Dr.

Ernesto Cabrera Jurez

Anatoma Patolgica
Hospital General Xoco
Reparacin se refiere a la restauracin de la
arquitectura y funcin tisular despus del
dao. La inflamacin no slo sirve para
eliminar el agente lesivo, sino para poner en
movimiento el proceso de reparacin.
La reparacin ocurre en dos tipos de
reacciones:
- Regeneracin
- Cicatrizacin
- Reparacin es usado para el parnquima y tejido
conectivo.
- Curacin es usado para epitelio de superficie
- Fibrosis es el depsito extenso de colgeno en
pulmones, hgado, riones y otros rganos como
consecuencia de inflamacin crnica o en el miocardio
por infarto.
- Organizacin es la fibrosis que se desarrolla en un
espacio ocupado por exudado inflamatorio (v.gr.
neumona organizada).
La regeneracin ocurre en tejidos que son
capaces de reemplazar los componentes
daados y regresar a lo normal. La
proliferacin puede ser de las clulas
parenquimatosas o de clulas madre. En
los mamferos la capacidad de
regeneracin es limitada.
La Cicatrizacin ocurre cuando hay
incapacidad de restitucin completa o la
estructura de soporte est seriamente
daada. Hay depsito de tejido conectivo
(fibrosis). Aunque la cicatrizacin no es
normal, provee estabilidad estructural
para que el tejido daado sea capaz de
funcionar.
En muchos tipos de dao hay una mezcla
de regeneracin y cicatrizacin. En ambos
procesos se involucra la proliferacin de
diversas clulas y la interaccin estrecha
entre las clulas y la matriz extracelular
(ECM).
Varios tipos celulares proliferan, y son
provenientes de los remanentes del tejido
daado, clulas vasculares endoteliales y
fibroblastos.
La capacidad tisular para reparar
depende en parte por su capacidad de
proliferacin.
Tres segn su capacidad de multiplicacin.

- Tejidos Lbiles: Son clulas que estn en

constante prdida y reemplazo por
maduracin desde clulas madre y
proliferacin de clulas maduras. Ejemplos
son las clulas hematopoyticas medulares,
clulas epiteliales, etc.
- Tejidos Estables: Sus clulas se encuentran en
estado G0 del ciclo celular, tienen mnima
capacidad proliferativa en estado normal, pero
se dividen en respuestas al dao. Ejemplos:
clulas parenquimatosas de hgado, pncreas,
clulas endoteliales, etc.
- Clulas Permanentes: Se consideran
terminalmente diferenciadas y no proliferativas
en etapa postnatal, estos tejidos reparan por
fibrosis. Ejemplos: Neuronas y miocardiocitos.
Actualmente sabemos que la
proliferacin es slo una va de
regeneracin y que las clulas madre
contribuyen a este proceso por vas
importantes.
La proliferacin celular es dirigida por seales
provenientes de factores de crecimiento y de la
matriz extracelular. Se han descrito varios de
ellos, algunos actan sobre mltiples tipos
celulares y otros son para clulas selectas.
Tpicamente se producen por las clulas en la
periferia de la zona daada. La fuente ms
importante de ellos son los macrfagos tisulares
activados, pero pueden ser producidos por
clulas estromales o epiteliales.
Pueden fijarse a la ECM y tener altas
concentraciones. Todos activan vas de
sealizacin que inducen la produccin
de protenas inductoras de entrada al
ciclo celular o que liberan bloques en el
ciclo (chekpoints). Las integrinas fijan
clulas a la ECM y pueden estimular la
proliferacin celular.
Ocurre en distintas etapas. En la primera o de
imprimacin, citocinas como IL-6 se producen
para hacer a las clulas parenquimatosas
competentes para recibir y responder a las
seales de los factores de crecimiento. En la
segunda fase o de factor de crecimiento, estos
factores como HGF y TGF-, actan sobre los
hepatocitos imprimados para estimular el
metabolismo celular y meter a las clulas al ciclo
celular.
La replicacin de clulas parenquimatosas es
seguida por la replicacin de clulas endoteliales y
estrelladas. En la fase final o de terminacin las
clulas parenquimatosas regresan a su estado de
quiescencia. La naturaleza de las seales de
detencin se conoce pobremente.
En casos donde la capacidad proliferativa est
impedida las clulas madre contribuyen a la
repoblacin, por mecanismos no bien definidos
an.
