun tidak
termasuk obat paduan standar, bila telah terbukti resisten
maka etambutol tidak diberikan.
 Regimen Terapi Lebih Pendek
Terapi MDR TB selama 9-12 bulan
Pasien dengan resisten rifampicin atau multidrug-
resistant TB yang sebelumnya belum pernah diterapi
dengan OAT lini kedua dan pada pasien yang tidak
resisten terhadap fluorokuinolon serta OAT injeksi lini
kedua
 Regimen Terapi Lebih Pendek
Fase Inisial (4 bulan)
6 bulan jika tidak konversi
Regimen: Gatifloxacin (atau Moxifloxacin), Kanamycin,
Prothionamide, Clofazimine, Isoniazid dosis tinggi,
Pyrazinamide, dan Ethambutol
Fase Lanjutan (5 bulan)
Regimen: Gatifloxacin (atau Moxifloxacin), Clofazimine,
Etambutol, dan Pyrazinamide.
 Regimen Terapi Lebih Pendek

4-6 Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E / 5 Mfx-Cfz-

Z-E
Km=Kanamycin; Mfx=Moxifloxacin;
Pto=Prothionamide; Cfz=Clofazimine;
Z=Pyrazinamide; Hhigh-dose= high-dose Isoniazid;
E=Ethambutol
Exclusion criteria: 2nd line drug resistance,
extrapulmonary disease and pregnancy
 Subgroup Considerations

RR-TB tanpa MDR-TB

Seluruh pasien baik anak-anak maupun dewasa dengan
TB resisten terhadap Rifampicin namun status resistensi
Isoniazid belum terkonfirmasi dapat diterapi dengan
regimen MDR-TB yang lebih pendek.
 Subgroup Considerations

Resistensi tambahan terhadap MDR TB

Pada pasien yang terinfeksi dengan strain yang diketahui atau
diduga kuat menjadi resisten terhadap satu atau lebih obat
pada regimen MDR TB yang diperpendek (misalnya
Pirazinamid) dianjurkan untuk tidak menggunakan regimen
pendek sampai lebih banyak bukti yang tersedia tentang
kinerjanya dalam situasi seperti ini.
 Subgroup Considerations

Pasien dengan HIV

Pasien dengan HIV perlu diberikan pertimbangan yang
sama dengan pasien dengan HIV seronegatif untuk
terapi dengan regimen MDR-TB yang lebih pendek
 Subgroup Considerations
Wanita hamil
Kehamilan merupakan kriteria eksklusi pada terapi regimen MDR-
TB yang lebih pendek. Dua komponen regimen ini merupakan
kontraindikasi pada kehamilan (agen injeksi dan ethionamide (atau
prothionamide)). Sehingga pada wanita hamil direkomendasikan
untuk menggunakan regimen konvensional yang tidak bersifat
teratogenik

Penyakit ekstrapulmoner
Belum ada rekomendasi untuk kasus MDR-TB ekstrapulmoner
 Pilihan Obat
1 obat dari group A ( quinolon )
1 obat dari group B ( injectable )
Paling tidak 2 obat dari group C ( core second line )
1 obat dari group D1 ( first line yang masih efektif )
. Total 5 obat efektif
Bila tidak memenuhi diambil obat dari D2 atau D3
 Tidak dapat memakai Regimen
Terapi Lebih Pendek
terapi konvensional TB MDR
Intensive phase
Duration: Up to 8 months
Composition: 4 or more second-line drugs
Continuation phase
Duration: 12 months or more
Composition: 3 or more second-line drugs
 Fluorokuinolon

Fluorokuinolon (levofloxacin dosis tinggi, moxifloxacin,

dan gatifloxacin) secara signifikan dapat meningkatkan
hasil terapi pada pasien dengan resisten Rifampicin dan
MDR-TB. Kelompok obat ini merupakan regimen
terpenting di dalam terapi MDR TB
 Agen Injeksi Lini Kedua
Amikacin, Capreomycin, atau Kanamycin
Streptomycin tidak direkomendasikan namun
dapat digunakan jika ada kontraindikasi terhadap
ketiga agen
Efek samping: hearing loss dan nefrotoksisitas
 Ethionamide dan Prothionamide

