Anda di halaman 1dari 57

BIOFARMASETIKA I

Definisi
Mekanisme Transport
Faktor-faktor yg Berpengaruh
DEFINISI

Sifat Fisiko kimia Faktor Lain : Fisiologis,


obat dan bentuk Patologis,Lingkungan
sediaan

Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan


obat aktif sampai ke sistemik

Respon : Terapi, Toksik


PARAMETER
BIOAVAILABILITAS
CpMAKS MTC

MEC

tMAKS

Jumlah : Cpmaks, AUC


Kecepatan : tmaks, Cpmaks
Pentingnya
Bioavailabilitas
Zat Aktif A Kapsul Bioavailabilitas
X mg Tablet Bisa berbeda
Suspensi

Tablet Pabrik A
Tablet Pabrik B

Tablet Pabrik A batch I


Tablet Pabrik A batch II
Mekanisme Transport
Difusi Pasif
Transport Aktif
Difusi Fasilitatif
Transport Konvektif
Pinositosis
Pasangan Ion
Mekanisme Transport
Sudut Pandang Difusi Pasif Transport Difusi
Aktif Fasilitatif
Driving Force Gradien C Energi Gradien C
Fungsi Penghalang Penyedia E Penyedia
membran dan Carier Carier

Senyawa target Lipofil Hidrofil, mirip Hidrofil


nutrien
Kejenuhan Tidak bisa Bisa Bisa
Gangguan Tidak bisa bisa bisa
senyawa mirip
Keracunan Tidak bisa bisa Bisa
Tempat Semua Spesifik Spesifik
Absorbsi tempat
Persamaan
Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb DAP
---- = -------- (Cg Cb)
dt Xm
Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC VmC
--- = - ----------
dt km+ C
Tahapan Absorbsi
1. Dissolusi: Obat melarut dalam cairan
GI
2. Permeasi: Obat melarut dalam
membran GI masuk ke darah

Salah satu atau keduanya bisa


menjadi rate limiting step.
Dissolusi
Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs CGI)
---- = ---- QS-1
dt h
dQ D S Cs Dh-1CS
---- = ----
dt h
t
dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi
Intrinsik
Permeasi/Absorbsi
Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb DAP
---- = -------- (Cg Cb) Q
dt Xm
= JT
dQb DAP
---- = -------- (Cg)
dt Xm t

dQ = DAP Xm-1 Cgdt B = Fluks Total


Factors affecting on Oral
Absorbstion
Sifat Fisiko kimia Obat
Formulasi bentuk sediaan
Fisiologis/patologis saluran cerna
Lingkungan saluran cerna
Sifat fisikokimia Obat
Koefisien Partisi
Koef. Partisi Semu
berpengaruh pada :
% Abs
-Kecepatan Disolusi
-Kecepatan permeasi

Log Popt

Koef Partisi naik abs naik sampai


maksimal lalu turun
kefisien partisi
Obat Koef Partisi Absorbsi
Barbital 0,7 12
Aprobarbital 4,9 17
Fenobarbital 20
Butatal 10,5 23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya


membentuk molekul
P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan
prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin
Parttion Coefficient-Bioavailability
Log P (oktanol/water) at pH 7,4
> +1
* membran permeability generally not a problem
* if MW > 400, permeability can be affected
* if the molecule is an anion & MW > 400
permeability can be a significant problem
-1 to +1
* permeability may be slow
* narrow absorption window/or large dose may limit
complete absorption
< -1
* membrane permeability may limit absorption
unless a carrier mediated prosess is involved in
absorption
The Rule of 5 States that Poor Absorption

There are more than 5 H-bond donors


(expressed as the sum of OH & NH)
There are more than 10 H-bond aceptors
(expressed as the sum of N & O)
The MW is over 500
The log partition coefisient is over 5
Compound classes that are subtrates for
biological transporters are exception to the
rule
Sifat Fisika Kimia
Konstanta disosiasi (pKa)
bersama dengan pH medium
menentukan fraksi obat dalam bentuk
molekul (persamaan Henderson-
hasselbalch)
pH = pKa+log fi log fu, untuk asam
pH = pKa+log fu log fi, untuk basa
Konstanta disosiasi (pKa)
pH partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam


dua kompartemen setelah proses transport
selesai:
ex: berapakah perbandingan konsentrasi
asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari
kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B
(pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium


dengan pH rendah, dan sebaliknya.
Kalo obat bersifat amfoter?
Konstanta disosiasi (pKa)
Absorbsi asam lemah dalam lambung dan
dalam usus:

pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi


absorbsi lebih cepat dilambung!?