Si la reparacin no puede alcanzarse slo por
regeneracin se presenta reemplazo de las
clulas daadas con tejido conectivo, (formacin
de cicatriz) o por combinacin de ambos
procesos. La cicatrizacin ocurre en tejidos
severamente daados, tanto en el parnquima
como en la matriz de tejido fibroconectivo o si el
dao es sobre clulas permanentes. A diferencia
de la regeneracin la fibrosis parcha el tejido.
- Angiognesis: Es la formacin de nuevos vasos
sanguneos que aportan los nutrientes y oxgeno
necesarios. Los vasos neoformados son
permeables debido a las uniones
interendoteliales incompletas y porque el VEGF
incrementa la permeabilidad vascular. Esto
favorece el edema que puede permanecer en las
heridas en curacin hasta que se resuelva la
respuesta inflamatoria aguda.
Est formado por la migracin y proliferacin de
fibroblastos y el depsito de tejido conectivo laxo
junto con vasos y leucocitos entremezclados.
Histolgicamente se caracteriza por
proliferacin de fibroblastos y capilares nuevos,
delicados y de paredes delgadas (angiognesis)
en una matriz extracelular blanda, con clulas
inflamatorias, principalmente macrfagos.
Este tejido invade progresivamente el sitio
daado, su cantidad depende del tamao del
dficit creado por la herida y de la intensidad
de la inflamacin.
Es la maduracin y reorganizacin del tejido
conectivo que produce una cicatriz estable.
Los macrfagos juegan un importante papel en
la limpieza de los agentes lesivos y del tejido
muerto, proveyendo de factores de crecimiento y
secretando citocinas que estimulan la
proliferacin de fibroblastos y la sntesis y
depsito de tejido conectivo. Los Macrfagos
estn activados principalmente por la va
alternativa (M2).
La reparacin inicia dentro de las 24 horas
despus de la lesin por la migracin de
fibroblastos y la proliferacin de clulas
endoteliales. Para los das 3-5, el tejido de
granulacin aparece.
 Angiognesis
Es el proceso de desarrollo de nuevos vasos
sanguneos desde los vasos ya existentes. Esto es
crtico en sitios de curacin, en el desarrollo de
colaterales en sitios con isquemia y para el
crecimiento tumoral.
- Vasodilatacin en respuesta al xico ntrico e
incremento de la permeabilidad inducida por
VEGF.
- Separacin de pericitos desde la superficie
abluminal y ruptura de la membrana basal para
permitir la formacin de nuevas yemas
vasculares.
- Migracin de clulas endoteliales a travs del
rea lesionada.
- Proliferacin de clulas endoteliales justo bajo
el frente de crecimiento de clulas migrantes.
- Remodelacin hacia tubos capilares.
- Reclutamiento de clulas periendoteliales
(pericitos de pequeos vasos y clulas
musculares lisas de vasos mayores).
- Supresin de la proliferacin endotelial y
migracin y depsito de membrana basal.
El proceso de la angiognesis involucra
varias vas de sealizacin, interacciones
clula-clula, protenas de la ECM y
enzimas tisulares.
Factores de Crecimiento Vascular Endotelia
(VEGFs), principalmente VEGF-A, que
estimula la migracin y proliferacin de
clulas endoteliales iniciando el proceso de
gemacin. Promueve la vasodilatacin y la
produccin de NO y contribuye a la
formacin del lumen vascular.
Factores de Crecimiento Fibroblstico (FGFs),
principalmente FGF-2, que estimula la
proliferacin de clulas endoteliales. Tambin
promueve la migracin de macrfagos y
fibroblastos a la zona lesionada y estimula la
migracin de clulas epiteliales para la
cubierta epidrmica de las heridas.
Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y2) juegan un
papel en la angiognesis y en la maduracin
estructural de nuevos vasos. Los vasos
neoformados necesitan ser estabilizados por el
reclutamiento de pericitos y de clulas
musculares lisas y por depsito de tejido
conectivo. Los factores de crecimiento llamados
PDGF y TGF- tambin participan en ese
proceso. PDGF recluta clulas musculares lisas
y el TGF- suprime la proliferacin endotelial y
la migracin e incrementa la produccin de
protenas de la ECM.
A travs de lenguaje cruzado con
VEGF, la va de sealizacin Notch
regula la gemacin y ramificacin de
vasos neoformados y asegura su
espaciamiento para dar aporte efectivo
sanguneo al tejido.
