BOAS PRTICAS DE FABRICAO

RDC N 17
BOAS PRTICAS DE FABRICAO - BPF
OBJETIVOS
IMPORTNCIA DAS BPF

GARANTIR A MXIMA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS

PRODUZIDOS, SEGURANA NO USO E EFICCIA TERAPUTICA
 DEFINIES

Contaminao cruzada: contaminao de determinada

matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou
produto terminado por outra matria-prima, produto
intermedirio, produto a granel ou produto terminado,
durante o processo de produo.
 DEFINIES

Data de Validade: data estabelecida nas embalagens de

medicamentos (usualmente em rtulos) at a qual se
espera que o produto permanea dentro das
especificaes, desde que armazenado corretamente.
Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo
de validade data de fabricao;
 DEFINIES

Data de Reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo,

baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material
deve ser reanalisado para garantir que ainda est adequado
para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade
definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condies
de armazenamento prestabelecidas. A data de reteste
somente aplicvel quando o prazo de validade no foi
estabelecido pelo fabricante do insumo;
 DEFINIES

Embalagem: todas as operaes, incluindo o envase e a

rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar, a
fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o
envase de produtos estreis no considerado parte do
processo de embalagem, visto que esses em sua
embalagem primria so considerados produtos a granel;
 DEFINIES

Fabricao: todas as operaes envolvidas no preparo

de determinado medicamento, incluindo a aquisio de
materiais, produo, controle de qualidade, liberao,
estocagem, expedio de produtos terminados e os
controles relacionados.
 DEFINIES

Produo: todas as operaes envolvidas no preparo de

determinado medicamento, desde o recebimento dos

materiais do almoxarifado, passando pelo

processamento e embalagem, at a obteno do produto
terminado
 DEFINIES

Lote: quantidade definida de matria-prima,

material de embalagem ou produto
processado em um ou mais processos, cuja
caracterstica essencial a homogeneidade.
 DEFINIES

Material de Embalagem: qualquer material, incluindo

material impresso, empregado na embalagem de um

medicamento. Exclui-se dessa definio outra

embalagem utilizada para transporte ou expedio. Os
materiais de embalagem so classificados como
primrios ou secundrios, de acordo com o grau de
contato com o produto;
 DEFINIES

Procedimento Operacional Padro (POP): procedimento

escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao
de operaes no necessariamente especficas a um dado
produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo,
operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao;
limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e
inspeo). Certos procedimentos podem ser usados para
suplementar a documentao mestre de produo de
lote de um produto especfico;
 DEFINIES

Produto a Granel: qualquer produto que tenha passado

por todas as etapas de produo, sem incluir o processo
de embalagem. Os produtos estreis em sua embalagem
primria so considerados produto a granel.
 DEFINIES

Qualificao: conjunto de aes realizadas para atestar

e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e
equipamentos esto propriamente instalados e/ou
funcionam corretamente e levam aos resultados
esperados. A qualificao freqentemente uma parte
da validao, mas as etapas individuais de qualificao
no constituem, sozinhas, uma validao de processo.
 DEFINIES

Qualificao de Desempenho (QD): verificao documentada

que o equipamento ou sistema apresenta desempenho
consistente e reprodutvel, de acordo com parmetros e
especificaes definidas, por perodos prolongados. Em

determinados casos, o termo "validao de processo" tambm

pode ser utilizado.
 DEFINIES

Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes

realizadas para assegurar que as instalaes (tais como

equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medio,

utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos
produtivos e ou em sistemas computadorizados esto
selecionados apropriadamente e corretamente instalados de
acordo com as especificaes estabelecidas.
 DEFINIES

Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes

que estabelece, sob condies especificadas, que o
sistema ou subsistema opera conforme previsto, em
todas as faixas operacionais consideradas. Todos os
equipamentos utilizados na execuo dos testes devem
ser identificados e calibrados antes de serem usados.
 DEFINIES

Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes

realizadas para assegurar que as instalaes (tais como

equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medio,

utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos
produtivos e ou em sistemas computadorizados esto
selecionados apropriadamente e corretamente instalados de
acordo com as especificaes estabelecidas
 DEFINIES

Qualificao de Projeto (QP): evidncia documentada

que as instalaes, sistemas de suporte, utilidades,
equipamentos e processos foram desenhados de acordo
com os requisitos de BPF.
 DEFINIES

Reanlise: anlise realizada em matria-

prima, previamente analisada e aprovada,
para confirmar a manuteno das
especificaes estabelecidas pelo fabricante,
dentro do seu prazo de validade
 DEFINIES

Reconciliao: comparao entre a quantidade terica e

real nas diferentes etapas de produo de um lote de
produto.