Obat pKa % Absorbsi


pH 3 pH 4 pH 5 pH 6
Asam 3,0 64 35 30 10
salisilat
aspirin 3,5 41 27
Asam 3,2 62 36 35 5
Sifat fisika kimia
Ukuran molekul dan bentuk molekul
berpengaruh pada kecepatan disolusi
maupun permeasi

RT
D = -------
6 rN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea,


metanol, formamid
Sifat fisika kimia
Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran
cerna: absorbsi vs degradasi
apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k
Dapat untuk prediksi abs maksimal

k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2


-- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2)
Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH


sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?
FAKTOR FORMULASI BENTUK
SEDIAAN
Bentuk sediaan: padat, cair
Ukuran partikel serbuk
Luas permukaan spesifik dg penurunan
ukuran partikel
ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron)
absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177
mikron)
contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Efek pH
Mencampur obat yang bersifat asam lemah
dengan bahan yang basa
Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

Bentuk garam
mengganti H+ pada obat asam dengan kation
lain (counter ion), semakin kecil conterion
disolusi semakin baik
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Penggunaan surfaktan dalam formulasi
kadar kecil dibawah CMC akan
memberikan efek pembasahan, jika
surfaktan membentuk misal akan terjadi
incorporasi
ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na
lauril sulfat
Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Polimorfisme dan amorfisme
Kloramphenikol palmitat:
kristal A
kristal BAbsorbsi lebih baik
Novobiosin:
Kristalin
AmorfAbsorbsi lebih baik
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda
% larut Eritromisin dihidrat
80

Eritromisin monohidrat

Eritromisin anhidrat

20
Waktu (menit)
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Kompleksasi
Obat+kompleksan Obt-kompleksan
membran

Obat (plasma)
Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan
menurunan kelarutan (susteain release)
dengan senyawa mudah larut dg ikatan
reversibel kelarutan meningkat
ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll
kompleksai
Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:
- Kelarutan zat pengompleks

- Kekuatan ikatan antara obat dan zat


pengompleks (ditunjukkan dengan
harga konstanta kesetimbangan
terbentuknya kompleks dapat dianalisis
dengan: spektra IR, difraksi sinar X
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Pembentukan dispersi padat
- melting methode
- solven methode
- combination
kemungkinan yang bisa terjadi:
- pembentukan kompleks
- terbentuk larutan padat
- terbentuk dispersi padat
- terbentuk polimorf yang berbeda
- terbentuk amorf
Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Pembentukan prodrug
- menambah kelarutan dalam air:
pembentukan ester fosfat/suksinat dari
prednisolon/deksametason
- menambah kelarutan dalsm lipid:
N-asiloksialkil alupurinol
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,
lubrikan, pengikat, SR agent
penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan
kecepatan dissolusi
asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi
turun secara signifikan
Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat
sangat hidrofobik.
Pengaruh Faktor Fisiologi
hati