- Protenas de la ECM
Participan en el proceso de gemacin vascular
mayormente a travs de interaccin con
receptores de integrinas en las clulas
endoteliales y proveyendo la plataforma para el
crecimiento vascular.
- Enzimas de la ECM
Notablemente las metaloproteinasas (MMPs)
de la matriz degradan la ECM para permitir la
remodelacin y la extensin del tubo vascular.
El depsito de tejido conectivo ocurre en dos
pasos: 1) migracin y proliferacin de
fibroblastos al sitio lesionado y 2) Depsito de
protenas de la ECM producidas por esas
clulas. Esto es dirigido por citocinas y factores
de crecimiento producidos localmente,
incluyendo PDGF, FGF-2 y TGF-. Su principal
fuente son macrfagos activados por la va
alterna (M2). Puede haber mastocitos y
linfocitos en algunos casos.
El TGF- es la citocina ms importante para la
sntesis y depsito de protenas del tejido
conectivo. Es producido por la mayora de las
clulas en el tejido de granulacin. Los niveles
tisulares de TGF- son regulados primariamente
por activacin postranscripcional de TGF-
latente, la tasa de secrecin de la molcula activa
y por factores de la ECM notablemente
integrinas, que aumentan o disminuyen la
actividad de la TGF-.
TGF- estimula la migracin y proliferacin de
fibroblasto, incrementa la sntesis de colgeno y
fibronectina y disminuye la degradacin de la
ECM por inhibicin de metaloproteinasas. Su
papel no slo es en la cicatrizacin, sino en la
fibrosis orgnica patolgica. Tambin es una
citocina antiinflamatoria que limita y termina
la respuesta inflamatoria inhibiendo la
proliferacin linfocitaria y la actividad de otros
leucocitos.
Conforme la cicatrizacin progresa disminuye
el nmero de fibroblastos, pero aumenta su
capacidad sinttica, principalmente de
colgeno. El aumento de colgeno no depende
slo de su sntesis incrementada, sino tambin
de la baja de su degradacin. A medida que la
cicatriz madura hay una regresin vascular
progresiva que crea una cicatriz plida y
avascular.
Algunos fibroblastos adquieren caractersticas
de clulas musculares lisas y son llamados
miofibroblastos y contribuyen a la contraccin
de la cicatriz.
El resultado de la reparacin es influenciado
por el balance entre la sntesis y la degradacin
de las protenas de la ECM. La degradacin de
colgeno y otros componentes de la ECM
realizada por una familia de MMPs (por tener
iones de metal) y deben ser distinguidas de
otras enzimas.
Las MMPs incluyen colagenasas intersticiales
(MMP-1, 2 y 3) que fragmentan el colgeno
fibrilar, gelatinasas (MMP-2 y 9) que
degradan colgeno amorfo y fibronectina y
estromolisinas (MMP-3, 10 y 11) que degradan
una variedad de constituyentes de la ECM
incluyendo proteoglicanos, laminina,
fibronectina y colgeno amorfo.
Las MMPs son producidas por una variedad
de tipos celulares fibroblastos, macrfagos,
neutrfilos, clulas sinoviales y algunas
clulas epiteliales, y su sntesis y secrecin
son reguladas por factores de crecimiento,
citocinas y otros agentes.
La actividad de las MMPs es estrechamente
controlada, son producidas como precursores
inactivos (zimgenos) que deben ser activados
por proteasas como la plasmina. Adems las
colagenasas activadas pueden ser rpidamente
inhibidas por inhibidores tisulares especficos
de metaloproteinasas (TIMPs) producidos por
la mayora de las clulas parenquimatosas.
Una familia de enzimas relacionadas a las
MMPs es llamada ADAM (una desintegrina de
metaloproteinasas). Estn ancladas a la
membrana plasmtica y fragmentan y liberan
dominios extracelulares de citocinas asociadas a
clulas y factores de crecimiento como TNF,
TGF- y miembros de la familia de EGF.
La reparacin tisular puede ser alterada por
muchas influencias, frecuentemente
reduciendo la calidad o adecuacin del proceso
reparador. Pueden ser extrnsecas o intrnsecas
al tejido daado, y sistmicas o locales.