Menyebabkan gangguan gastrointestinal

Jika dikombinasikan dengan PAS dapat
menyebabkan hipotiroid
 Agen Injeksi Lini Kedua
Cycloserine
Efek samping neuropsikiatrik
Linezolid
Trombositopenia, anemia, neuropati perifer, asidosis
laktat, dan neuropati optik
TatalaksanaTB
Pada
Kondisi Khusus
 TB pada HIV
Semua pasien TB dengan HIV ataupasien TB yang
tinggal di lingkungan dengan prevalens HIV tinggi,
pengobatan TB fase awal dan fase lanjutan harus
diberikan setiap hari (Rekomendasi A)
Untuk pasien yang tidak mungkin diberikan setiap hari,
pemberian 3 kali seminggu merupakan alternatif
(Rekomendasi B)
 TB pada Gagal Ginjal
Stadium 1 : Klirens kreatinin dan fungsi normal namun terdapat kelainan
traktus urinarius seperti ginjal polikistik dan struktur abnormal
Stadium 2 : Klirens kreatinin 60-90 ml/menit
Stadium 3 : Klirens kreatinin 30-60 ml/menit
Stadium 4 : Klirens kreatinin 15-30 ml/menit
Stadium 5 : Klirens kreatinin <15 ml/menit dengan atau tanpa dialisis
 TB pada Gagal Ginjal
yang Dosis direkomendasikan untuk pasien dewasa dengan penurunan
fungsi ginjal dan untuk pasien dewasa dengan hemodialisis Obat
Perubahan pd Frekuensi?
Dosis & Frekuensi yang disarankan pada pasien dengan klirenskreatinin< 30
ml/mnt atau pada pasien dialysis
Isoniazid Tidak ada perubahan
300 mg sekalisehari atau
900 mg 3x/minggu
 TB pada Gagal Ginjal
Rifampin Tidak ada perubahan 600 mg sekalisehari atau
600 mg 3x/minggu
Perubahan pd Frekuensi?
Dosis & Frekuensi yang disarankan pada pasien dengan
klirenskreatinin< 30 ml/mnt atau pada pasien dialysis
Pyrazinamide 25-35 mg/kg per dosis 3x/minggu (tidak setiap
hari)
Ethambutol 15-25 mg/kg per dosis 3x/minggu (tidak setiap
hari)
 TB pada Penyakit Hati
Kronis
Dua obat hepatotoksik - 9 bulan isoniazid + rifampisin + etambutol
- 2 bulan isoniazid + rifampisin + etambutol + streptomisin diikuti 6 bulan
isoniazid + rifampisin
- 6-9 bulan rifampisin + pirazinamid + etambutol
Satu obat hepatotoksik
- 2 bulan isoniazid, etambutol, streptomisin diikuti 10 bulan
isoniazid+etambutol
Tanpat obat hepatotoksik - 18-24 bulan streptomisin, etambutol,
fluorokuinolon
 TB pada Diabetes Melitus
Paduan OAT pada prinsipnya sama dengan TB tanpa DM, dengan
syarat kadar gula darah terkontrol
Apabila kadar gula darah tidak terkontrol, maka lama pengobatan
dapat dilanjutkan sampai 9 bulan
Hati-hati dengan penggunaan etambutol, karena efek samping
etambutol pada mata; sedangkan pasien DM sering mengalami
komplikasi kelainan pada mata
Perlu diperhatikan penggunaan rifampisin karena akan mengurangi
efektivitas obat oral antidiabetes (sulfonil urea) sehingga dosisnya perlu
ditingkatkan
 TB pada Kehamilan
Isoniazid (Kategori Kehamilan A),suppl B6 50mg/hari
Rifampisin (Kategori Kehamilan C) , ibu diberi vit K
10mg/hari, dan bayi setelah lahir
Etambutol (Kategori Kehamilan A)
Pirazinamid (Kategori Kehamilan belum tersedia)bila
tanpa PZA maka OAT 9 bulan RHE
Streptomisin (Kategori Kehamilan belum tersedia)
Fluorokuinolon (Kategori Kehamilan B3)
MDR-TB Pada
Kondisi Khusus
Antituberculosis Drugs
Algorithm MDR-TB treatment
Standardized Category 4 regimen
instructions (adult)
Antituberculosis
Dose
MDR-TB treatment in Special Conditions

MDR-TB in HIV patients

MDR-TB in Renal Failure
MDR-TB in Chronic Liver Disease
MDR-TB in Pregnancy
MDR-TB in DM Patients
 MDR TB in HIV patients

Antiretroviral Therapy is not an excuse to postpone

MDR TB treatment
If patients havent started ART yet, start MDR TB
regimen fisrt, if tolerated, ART can be initated.
Chosen ART regimen in MDR-TB is AZT-3TC-EFZ.
Continue therapy if patients have started ART.
Outbreaks MDR-TB in HIV Patient