Recuperao: incorporao total ou parcial de lotes

anteriores de qualidade comprovada a outro lote, em
uma etapa definida da produo.
 DEFINIES

Frmula-mestra/frmula-padro: documento ou grupo

de documentos que especificam as matrias-primas e os
materiais de embalagem com as suas respectivas
quantidades, juntamente com a descrio dos
procedimentos e precaues
necessrias para a produo de determinada quantidade
de produto terminado. Alm disso, fornece instrues
sobre o processamento, inclusive sobre os controles em
processo.
GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Elementos bsicos
Infra-estrutura apropriada ou sistema da qualidade
envolvendo instalaes, procedimentos, processos e recursos
organizacionais;

Aes sistemticas necessrias para assegurar com confiana

adequada que um produto ou servio cumpre com os requisitos
de qualidade.

A totalidade dessas aes chamada de garantia da

qualidade.
(ART. 7)
 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

O sistema de garantia da qualidade deve assegurar:

Medicamentos planejados e desenvolvidos corretamente

cumprindo as BPF, BPL(Boas Prticas de Laboratrio) e
BPC(Boas Prticas Clnicas).

Responsabilidades gerencias definidas nas descries

dos cargos;

Providncias para a fabricao, a distribuio e o uso

correto de matrias-primas e materiais de embalagem;
Operaes de produo e controle definidos.
(Art. 11)
 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Continuao...
Estocagem, distribuio e manuseio apropriados;

Produtos sejam comercializados somente aps reviso

pelos responsveis cumprindo os requisitos do registro,
requisito de produo e controle de qualidade;

Controles sejam realizados ,incluindo intermedirios,

produtos a granel, outros controles em processo,
calibraes e validaes;

Processamento correto do produto terminado e conferido

de acordo com os procedimentos.
 GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Continuao...

Relato, investigao e registro dos desvios;

Avaliao regular da qualidade do produto para verificar a

consistncia melhoria contnua;

Sistema para aprovao e controle de mudanas.

Procedimento para auto-inspeo e/ou auditoria da qualidade.

 GARANTIA DA QUALIDADE (GQ)

O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos:

Adequados ao fim a que se destinam

cumpram com os requisitos de registro

Segurana, eficcia e qualidade

Deve haver um sistema de GQ totalmente estruturado e

documentado que incorpore as BPF com sua efetividade
monitorada. (Art. 12).
 BOAS PRTICAS DE FABRICAO

As BPF determinam que:

Processos de fabricao claramente definidos e
sistematicamente revisados
Atendimento s especificaes
Qualificaes e validaes
Pessoal qualificado e devidamente treinado
Instalaes e espao adequados e identificados
Equipamentos, sistemas computadorizados e servios
adequados
Materiais, recipientes e rtulos apropriados
Procedimentos e instrues aprovados e vigentes
BOAS PRTICAS DE FABRICAO

Armazenamento e transporte adequados

Registro para demonstrar o atendimento aos
procedimentos e conformidade, alm de permitir
rastreabilidade
Sistema de recolhimento eficaz
Reclamaes examinadas e registradas
Desvio investigado e documentado
Adoo de medidas preventivas e corretivas
 DOCUMENTAO

Define especificaes e procedimentos para todos os materiais

e mtodos de fabricao e controle.

Assegura que todo pessoal saiba o que fazer, quando fazer e

como fazer de forma homognea e evitando erros.

Assegura que a pessoa responsvel tenha todas as

informaes para a liberao do lote.

Assegura rastreabilidade em caso de investigao.

(Art. 197)
 TIPOS DE DOCUMENTOS

Manual da qualidade
Plano de validao
Procedimentos operacionais
Rtulos
Contratos
Mtodos analticos e especificaes
Livros de registro
Frmula Mestre e Ordem de Fabricao
Revises peridicas de produtos e sistemas
Relatrios de auditoria, desvios, controle de mudanas e
reclamaes.
RECEPO

REAS DE RECEBIMENTOS E EXPEDIO

Art. 118. As reas de recebimento e expedio devem

ser separadas e devem proteger os materiais e produtos
das variaes climticas.