Entre estas estn la infeccin, la diabetes, el
estado nutricional, los glucocorticoides,
factores mecnicos, pobre perfusin, cuerpos
extraos, tipo y extensin del tejido daado y
la localizacin de la lesin.
Curacin de heridas en la piel
Involucra regeneracin epitelial y cicatrizacin.
Segn la naturaleza y tamao de la herida la
cicatrizacin puede ser por primera o segunda
intencin.
Cicatrizacin por primera intencin
Cuando slo hay dao sobre la capa epitelial el
mecanismo principal de reparacin es la
regeneracin epitelial, llamada unin primaria o
cicatrizacin por primera intencin. El ejemplo
clsico es la herida quirrgica unida por sutura. La
incisin slo causa ruptura focal de la membrana
basal y muerte de relativamente poco epitelio y de
otras clulas y del tejido conectivo. La reparacin
consiste de tres procesos: inflamacin, proliferacin
celular y maduracin de la cicatriz de tejido
conectivo.
La herida causa la rpida activacin de las vas
de coagulacin que resulta en la formacin de
un cogulo hemtico en la superficie de la
herida, que adems de eritrocitos contiene
fibrina, fibronectina y protenas del
complemento. El cogulo sirve para detener el
sangrado y acta como un patrn para las
clulas migrantes.
La liberacin de VEGF incrementa la
permeabilidad vascular y el edema. A medida
que el cogulo una costra cubre la herida. A
las 24 horas se ven neutrfilos en el margen
de la incisin, migrando a travs de cogulo
de fibrina, y liberan enzimas proteolticas que
inician la limpieza de detritus y las clulas
basales empiezan a mostrar actividad
mittica.
A las 24 a 48 horas, las clulas epiteliales
desde ambos bordes empiezan a migrar y
proliferar a lo largo de la dermis depositando
membrana basal progresivamente. Las clulas
se renen en la lnea media bajo la superficie
de la costra formando una delgada capa
continua que cierra la herida.
Para el tercer da los neutrfilos han sido
ampliamente reemplazados por macrfagos y el
tejido de granulacin invade progresivamente el
espacio de la herida. Los macrfagos limpian los
detritus, fibrina y otros cuerpos extraos,
promueven la angiognesis y el depsito de la
ECM. Las fibras de colgeno ya son evidentes en
los mrgenes de la herida. Contina la
proliferacin epitelial formando una cobertura
que se aproxima al espesor normal de la
epidermis.
Para el da 5 la neovascularizacin alcanza su
pico mientras el tejido de granulacin llena el
espacio de la herida. Los vasos son permeables
causando edema. Hay migracin de
fibroblastos por quimiotaxis, su proliferacin
subsecuente es disparada por mltiples
factores de crecimiento incluyendo PDGF, EGF,
TGF- y FGF, y citocinas como IL-1 y TNF. Los
macrfagos son la principal fuente para esos
factores.
Los fibroblastos producen protenas ECM y las
fibras de colgeno se vuelven ms abundantes y
empiezan a crear puentes en la incisin. La
epidermis recobra su espesor normal y la
diferenciacin de las clulas superficiales
conduciendo a la maduracin de la
arquitectura de la epidermis con
queratinizacin superficial.
Durante la segunda semana hay continua
acumulacin de colgeno y proliferacin
fibroblstica. La infiltracin leucocitaria, el
edema y la vascularidad se encuentran
sustancialmente disminuidos. Inicia la
palidez de la cicatriz con incremento del
depsito de colgeno dentro de la cicatriz y la
regresin de la vascularidad.
Para el final del primer mes, la cicatriz est
compuesta por tejido celular conectivo
carente de clulas inflamatorias y cubierto
por epidermis esencialmente normal. Los
apndices drmicos estn permanentemente
perdidos. La fuerza tensional de la cicatriz
aumenta con el tiempo.
Cuando la prdida celular o tisular es muy extensa,
como en grandes heridas, abscesos, lceras o
necrosis isqumica en rganos parenquimatosos, el
proceso de reparacin involucra una combinacin
de regeneracin y cicatrizacin. En la piel es
llamada por Segunda Intencin o por Unin
Secundaria. La respuesta inflamatoria es ms
intensa, hay desarrollo de abundante tejido de
granulacin, acumulacin de ECM y formacin de
una gran cicatriz y contraccin de la herida por
accin de los miofibroblastos.