Charles DW et al, JID 2007:196 (Suppl 1)

How to start ART co-treatment in an MDR-TB patient
 IRIS Management
IRIS, syndrome that occurs when TB symptoms become worse
in the first two to eight weeks of ART.
Immune system is starting to work again, and it does not mean
that the ART is not working.
If IRIS occurs, use non-steroidal anti-inflammatories such as
ibuprofen.
Corticosteroids can be used to suppress IRIS in severe cases.
Give prednisone 0.5 mg/kg for up to 21 days.
 MDR-TB in Liver Disease

Tuberculosis therapy in patients with liver disorder often becomes a problem

in treatment as TB drugs are able to produce liver function disturbance
End stage liver disease patients and life-threatening deterioration, do avoid all
hepatotoxic drugs and it is recommended to choose Levofloxacin, EMB,
Aminoglycocide, and Cycloserine if necessary.
It is needed to be underlined that INH and PZA are the most common anti-
tuberculosis drugs that cause hepatotoxicity.
Second-line of anti-tuberculosis drugs have less hepatotoxicity effect

(Survival Guideline, 2011)

 MDR-TB in Liver Disease

Isoniazid, rifampicin and pyrazinamide associated with

hepatotoxicity.
Pyrazinamide is the most hepatotoxic of the three first-line drugs.
Ethionamide, prothionamide and PAS can also be hepatotoxic,
although less so than any of the first-line drugs.
Hepatitis occurs rarely with fluoroquinolones.
Hepatotoxic reactions to anti-TB drugs may be more common in
these patients and should be anticipated.
 MDR-TB in Liver Disease

Patients with chronic liver disease should not receive pyrazinamide.

Patient with TB may have concurrent acute hepatitis that is unrelated to TB or
anti-TB treatment; and here clinical judgment becomes necessary.
In some cases, it is possible to defer anti-TB treatment until the acute hepatitis
has been resolved.
Viral hepatitis should be treated if medically indicated and treatment can occur
during drug-resistant TB treatment.
 MDR-TB in Liver Disease
Drug Effects on Liver
Isoniazid (INH) INH is the most common cause of hepatitis. In person with normal liver function,the
hepatotoxic effect is usually reversible when drug administration is stopped when symptoms
of liver disorder arises. Liver toxicity increases when it is administered with Rifampicin.

Rifampin (RIF) RIF often causes cholestatic icterus and increases liver toxicity effect of INH
Pyrazinamide (PZA) PZA causes some hepatotoxicity episodes less often than INH but sometimes in more severe
degree and longer period despite of anti-tuberculosis drugs withdrawal.PZA causes the most
severe liver disorder.
Etionamid Etionamind and Paraaminosalicilate (PAS) also have hepatotoxicity effect
PAS
Fluoroquinolones Some fluoroquinolone like Ciprofloxaxin and Moxifloxacin are also related to liver damage.
Travafloxacin is related to severe liver damage.
Etambutol, Rarely cause liver damage
Aminoglycoside,
Cycloserine,
Levofloxacin
 MDR TB in pregnancy
Pregnancy is not a contraindication to treatment MDR TB.
Starting therapy drug resistance in trimesters 2 or as soon as possible if the
patient's condition is very bad.
Most majority of teratogenic effects of TB drugs appeared in the first trimester,
therapy may be delayed until the second trimester.
Avoid injection drug.
Aminoglycosides not used as a regimen in patients with pregnancy fetal
hearing development.
Capreomycin may also have the same risk associated ototoxicity
Ethionamide increase the risk of nausea and vomiting and has teratogenic
effects
Management in pregnancy
 General principles
Consider Benefits and risks of treatment
Treat with three or four second-line anti-TB
drugs plus pyrazinamide
Avoid injectable agents
Avoid ethionamide
Consider termination of pregnancy if the
mothers life is compromised
 TB Drugs in Pregnancy

Rohilla, et al, Case Report Multidrug-Resistant Tuberculosis during Pregnancy: Two Case Reports and Review of the Literature, Case Reports in
Obstetrics and Gynecology Volume 2016, Article ID 1536281,
 TB Drugs in Pregnancy

Safe drugs
Isoniazid, rifampicin, ethambutol, PZA
Unclear
Fluoroquinolones, cycloserine/terizidone, PAS
Avoid if possible
Injectables, ethionamide/prothionamide
Treatment outcome for and current status of
women with multidrug resistant tuberculosis

