Peroxisome Proliferator-Activated

Receptor Family and Its

Relationship to Renal Complications
of the Metabolic Syndrome

Pembimbing :
dr. B.Susanto, Sp.PD

Disusun oleh :
Sukmawati Kusuma Dewi
161 0221 038
Pendahuluan
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) adalah reseptor
hormon aktif nuclear dan faktor transkripsi

tiga subtipe PPAR yang berbeda PPAR , PPAR /, dan PPAR

Peran dari PPAR metabolisme lipid, adipogenesis, sensitivitas

insulin, respons imun, dan pertumbuhan sel dan diferensiasi
,berpartisipasi dalam beberapa patogenesis kelompok penyakit
 PPAR agonis fenofibrate dan clofibrate untuk menurunkan kadar lipid

tiazididinein (TZD) dari ligan PPAR rosiglitazone (Avandia) dan

pioglitazone (Actos) untuk mengatasi hiperglikemia dan resistensi insulin
pada pasien diabetes tipe 2

PPAR / aktivator untuk meningkatkan sensitivitas insulin dan

dislipidemia

PPAR telah dianggap sebagai agen terapeutik potensial untuk pengobatan

hipertensi, ath-erosclerosis, dan nefropati diabetik

Tujuan penulisan menguraikan pengetahuan terkini yang berkaitan dengan

tindakan, selektivitas ligan, dan peran fisiologis kelompok PPAR dan membahas
peran patogen PPAR dalam sindrom metabolik, dengan fokus khusus pada
potensi terapeutik modulator PPAR dalam pengobatan nefropati diabetik.
Landasan Teori

PPAR sebagai Reseptor Nuklear

Ligan untuk Isoform PPAR

PPAR terhadap Jaringan

Sindrom Metabolik

PPAR terhadap Sindrom Metabolik

PPAR sebagai reseptor nuklear
Para peneliti menunjukkan bahwa bahan kimia yang bertindak sebagai
proliferator peroksisome ligan yang terkuat dalam reseptor nuklir baru
ini, ialah PPAR .
Sejak dilakukan identifikasi awal,terdapat dua isoform PPAR tambahan
yaitu PPAR / dan PPAR .
Ketiga PPAR ini merupakan kelompok 1C dalam superfamili reseptor
hormon nuklir yang terdiri dari 48 anggota nuclear receptor (NR).
PPAR termasuk PPAR (NR 1C1), PPAR / (NR1C2), dan PPAR
(NR 1C3) berisi empat domain fungsional utama
domain transactivation independen ligan N-terminal (domain A / B), domain
pengikatan DNA (domain BDB atau C), domain docking co-faktor D domain),
dan domain C-terminal E / F termasuk domain pengikatan ligan (LBD) dan
domain transaktivasi yang bergantung pada ligan (domain AF2)
Ligan untuk isoform PPAR
Urutan asam amino yang berbeda dalam LBD dari tiga isoform
PPAR diperkirakan memberikan dasar molekuler untuk selektivitas
ligan
Asam lemak dan turunannya serta obat sintesis fibrate sebagai
penurun lemak juga ligan untuk mengaktifkan PPAR
Asam prostat endokrin, asam sitokat siklooksigenase metabolite
prostacyclin, asam linoleat dan senyawa sintetis Ligan selektif
PPAR /
sintetik antidiabetes TZD termasuk rosiglitazone (Avandia) dan
pioglitazone (Actos) Ligan selektif PPAR agonis
 PPAR terhadap Jaringan
Diekspresikan pada jaringan yang memiliki banyak

PPAR
mitokondria dan aktivitas oksidasi , seperti hati, korteks
ginjal, mukosa usus, dan jantung
Di ginjal, PPAR sangat melimpah di tubulus proksimal dan
meduler

Ekspresi yang paling banyak diperkaya dengan jaringan

PPAR adiposa,
Di ginjal ,PPAR terutama diekspresikan dalam medula
duktus collecting distal dan yang lebih rendah

Diekspresikan di mana-mana pada tingkat rendah di hampir

PPAR / setiap jaringan

Di ginjal, PPAR / tampaknya difus dalam korteks ginjal
dan medulla, termasuk sel interstisial dan stroma meduler
Sindrom Metabolik

Merupakan suatu kumpulan gangguan yang terkait dengan

peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan motalitas.
Kriteria diagnostik sindrom
metaboik :
Setidaknya satu dari
Diabetes tipe 2 (GDP 6,1 mM / L atau GD2PP 11,1 mM / L)
Gangguan toleransi glukosa (GD2PP 7,8 mM / L)
Resistensi insulin (insulin puasa kuartil tertinggi atau skor Penilaian
Model Homeostasis)

Bersama dengan setidaknya dua dari

Hipertensi (TD >=140/90 mmHg atau dengan obat antihipertensi)
Dislipidemia (hipertrigliseridemia [1,7 mM / L] atau kolesterol HDL
rendah [0,9 mM / L pada pria dan 1,0 mM / L pada wanita])
obesitas sentral atau umum (pinggang-pinggul rasio 0,90 pada pria,
0,85 pada wanita, atau BMI > = 30 kg / m 2)
Mikroalbuminuria (kadar ekskresi albumin urin 20 g / menit atau
rasio albumin / kreatinin 30 mg / g)
 Prevalensi sindrom metabolik saat ini melebihi 20% Individu, usia
minimal 20 tahun dan 40% dari jumlah populasi pada usia > 40
tahun.Populasi di atas usia 40 tahun

