Stabilitas obat

Dalam rangka menjamin kualitas sediaan

farmasi setelah diproduksi hingga sediaan
tersebut sampai ditangan konsumennya
Data tentang stabilitas obat
Berkaitan erat dengan Kualitas obat
Tanggung jawab dari Industri farmasi
Terutama Apoteker sbg penanggung
jawab produksi)
 Kualitas dari suatu sediaan farmasi
Mengandung masing-masing bahan aktif seperti yg
tertera pd etiket sediaan dalam batas spesifikasi yg
sudah ditetapkan secara resmi (seperti Farmakope)
Mengandung jumlah bahan aktif yang sama antara suatu
satuan dosis dengan satuan dosis berikutnya
Bebas dari zat asing, terjaga potensinya, ketersediaan
terapetik & penampilannya baik, sampai digunakan
pasien
Pada saat digunakan akan melepaskan bahan aktif
untukmencapai ketersediaan secara hayati
 Stabilitas menurut Farmakope
Indonesia IV
Stabilitas Kimia
Setiap zat aktif mempertahankan keutuhan
kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket
dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi

Stabilitas Fisika
Mempertahankan sifat fisika awal termasuk
penampilan, kesesuaian,keseragaman, dissolusi
dan kemampuan untuk disuspensikan
 Stabilitas menurut Farmakope
Indonesia IV
Stabilitas Mikrobiologi
Sterilitas/resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dg persyaratan. Zat antimikroba yg ada
mempertahankan efektivitas dlm batas yg ditetapkan

Stabilitas Terapi
Efek terapi tidak berubah selama usia guna (self life) sediaan

Stabilitas Toksikologi
Tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama
usia guna. Misal: pembentukan senyawa epitetrasiklin dan
anhidrotetrasiklin dalam suspensi tetrasiklin.
 STABILITAS FARMASETIK
Interpretasi paling umum adalah stabilitas kimia
suatu senyawa obat di dalam suatu sediaan.

Kinerja suatu obat bila diberikan sebagai tablet,

kapsul, sirup/injeksi tidak hanya ditentukan oleh
isi atau content dari sediaan tsb (yaitu bahan
aktifnya), tetapi jg oleh sifat farmasetiknya
(dissolusi, disintegrasi, kekerasan dll).

Oleh karena itu semua aspek tersebut harus

menjadi bagian dalam program uji stabilitas.
 Monitoring Stabilitas
Stabilitas Preklinik
kompatibilitas, stabilitas dalam makanan dan bentuk-bentuk
lain untuk toksikologi
Stabilitas Eksperimental
stabilitas dari batch pertama yang dikembangkan
data kimia dari hasil uraian belum diketahui (untuk obat baru).
Stabilitas Post-eksperimental
uji klinis dari batch pertama skala pilot yang menjadi dasar dlm
mengajukan NDA utk menetapkan masa daluwarsa sementara
uji stabilitas dilakukan utk mendapatkan usia guna sementara,
biasanya dilakukan dlm bentuk uji dipercepat (accelerated
testing)
 Monitoring Stabilitas
Stabilitas Batch Produksi (pemantauan rutin)
Merupakan pemantauan stabilitas produk utk mendapatkan data
statistik.
Laporan tahunan pertama akan digunakan untuk penilaian usia guna
sementara atau masa daluwarsa yg sudah diberikan.
Merupakan jaminan bahwa produk atau proses produksi yang
dilaksanakan terkendali dan digunakan control charts.
Stabilitas Pilot (karena perubahan formula atau proses formulasi)
Perubahan harus dilaporkan utk melengkapi atau mengajukan
amandemen registrasi obat dan data stabilitas terakhir ini harus
dilampirkan.
Pengujian ini biasanya berupa pengujian dipercepat disertai tindak
lanjut yang harus dilakukan (commitment stability),
penekanannya terutama pada interpretasi dari data uji dipercepat
(baik secara statistik maupun kimia).
pada titik ini orde reaksi telah diketahui maka ekstrapolasi data
dapat dilakukan dengan taraf kepercayaan yang lebih baik
 Usia guna (shelf life)
Diperoleh dari data yang berasal dari data penyimpanan
pada suhu kamar, yang sangat ditentukan oleh fluktuasi
suhu, kelembapan dan pencahayaan sepanjang tahun.

Data dari uji dipercepat hanya digunakan untuk :

memperoleh usia guna sementara
memperoleh informasi bila sediaan mengalami kondisi stress
seperti karena pengaruh suhu dan kelembapan selama
transportasi
 dalam pengembangan sediaan farmasi perlu
diperhatikan azas dalam memformulasi obat, yaitu :
hanya dengan komponen formulasi yang memang diperlukan,
karena setiap penambahan zat akan dapat menimbulkan
masalah dalam formulasi dan mempengaruhi stabilitas.

Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam

pengembangan produk, karena tanpa data stabilitas akan
dihasilkan sediaan yang tidak dapat diramalkan
stabilitasnya selama usia guna.
 DEFINISI FDA GUIDELINES
STABILITAS
Kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas
spesifikasinya agar menjamin identitas, kadar(strength), kualitas dan
kemurniannya
STRENGTH
Kadar zat aktif dan bahan-bahan tambahan lain yg perlu ditentukan,
seperti alkohol, pengawet pada sediaan injeksi.
ACCELERATED TESTING (UJI DIPERCEPAT)/STRESS TESTING
Suatu uji yang didisain untuk mempercepat penguraian kimia atau
fisika suatu bahanobat atau produk obat dengan menggunakan
kondisi penyimpanan yg berlebihan (exaggerated). Tujuannya untuk
menentukan parameter kinetika, untuk memperkirakan waktu
daluwarsa tentatif (sementara).
 EXPIRED DATE (TANGGAL DALUWARSA)
Waktu yang tertera pada label kemasan suatu produk obat yang
menunjukkan waktu dimana obat masih bertahan dalam batas
spesifikasinya.
Jika memuat tanda dalam bulan dantahun berarti produk
diharapkan masih dalam batas spesifikasinya sampai hari
terakhir bulan tersebut
Proses penguraian yang menurunkan stabilitas obat dalam
suatu formulasi berlangsung dengan laju tertentu.
Laju degradasi tersebut dipengaruhi oleh konsentrasi reaktan,
suhu, pHdan katalisator
Proses penguraian obat
Oksidasi, Hidrlisis, Isomerisasi, Fotolisis, Polimerisasi
 Oksidasi
Proses oksidasi dapat terjadi melalui mekanisme
autooksidasi dan karena kehilangan elektron tanpa
penambahan oksigen
Mekanisme secara autooksidasi Melibatkan reaksi dg molekul
oksigen,reaksi berantai dan pembentukan oksigen bebas.
Radikal bebas adalah molekul atau atom yg mengandung satu atau
lebih elektron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH dan
molekul O2.
Radikal ini cenderung menarik elektron dari senyawa lain sehingga
terjadi oksidasi.
Pada mekanisme ini terjadi tiga fase,
Tahap inisiasi : RHR* + H*
Tahap propagasi : R* + O2ROO* (radikal peroksida),
ROO* + RH ROOH (hidroperoksida) + R*
Tahap terminasi :ROO* + X ROOX
R* + R*RR (produk tidak reaktif )
 Hasil utama autooksidasi adalah senyawa
hidroperoksida yang putus membentuk aldehid, keton,
dan asam.
Hasil-hasil uraian ini menyebabkan tengiknya lemak dan
minyak.
Laju reaksi autoksidasi dipengaruhi oleh beberapa faktor
tingkat kejenuhan ikatan, temperatur logam-logam ,
beratwujud zat yang teroksidasi oksigen

Reaksi oksidasi yang terjadi karena kehilangan elektron

tanpa penambahan oksigen
Pada mekanisme ini dengan adanya setengah sel oksidasi
menyebabkan terjadinya setengah sel reduksi.
 Menurut hukum Nerst :
E = Eo(RT/nF) ln (a ox/a red)
Ket :
E = potensial oksidasi setengah sel
Eo = potensial standar oksidasi
R = konstanta gas
T = suhu absolut
F = konstanta Faraday
n = jumlah elektron yang terlibat dalam reaksi
a ox /a red = aktifitas masing-masing bentuk oksidasi dan
reduksi
Reaksi akan berlangsung spontan bila potensial
oksidasinya positif
 Potensial standar sel dapat dinyatakan sebagai:
E sel = E ox - E red

Ket :
E sel = Potensial standar sel
E ox = Potensial oksidasi setengah sel
E red = Potensial reduksi setengah sel

Dengan meningkatnya potensial standar oksidasi, berarti

semakin besar perbedaan antara potensial setengah sel
oksidasi dan reduksi, sehingga terjadi reaksi oksidasi
 Hidrolisis
Solvolisis : Obat dapat terurai karena bereaksi dengan pelarut.
Jika pelarut yang digunakan adalah air, maka disebut hidrolisis.
Hidrolisis merupakan mekanisme penguraian yang paling umum
terjadi pada produk farmasi yang mengandung air.
Hidrolisis melibatkan interaksi obatdengan pelarut nukleofilik,
biasanya air atau alkohol, yang dikatalisis oleh ion hidrogen (H+)
dan atau ion hidroksida (OH-). Reaksi kimia ini menyebabkan
terjadinya pemutusan ikatan pada molekul obat yang
mengandung gugus ester, amida, lakton dan inti laktam
 Isomerisasi
Proses yang menyebabkan terjadinya perubahan
suatu obat menjadi isomeroptiknya, hal ini dapat
menjadikan obat non aktif secara biologis atau
terjadi penurunan aktifitas

Polimerisasi
Pada proses ini terjadi penggabungan dua atau
lebih molekul obat menjadi molekul kompleks,
yang dapat diikuti dengan penurunan aktivitas
biologis
 Fotolisis
Proses penguraian obat terjadi bila sediaan obat
terkena paparan radiasi elektromagnetik dan
disebabkan oleh energi yang diserap dari sumber
radiasi. Ada dua mekanisme utama penguraian
secarafotolisis:
Penguraian fotokimia primer
Reaksi fotokimia sekunder
 Penguraian fotokimia primer
Molekul obat itu sendiri yg menyerap sumber radiasi.
Reaksi penguraian lebih mungkin terjadi bila radiasi
yang diserap adalah sinar ultraviolet atau sinar
tampak dengan panjang gelombang pendek.
Reaksi fotokimia sekunder
Yg menyerap energi radiasi adalah molekul lain di dlm
sediaan yg kemudian akan mentransfernya ke molekul
obat dan diikuti oleh terjadinya reaksi penguraian.
Molekul lain yang menyerap energi radiasitersebut
disebut fotosensitizer dan berperansebagai katalis.