Sekresi empedu ke
Reabsorbsi empedu duodenum,
dari ileum Sekresi pankreas:enzim,
air, bicarbonat
LAMBUNG
Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)
Sebagai penampung
Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil,
mudah mengembang menjadi + 1 liter
Bagian Antrum
Gerakan mengaduk
Pompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub


mukosa, muscularis mukosa, serosa

Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l


getah lambung/hari), proliferasi cepat
(pembaharuan 1-3 hari
pH : 1 3,5 (dengan siklus diurnal)
USUS KECIL
Permukaan ditutupi oleh vili (10 40 vili/mm2,
dengan panjang 0,5 1,5 mm)
Setiap vili mengandung mikrofili (600
mikrovili/vili)
Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas
mukus (musin: kompleks glikoprotein)
Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi
5,7 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi
epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas,
mencegah pengendapan asam-garam empedu
Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.
1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net
of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-
arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels
of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.
USUS BESAR
Bagian proksimal (cecum, ascending
colon, sebagian transverse colom):
mengabsorbsi air dan elektrolit
Bagian distal (sebagian transverse colon,
descending colon, rectum, dan anal):
menyimpan feses, mendorong feses
Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air
diserap sehingga menjadi masa padat
(feses)
pH: 7- 8
STRUKTUR MEMBRAN

1. Model lipid bilayer


2. Model membran globuler
3. Model kristal cair
4. Model mozaik cair
In the
next page
Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)
Fluid mosaic models of Singer and Nicolson
Integral and peripheral protein
Physiological Factors Governing Drug
Absorbtion
1. Componen and properties of GI fluid
2. Gastric Emptying
3. Intestinal transit
4. Blood flow

depend on psicological and hormonal


condision, sex, age, food

5. Thickness and fluidity of membrane


1. komponen dan sifat GI Fluid
a) pH: kecepatan disolusi, ratio ion molekul
(koef partisi), stabilitas obat

b) Garam empedu
Garam empedu mengandung surfaktan
(garam dari asam glikokolat dan asam
taurokolat), membantu pembasahan obat
lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah
makan
kompleks neomisin dan kanamisin dengan
garam empedu akan mengendap sehingga
tidak bisa diabsorbsi
Sifat dan komponen GI Fluid (cont)
c) Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol
palmitas
pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi
obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus:


ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus
sangat kental mengganggu proses disolusi
berpengaruh terhadap kecepatan disolusi,
kecepatan pengosongan lambung, dan transit
intestinal
2. Pengosongan Lambung
Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung,
kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2
pengosongan lambung
Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu
masa, energi yang tersimpan dalam masa
lambung, dan faktor psikis
Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)
Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat
sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi
obat (pH)
3. Transit intestinal
Dipengaruhi oleh makanan, viskositas
masa, motilitas usus
Menentukan lama obat berkontak dengan
membran yang luas
Beberapa obat berpengaruh pada motilitas
usus (parasimpatolitikum: beladon,
papaverin, dll)
4. Kecepatan aliran darah

Pada proses transport aktif menentukan


penyediaan energi dan oksigen
Pada proses difusi pasif menentukan
gradien kadar terutama untuk obat
yang permeabilitasnya tinggi
Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt
obat yang bekerja pada sistem
kardiovaskuler
5. Thiknes and
Why does fluidity
membrane haveof membrane
fluidity?
Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids


All C-C bonds are single bonds
Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails
Make membrane less fliuid
Solid at room temperature
"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

Unsaturated fatty acids


Some C=C bond (double bonds)
Bent chain keeping tails apart
Make membrane more fliuid
Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends
Liquid at room temperature
"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

Cholesterol
Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement
Hinders solidification at low (room) temperatures
Complicating Factors Governing Drug
Absorbstion

Drug Drug interaction


Drug food interction
Metabolism in GI tract
Disease state
Age
Beberapa obat berpengaruh pada kondisi
fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat
yang lain berubah
Beberapa obat langsung membentuk kompleks
dengan obat utama
Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis
saluran cerna
Beberapa makanan dapat membentuk kompleks
dengan obat
L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase
dalam mukosa lambung
Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol
dehidrogenase di mukosa lambung
Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus,
obat penekan flora normal usus (antibiotik
spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin
Diare dapat menurunkan transit intestinal,
sebaliknya konstipasi
Hipersekresi asam lambung menurunkan pH
lambung, sebaliknya aklorhidria.
Neonata 2 th, sekresi HCl belum sempurna
(sedikit)
Pada anak anak mukosa belum terbentuk
sempurna (A), juga aliran darah