1. Na impossibilidade de separao, procedimentos

apropriados devem ser adotados para evitar misturas.

2. As reas de recebimento devem ser projetadas e

equipadas para permitir que os recipientes sejam
limpos, se necessrio, antes do armazenamento.
RECEPO

POP DE RECEBIMENTO E CONFERNCIA

Art. 229. Os registros dos recebimentos devem
incluir, no mnimo:
I nome do material descrito na nota de entrega e
nos recipientes;
II denominao interna e/ou cdigo do material;
III a data do recebimento;
IV os nomes do fornecedor e fabricante.
RECEPO

POP DE RECEBIMENTO E CONFERNCIA

Art. 229. Continuao...

V. o lote ou nmero de referncia do fabricante;

VI- a quantidade total e o nmero de recipientes recebidos;

O nmero atribudo ao lote aps o recebimento;

VII qualquer comentrio relevante (por exemplo, o estado dos

recipientes).
RECEPO

INTEGRIDADE E LIMPEZA DOS RECIPIENTES

Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no
mnimo quanto integridade da embalagem e do lacre, bem
como quanto a correspondncia entre o pedido, a nota de
entrega e os rtulos dos fornecedores.

Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma

que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade
com o pedido.
RECEPO

Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as

informaes necessrias.

Quando forem utilizados rtulos de identificao interna,

esses devem ser anexados aos recipientes de forma que
as informaes originais sejam mantidas.
AMOSTRAGEM DE MP E ME

POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES

Deve haver Procedimento Operacional Padro (POP) para

amostragem e ser definida a rea responsvel e as pessoas
designadas pela coleta de amostras.

As instrues de amostragem devem incluir:

O mtodo e o plano de amostragem;
Os equipamentos a serem utilizados;

Quaisquer precaues a serem observadas para evitar contaminao do

material ou qualquer comprometimento em sua qualidade;
AMOSTRAGEM DE MP E ME

POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E RESPONSABILIDADES

Continuao...
As quantidades das amostras a serem coletadas;

Instrues para qualquer subdiviso necessria da amostra;

Tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras,

rotulagem, bem como se o procedimento de amostragem deve
realizado em condies asspticas ou no;

Quaisquer precaues a serem observadas, principalmente quanto

amostragem de material estril ou nocivo;
 AMOSTRAGEM DE MP E ME

POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E
RESPONSABILIDADES
O controle de qualidade responsvel pelas
atividades referentes amostragem, s especificaes
e aos ensaios, bem como a organizao, a
documentao e aos procedimentos de liberao que
garantam que os ensaios sejam executados e que os
materiais e os produtos terminados no sejam
aprovados at que a sua qualidade tenha sido julgada
satisfatria.
 AMOSTRAGEM DE MP E ME

As exigncias bsicas para o controle de qualidade so

as seguintes:
.....
Amostras de matrias primas, materiais de embalagem,
produtos intermedirios, a granel e terminados devem
ser coletados por meio de procedimentos aprovados e
por pessoal qualificado pelo Controle de Qualidade;
AMOSTRAGEM DE MP E ME

POP DE AMOSTRAGEM/PLANO E
RESPONSABILIDADES

O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso

s reas de produo para amostragem e
investigao.

Se uma entrega de material contiver diferentes lotes,

cada lote deve ser individualmente amostrado,
analisado e liberado.
AMOSTRAGEM DE MP E ME

ROTULAGEM DAS AMOSTRAS E RECIPIENTES

AMOSTRADOS
Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e
conter as seguintes informaes:

O nome do material amostrado

O nmero do lote

Onmero do recipiente do qual a amostra foi retirada

O nmero da amostra
AMOSTRAGEM DE MP E ME

ROTULAGEM DAS AMOSTRAS E RECIPIENTES

AMOSTRADOS

A assinatura da pessoa responsvel pela coleta

A data da amostragem

A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a

ocorrncia de contaminao ou outros efeitos adversos sobre a
qualidade do produto amostrado.

Os recipientes amostrados devem ser identificados e

cuidadosamente fechados aps a amostragem.
AMOSTRAGEM DE MP E ME

REAS DE AMOSTRAGEM: REGISTROS (LIMPEZA,

UTILIZAAO)

Deve haver uma rea especfica para amostragem de

matrias primas.

A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar

contaminao ou contaminao cruzada.