Palacios et al, Clin Infect Dis 2009:48; 1413-9

 Management in pregnancy
Woman being treated for MDR-TB
Avoid pregnancy
Continue the same MDR-TB treatment
Stop MDR-TB treatment when pregnant
Adjust treatment for pregnancy
Terminate pregnancy
Woman is pregnant and diagnosed with MDR-TB
Start normal MDR-TB treatment
Start a pregnancy adjusted MDR-TB treatment
Delay starting treatment
Terminate pregnancy
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:9961003
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:9961003
 Breast feeding
Generally should be encouraged
Most drugs cross in small
concentrations
Injectables will not get into the
neonate
Give pyridoxine to infant
 MDR TB in Renal
Insufficiency
Renal insufficiency caused by long standing TB
infection itself or previous use of aminoglycosides is
not uncommon.
Great care should be taken in the administration of
second-line drugs in patients with renal insufficiency
The dosing is based on the patients creatinine
clearance, which is an estimate of the glomerular
filtration rate or renal function.
Influencing factor tuberculosis treatment
in renal failure
Drugs pharmacokinetics, especially drugs proportion excreted by
the kidneys and their clearance by dialysis These factors may
affect the serum levels of drugs therefore their toxicity.
The severity of toxicity anticipated by an escaladation of serum
drug levels and the possibility of alternative efficient drugs for
the healing of tuberculosis patients.
Coexistence of diverse pathologies with the possibility of an
interaction between various drugs that may affect antituberculous
therapy.
Mimi et al, Tuberculosis and Chronic Renal Failure; Therapy Patterns. Current Health Sciences Journal
Vol. 37, No. 2, 2011
 MDR TB in Diabetes Mellitus
Diabetic patients with MDR TB have poor prognosis.
Diabetes Mellitus will produce side effects of anti-tuberculosis
drugs, especially renal disorder and peripheral neuropathy.
Diabetes must be well managed during MDR TB therapy.
Oral Hypoglycemic Drug is not a contraindication for during MDR
TB treatment
Etionamide or Proteinamide might make it more difficult to
control insulin dose.
Creatinine and Potassium level must be observed weekly within
first month of therapy then at least once a month afterward.
 Side effect of Therapy
Side effects Suspected Drugs Management Comment
Nefrotoxicity Streptomycin, Kanamycin, Amikacin, Stop treatment Diabetes Mellitus and Renal Failure
Capreomycyn Capreomycin can be used if are not contraindications to anti-
aminoglycoside becomes the chosen tuberculosis drugs administration but
injection therapy more strict monitoring and
Find other causes (NSAIDS, Diabetic management are needed as this patient
Nephropathy, CHF, Obstructive have increased risk for renal failure
Uropathy, etc)
Serum creatinine and electrolyte
evaluation every 1-2 weeks
Drug dose adjustment based on
creatinine clearance

Peripheral Neuropathy Cyclosporine, Linezolid, INH, Nutritional status and vitamin deficiency
Streptomycin, Kanamycin, correction, pyridoxin addition to
Capreomycin, Floroquinolone maximal dose (200 mg/day)
Drug dose adjustment to the severity of
side effect
NSAIDs, acetaminophen,or trycyclic
antidepressant addition
Patient with Diabetes Mellitus has got
chronic complication of neuropathy
and it will get more severe with anti
MDR TB administration. But this is
not a contraindication and drug
withdrawal is barely done.

Dysglycemia and Gatifloxacin, Ethionamide/ Stop Gatifloxacin and change it to the -

hyperglycemia prothionamide new generation of Fluoroquinolone,
such as Moxifloxacin
Treat Diabetes. Good glycemic control
is very important in MDR TB
management
 Monitoring in Diabetic Patient with
MDR TB
Creatinine Serum To identify renal insufficiency or nephropathy due to chronic
complication of diabetes or other causes. Routine monitoring
is done monthly and can be more strict if renal toxicity is
suspected

Potassium Serum Prior to treatment and routinely once a month

TB LATEN
 TB Laten
Orang dengan risiko tinggi terpapar pasien TB
Orang yang berasal dari daerah endemic TB
Orang yang bekerja di pelayanan kesehatan yang
mengobati pasien TB
 Terapi TB Laten
Isoniazid selama 6 bulan atau
Isoniazid selama 9 bulan atau
Isoniazid selama 3 bulan ditambah rifapentine setiap
minggu atau
Isoniazid selama 3-4 bulan ditambah rifampicin
Rifampicin selama 3-4 bulan
 Program PPINH
Tidak terbukti TB
Sudah mendapatkan ART 2 bulan
Isoniazid selama 6 bulan.
Thank you