- Con gran dao tisular el cogulo es mayor, hay ms
exudado y restos de detritus. La inflamacin es ms
intensa por haber ms restos que remover y hay
mayor potencial para dao secundario mediado por
la inflamacin.
- Se forma ms tejido de granulacin, que resulta en
una mayor masa de tejido cicatricial.
- Al inicio se forma una matriz provisional
conteniendo fibrina, plasma, fibronectina y colgeno
tipo III, que en dos semanas es reemplazada por una
matriz hecha principalmente de colgeno tipo I.
Finalmente el tejido de granulacin original es
convertido en una cicatriz plida y avascular
compuesta de fibroblastos ahusados, colgeno
denso, fragmentos de tejido elstico y otros
componentes de la ECM. Los apndices
drmicos estn permanentemente perdidos. La
epidermis recobra su espesor y arquitectura
normal. Al final del primer mes la cicatriz est
constituida por tejido conectivo acelular carente
de infiltrado inflamatorio, cubierto por
epidermis intacta.
La contraccin de la herida generalmente se
presenta en heridas de gran superficie. La
contraccin ayuda a cerrar la brecha en la
herida y reducir la superficie de rea herida. Los
pasos iniciales de la contraccin de la herida
involucran la formacin, en el borde de la
herida, de una red de miofibroblastos.
A las 6 semanas grandes defecto de la piel
pueden reducirse a 5-10% de su tamao
original, mayormente por contraccin.
Resistencia de la herida
Las heridas suturadas tienen aproximadamente
el 70% de la resistencia normal de la piel, al ser
removidas esta baja al 10%, pero se incrementa
rpidamente en las siguientes 4 semanas. Esto
depende del exceso de sntesis de colgeno sobre
su degradacin durante los siguientes dos meses
y posteriormente de modificaciones de las fibras
de colgeno (enlaces cruzados, incremento del
tamao de la fibra) despus que cesa la sntesis
de colgeno.
La resistencia de la herida alcanza
aproximadamente del 70-80% de lo
normal en 3 meses, pero usualmente
no rebasa este punto.
Fibrosis en rganos Parenquimatosos
El trmino fibrosis se usa para denotar el depsito
excesivo de colgeno y otros componentes de la ECM
en los tejidos de rganos internos en enfermedades
crnicas. Los mecanismos de la fibrosis son los
mismos que los de la cicatrizacin. La fibrosis es un
proceso patolgico inducido por estimulo lesivo
persistente, como infeccin crnica y reacciones
inmunolgicas y se asocia tpicamente asociado con
prdida de tejido. Puede ser responsable por
disfuncin orgnica sustancial y an falla orgnica.
La principal citocina involucrada en la fibrosis es
el TGF-, aunque el mecanismo no es claro an.
Las clulas que produce colgeno pueden variar
dependiendo del tejido, en la mayora de los
rganos, como el pulmn y el rin, los
miofibroblastos son la fuente principal de
colgeno, pero las clulas estrelladas hepticas
lo hacen en la cirrosis.
Las patologas fibrticas incluyen di versas
enfermedades crnicas y debilitantes como
cirrosis heptica, esclerodermia, fibrosis
pulmonar idioptica, pneumoconiosis, fibrosis
pulmonar inducida por drogas o radiacin,
enfermedad renal terminal y pericarditis
constrictiva.
Pueden surgir de cualquiera de los
componentes bsicos del proceso,
incluyendo formacin deficiente de cicatriz,
formacin excesiva de componentes de la
reparacin y formacin de contracturas.
- Formacin inadecuada de tejido de granulacin
con dehiscencia de la herida o lcera (cirugas o
enfermedad aterosclertica vascular perifrica
ulcerada o lceras neuropticas).
- Formacin excesiva de componentes de la
reparacin con cicatriz hipertrfica (sobreelevada)
y queloides (rebasa los bordes de la herida).
- Granulacin exuberante. El tejido de granulacin
protruye de la piel y bloquea la reepitelizacin.
- Raramente la proliferacin fibroblstica puede
descontrolarse y recurrir despus de la excisin,
son llamadas desmoides o fibromatosis agresiva, y
son neoplasias que yacen en la interfase entre las
neoplasias benignas y malignas de bajo grado.
- Contraccin. Una exageracin en este proceso
da origen a contracturas que resultan en
deformidades de la herida y tejidos circundantes.
Son particularmente frecuentes en palmas,
plantas y cara anterior de trax.