As instalaes devem ser limpas e, quando aplicvel,

desinfetadas de acordo com procedimentos escritos
detalhados.

Devem ser mantidos registros das limpezas.

AMOSTRAGEM DE MP E ME

REAS DE AMOSTRAGEM: REGISTROS (LIMPEZA,

UTILIZAAO)

Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas

de tal forma que todas as atividades significativas
referentes a fabricao de medicamentos possam
ser rastreadas.
 AMOSTRAGEM DE MP E ME

Devem ser utilizadas instalaes segregadas e dedicadas para

a produo de determinados medicamentos, tais como certas
preparaes biolgicas (ex. microorganismos vivos) e os
materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas,
cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados beta-
lactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves
sade devido contaminao cruzada.
AMOSTRAGEM DE MP E ME

REAS DE AMOSTRAGEM: EQUIPAMENTOS E

UTENSLIOS (LIMPEZA e GUARDA)

Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de

evitar contaminaes ou misturas do material que
est sendo amostrado.
Todos os equipamentos utilizados ma amostragem e
que entrarem em contato com os materiais devem estar
limpos.
Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes
requerem precaues especiais.
AMOSTRAGEM DE MP E ME

Art. 290. Os equipamentos utilizados ma amostragem

devem estar limpos e, se necessrio, esterilizados e
guardados separadamente dos demais equipamentos
laboratoriais.
RETESTE E REANLISE

DEFINIES

XVI data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo

baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material deve ser
reanalizado para garantir que ainda est adequado para uso imediato,
conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante
do insumo e mantidas as condies de armazenamento pr-
estabelecidas. A data de reteste somente aplicvel quando o
prazo de validade no foi estabelecido pelo fabricante do insumo.

XVIII reanlise: anlise realizada em matria prima, previamente

analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das
especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de
validade.
RETESTE E REANLISE

A execuo dos testes de reanlise no obrigatria. Entretanto,

caso a empresa opte por adotar o referido princpio, os critrios e
procedimentos devem estar bem definidos.

Art. 214. As especificaes das matrias primas, dos materiais de

embalagem primria e dos materiais impressos devem possuir uma
descrio, incluindo no mnimo:
...
1: Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser
adicionados outros dados s especificaes, tais como:
V Perodo mximo de armazenamento antes que seja realizada
nova anlise.
Art. 215. Os documentos com a descrio dos procedimentos de
ensaio de controle devem indicar a frequncia de execuo de
ensaios de cada matria prima, conforme determinado por sua
estabilidade.
ARMAZENAMENTO

TIPOS DE DEPSITOS
1. Convencionais Manuais: Os materiais so estocados em
estantes. A colocao no local feita manualmente e os produtos
mudam de localizao e etiquetagem em funo de sua situao
(em quarentena ou aprovados).
2. Convencionais informatizados: os materiais so tambm
estocados em estantes e colocados nos locais de forma manual, mas
no h mudana de localizao nem etiquetagem (exceto no caso de
produtos reprovados, recolhidos ou devolvidos), pois a situao de
cada um determinada informaticamente e a identificao se faz
por meio de cdigo de barras.
ARMAZENAMENTO

3. Automatizados (Robotizados): os produtos so

estocados de maneira automtica por meio de
elevadores que se deslocam por um sistema de trilhos. A
colocao e a situao do material so determinadas
informaticamente.
ARMAZENAMENTO

ORGANIZAO DOS MATERIAIS

Art. 164. As matrias primas colocadas na rea de armazenamento
devem estar adequadamente identificadas.
1. Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes:
I nome da matria prima e o respectivo cdigo interno de
referncia;

II - nome do fabricante e respectivo nmero de lote;

III quando aplicvel, nmero do lote atribudo pelo fornecedor e

o nmero do lote dado pela empresa no momento do
recebimento.
ARMAZENAMENTO

ORGANIZAO DOS MATERIAIS

Art. 164. Continuao...
IV situao da matria prima no armazenamento (em
quarentena, em anlise, aprovado, reprovado, devolvido)

V data de fabricao, data de reteste ou prazo de validade e

quando aplicvel, a data de reanlise.

2. permitida a identificao por sistema eletrnico validado.

Neste caso, no necessrio constar no rtulo todas as informaes
acima descritas.
 ARMAZENAMENTO

ORGANIZAO DOS MATERIAIS

As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente
para possibilitar o estoque ordenado de materiais e produtos:
matrias primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios,
a granel e terminados, em sua condio de quarentena, aprovado,
reprovado, devolvido ou recolhido, com a separao apropriada.

Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e

separada na rea de armazenamento.

A rea deve ser claramente demarcada e o acesso a mesma

somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas.

Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve

oferecer nveis de segurana equivalentes.
ARMAZENAMENTO

ORGANIZAO DOS MATERIAIS

O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos,
reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea
identificada e isolada fisicamente.
Materiais altamente ativos e radioativos, narcticos,
outros medicamentos perigosos e substncias que
apresentam riscos especiais de abuso, incndio, ou
exploso devem ser armazenados em reas seguras e
protegidas, identificadas e quando apropriado
devidamente segregadas, de acordo com a legislao
vigente.
ARMAZENAMENTO

Os materiais de embalagem impressos devem ser

armazenados em condies seguras de modo a
excluir a possibilidade de acesso no autorizado.
PESAGEM E DISPENSAO

REA DE PESAGEM
Art. 124. As reas destinadas pesagem das matrias primas podem
estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo,
devendo ser especficas e projetadas para esse fim, possuindo
sistema de exausto independente e adequado que evite a
ocorrncia de contaminao cruzada.

Art. 167. As matrias primas devem ser manuseadas somente por

funcionrios designados, de acordo com procedimentos escritos.

Pargrafo nico. As matrias primas devem ser cuidadosamente

pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente
identificados.
PESAGEM E DISPENSAO

OPERAO DE PESAGEM: conferncia manual x automatizada

Art. 168. As matrias primas pesadas ou medidas, assim como, seus

respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidas por outro
funcionrio ou sistema automatizado de conferncia, devendo
ser mantidos os registros.

Art. 169. As matrias primas pesadas ou medidas para cada lote de

produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas
como tal.
PESAGEM E DISPENSAO

ENVIO DE MP E ME REA DE PRODUO

Art. 166. Somente as matrias primas liberadas pelo

departamento de controle de qualidade e que estejam
dentro do prazo previsto para sua utilizao devem ser
utilizadas.

Art. 293. Antes que as matrias primas e os materiais de

embalagem sejam liberados para uso, o responsvel
pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses
foram testados quanto conformidade com as
especificaes.
PESAGEM E DISPENSAO

Art. 174. Todos os produtos e materiais de

embalagem a serem utilizados devem ser verificados
no ato da entrega ao departamento de embalagem
em relao quantidade, identidade e conformidade
com as instrues de embalagem.
PRODUO

reas de Produo

Art. 125. Devem ser utilizadas instalaes segregadas e

dedicadas para a produo de determinados medicamentos,
tais como certas preparaes biolgicas (ex. Microorganismos
vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas,

cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados beta-

lactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves
sade devido contaminao cruzada.
PRODUO

Quando forem produzidos medicamentos altamente

ativos ou altamente sensibilizantes devem ser utilizados
sistemas adequados de tratamento do ar na exausto.

As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o

fluxo operacional contnuo, de forma a permitir que a
produo corresponda seqncia das operaes de
produo e aos nveis exigidos de limpeza.
PRODUO

As reas de produo, incluindo as de armazenamento

de materiais em processo, devem permitir o
posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e
dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura
entre diferentes medicamentos ou seus componentes,
evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o
risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa
de fabricao ou controle.
PRODUO

Art. 129. Nas reas onde as matrias-primas, os

materiais de embalagem primrios, os produtos
intermedirios ou a granel
estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores
(paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material
liso,
impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e
rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e
no libere
partculas.
PRODUO

As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras

instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a
facilitar a limpeza.

O acesso para manuteno deve estar localizado

externamente s reas de produo.
Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma
a evitar os refluxos de lquidos ou gases e mantidos
fechados quando no estiverem em uso.
PRODUO

Deve ser evitada a instalao de canaletas abertas; se

necessrias, essas devem ser rasas para facilitar a
limpeza e a desinfeco.

As reas de produo devem possuir sistema de

tratamento de ar adequado aos produtos manipulados,
s operaes realizadas e ao ambiente externo.
PRODUO

O sistema de tratamento deve incluir filtrao de ar

adequada para evitar contaminao e contaminao
cruzada,
controle de temperatura e, quando necessrio, de
umidade e de diferenciais de presso.
As reas de produo devem ser regularmente
monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das
especificaes.
PRODUO

As reas limpas devem ter:

Um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que
mantenha uma presso positiva
das reas em relao s zonas circundantes.
Ventilao eficiente e adequada s condies exigidas.
presso diferencial de aproximadamente 10 -15 pascais
(salas adjacentes de diferentes graus).
MUITO OBRIGADO!

K erginaldo Bezerra Cavalcante

Kegil@ig.com.br
 VALIDAO DE PROCESSOS

Ato documentado que atesta que

qualquer procedimento, processo,
equipamento, material, operao ou
sistema realmente conduz aos resultados
esperados.
(ANVISA, RDC 17/10 BPF)
Por que Validar?

Manter o processo sob controle;

Avaliar pontos crticos de controle;
Maior racionalizao das atividades;
Sugerir alteraes em etapas do processo;
Diminuir os riscos de desvios da qualidade;
Diminuio de custos com reprocessos e
reprovaes;
Obter informaes sobre a performance de cada
setor envolvido;
VALIDAO DE PROCESSOS

Vantagens
Reduo de perdas no processo;

Menor incidncia de desvios;

Maior racionalizao das atividades desenvolvidas;

Reduo dos nveis de estoques de segurana;

Criao de bases slidas para o desenvolvimento de

programas de treinamento.
Tipos de Validao

Validao Prospectiva
Validao Concorrente
Validao Retrospectiva
Revalidao
Validao de Processo (VP)

Evidncia documentada que atesta com um

alto grau de segurana que um processo
especfico produzir um produto de forma
consistente, que cumpra com as
especificaes pr-definidas e
caractersticas de qualidade.

Validao Prospectiva

validao realizada durante o estgio de desenvolvimento do

produto, com base em uma anlise de risco do processo
produtivo, o qual detalhado em passos individuais; estes por
sua vez, so avaliados com base em experincias para
determinar se podem ocasionar situaes crticas.

(ANVISA, RDC 17/10 BPF)

Validao Retrospectiva

Envolve a avaliao da experincia passada

de produo, sob a condio de que a
composico, procedimentos e equipamentos
permanecem inalterados.

(ANVISA, RDC 17/10 BPF)

 Validao Concorrente
Validao realizada durante a rotina de produo de produtos
destinados a venda.

Baseia-se na gerao de informaes durante a produo de rotina;

Os lotes de produo industrial so monitorados de forma mais

abrangente possvel e s podem ser liberados para a venda caso
atenda aos critrios de validao;

O nmero de lotes ir depender da complexidade do processo e/ou

tipo de mudana, sendo exigido no mnimo 3 lotes consecutivos bem
sucedidos;
(ANVISA, RDC 17/10 BPF)
Validao de Sistema Computadorizado

Evidncia documentada que atesta com um

alto grau de segurana que uma anlise de
sistema computadorizado, controles e
registros so realizados corretamente e que
o processamento dos dados cumpre com
especificaes pr-determinadas.
(ANVISA, RDC 17/10 BPF)
 VALIDAO DE LIMPEZA

Evidncia documentada que demonstre que

os procedimentos de limpeza removem
resduos a nveis pr-determinados de
aceitao, levando em considerao fatores
tais como tamanho do lote, dosagem, dados
toxicolgicos, solubilidade e rea de contato
do equipamento com o produto.
(ANVISA, RDC 17/10 BPF)
 VALIDAO DE LIMPEZA

Busca contemplar a validao de todos os processo de

limpeza utilizados dentro da planta produtiva no s para as
reas de produo como tambm para todos os equipamentos
e utenslios utilizados.
Sero sujeitos a validao os processo de limpeza empregado,
no s para os equipamentos de produo (granuladores,
compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de
produo (blistadeiras, linhas de embalagem e similares),
containers de matrias-primas e equipamentos de laboratrio.
Normalmente, o grau de ateno dispensado, assim como, o
rigor nos critrios de aceitao sero proporcionais ao impacto
do equipamento ou sistema em questo na qualidade final do
produto.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Critrios de aceitao
Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os
padres e especificaes com os quais o procedimento de
limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de
remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do
equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de
microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Os critrios/limites de aceitao sero determinados com base

nos seguintes pontos:

Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .

Tipo de limpeza: Manual ou automtica

Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade,

alergenicidade.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Exemplo: DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos

processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar
que houve a remoo total de todos os resduos ou impurezas
presentes at um nvel aceitvel.
Este critrio de aceitao deve ser determinado pela empresa
em funo das caractersticas de cada produto e de cada linha
de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos de
forma tal que se considere o equipamento em questo, o tipo
de produto nele processado e a possveis interaes deste
com os agentes de limpeza.
 VALIDAO DE LIMPEZA

os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando

se trata da preparao de um shampoo em um reator de ao
inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para
injetveis.
O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os
equipamentos de produo devero ser limpos, mantidos e
sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de
prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a
segurana, identidade, ttulo, qualidade ou pureza de um
produto farmacutico, fazendo com que este no atenda
requisitos oficiais e de estabilidade.
 PROGRAMA DE VALIDAO

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser

confeccionado um documento escrito que enumere todos os
aspectos a serem abordados. Este conhecido como Written
cleaning program.
PROGRAMA DE VALIDAO
Neste deve constar:

Protocolo de validao
Plano de validao
Responsabilidades
Documentao correlata
Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
Mtodos analticos e sua validao
Desvios em relao aos outros lotes precedentes
Programas de treinamento
Proteo dos equipamentos limpos
Explicao racional dos limites de aceitao
Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao
Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
Registro e conservao dos documentos produzidos
 PROGRAMA DE VALIDAO

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de

equipamento e de produto em questo, existindo diferentes
cenrios a serem confrontados;
Produtos biotecnolgicos
Frmacos
Formas farmacuticas finais
Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do
processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos
especficos de anlise para se adequar ao processo de
validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos
mesmos. Tcnicas de amostragem especficas devem ser
desenvolvidos para cada caso especfico.
 PROGRAMA DE VALIDAO

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo
-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua
-D value
-Curva de descontaminao
PLANO MESTRE DE VALIDAO (PMV)

Diagrama do fluxo de produo

Equipamentos a serem limpos
Anlise crtica do processo de limpeza
Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem
Formato do protocolo de validao de limpeza
Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos
Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos
e resduos de detergente).
 PROGRAMA DE VALIDAO

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a

eficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de
recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar

-Tipo de material
-Tcnica de recuperao do resduo
Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado
com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real,
sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas
condies mais prximas o possvel daquelas tidas como
reais.
PROGRAMA DE VALIDAO

Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o

mesmo ser superior a 60% da quantidade terica para que se
considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos
operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de
produo.
 PROGRAMA DE VALIDAO

Critrios de aceitao
Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os
padres e especificaes com os quais o procedimento de
limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de
remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do
equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de
microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados.
Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com
base nos seguintes pontos:
 VALIDAO DE LIMPEZA

Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de

aceitao, o procedimento de limpeza deve observar:
Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a
limpeza;
A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo
mtodo analtico proposto;
Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a
completa remoo do agente de limpeza no mais de 0,1% da
dose normal teraputica do produto fabricado poder estar
presente na dose mxima teraputica do produto processado
posteriormente aps a limpeza.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao

teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote

fabricado, anterior e posteriormente assim como a rea do
equipamento utilizado.
 PROTOCOLO DE VALIDAO

Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter

como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable
effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais
baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em
geral 40, de acordo com o tamanho do lote.
 PROTOCOLO DE VALIDAO

Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter

como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable
effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais
baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em
geral 40, de acordo com o tamanho do lote.
 PROTOCOLO DE VALIDAO

Descrio do objetivo do trabalho

Responsabilidades
Descrio do produto
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL 50
Dose teraputica mnima
Posologia diria
Desenvolvimento do critrio de aceitao
Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos
crticos.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e

superfcie total
Equipamento superfcie de contato total (cm2) Material Local
de limpeza NOP;

Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador mecnico 7.800 rede de teflon com suporte em ao
inox sala de lavagem 04-12;

Granulador Diosna 130.000 ao inox in place 04-04

Bomba dosador 650 ao inox setup room 04-20.
 VALIDAO DE LIMPEZA

Determinar critrios de aceitao

Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais
txico, menos solvel em gua e ativo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso
Mtodo de anlise utilizado e sua validao
Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente
necessrias
Concluses e aprovao final do protocolo
 PROGRAMA DE VALIDAO

Observaes gerais:

Produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de

degradao a capacidade de catalisar o processo, devem
receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a
luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados).
Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero
problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para

um processo de sanitizaco total.