Resistensi insulin merupakan ciri yang paling umum dan faktor

risiko utama untuk terjadinya diabetes tipe 2 yaitu sekitar 75%

Hipertensi adalah ciri umum lain dari sindrom metabolik, terjadi

dengan prevalensi 50% pada pasien dengan resistensi insulin

dislipidemia aterogenik adalah temuan umum pada pasien diabetes

tipe 2, terutama pada individu yang resisten insulin non diabetes
PPAR- dan Sindrom Metabolik
PPAR telah diidentifikasi sebagai gen pengatur utama yang terlibat dalam
oksidasi asam lemak, yang terjadi pada mitokondria, peroksisom dan mikrosom
di hati
Ligan PPAR gemfibrozil, fenofibrate, dan clofibrate, telah digunakan dalam
praktik klinis
Aktivasi PPAR juga mengurangi penambahan berat badan pada hewan
pengerat, dan inaktivasi PPAR dapat menghasilkan onset awal obesitas
PPAR aktivator secara dramatis dapat memperbaiki resistensi insulin dan
kontrol glikemik
PPAR diekspresikan di sel endotel vaskular dan sel otot polos, di mana ia
menghambat peradangan vaskular, stres oksidatif, melalui pemblokiran protein
kinase NF-B, TGF
Penggunaan ligan fibrate dapat menurunkan risiko tingkat kematian, penyakit
arteri koroner, infark miokard nonfatal, atau stroke sebesar 35% secara
signifikan dalam
PPAR / terhadap sindrom
metabolik
PPAR / dapat berfungsi sebagai pengatur katabolisme lemak
efek agonis PPAR / spesifik dari L-165041 pada profil lipid
plasma secara signifikan meningkatkan kadar kolesterol HDL
PPAR / reseptor juga dapat secara kritis terlibat dalam resistensi
insulin
PPAR / selektif agonis GW501516 - secara akut menurunkan
kadar insulin plasma, tanpa efek samping pada kontrol glycemic
PPAR / baru-baru ini diusulkan sebagai target potensial untuk
memodulasi aktivasi sel foam dan makrofag pada aterosklerosis
karena itu menurunkan penyakit kardiovaskular
PPAR terhadap sindrom
metabolik
PPAR memiliki peran dalam adipogenesis, yaitu, diferensiasi sel
lemak
Sintesis TZD PPAR agonis termasuk troglitazone, rosiglitazone, dan
pioglitazone, secara efektif meningkatkan sensitivitas insulin dan
menurunkan kadar glukosa darah pada pasien diabetes tipe 2
PPAR antagonis selektif, inhibitor PPAR dan RXR memperbaiki
obesitas diet tinggi lemak dan resistensi insulin pada tikus
peningkatan kolesterol HDL dan peningkatan kadar asam lemak bebas
dan kolesterol total terhadap rasio kolesterol HDL telah diamati pada
orang-orang yang diobati dengan troglitazone dan pioglitazone, dan
dapat menambahkan efek yang menguntungkan pada pasien
dislipidemia dan aterosklerosis
PPAR juga dapat secara langsung mempengaruhi sel otot polos
vaskular melalui downregulasi reseptor Ang II 1, sehingga mengurangi
kontraktilitas vaskular dan efektif untuk hipertensi
Pembahasan

PPAR dan Diabetik Nefropathy

PPAR / dan Diabetic Nephropathy

PPAR dan Diabetic Nephropathy

PPAR dan Diabetik Nefropathy
Aktivasi PPAR oleh clofibrate secara signifikan menginduksi
ekspresi enzim pengoksidasi pada korteks ginjal, termasuk asil-CoA
dehidrogenase memicu pemanfaatan asam lemak dan respons
adaptif terhadap lipid oleh ginjal
pengobatan dengan fenofibrate menandakan adanya penurunan dari
ekskresi albumin pada urin dan meningkatkan ekspansi mesangial
glomerular
fenofibrate dapat menurunkan regulasi ekspresi jalur reseptor TGF-
1 dan TGF II dan menurunkan deposisi kolagen IV pada
glomeruli penderita diabetes
PPAR / dan Diabetic
Nephropathy
Meskipun PPAR / sangat banyak di ginjal dan diekspresikan
secara luas di sepanjang nefron ,peran isotipe PPAR / ini di ginjal
masih kurang dipahami
PPAR / merupakan faktor yang penting untuk sel interstisial
meduler pada kondisi hipertonik di medula ginjal yang dapat
menyebabkan kematian sel
PPAR dan Diabetic
Nephropathy
PPAR memiliki peran terapeutik yang baik untuk mengobati diabetes
tipe 2
Terapi TZD dikaitkan dengan penurunan mikroalbuminuria pada
pasien diabetes tipe 2.
Dibandingkan dengan agen hipoglikemik oral lainnya, seperti
metformin, glyburide, dan glibenclamide TZD PPAR agonists
menunjukkan kontrol glikemik yang serupa namun lebih memberikan
perlindungan ginjal yang lebih baik pada pasien diabetes tipe 2
terapi troglitazone secara signifikan mengurangi ekskresi albumin urin,
mengurangi hiperfiltrasi glomerulus, meningkatkan ekspansi
mesangial, dan menghambat protein matriks ginjal dan ekspresi TGF
rosiglitazone mengurangi albuminuria, memperbaiki GFR, dan
menormal glomerulosklerosis dan fibrosis tubulointerstitial pada tikus
diabetes tipe 2 yang obesitas.
Kesimpulan
PPAR terdiri dari subfamili reseptor nuklir dan faktor transkripsi
dan terbukti memainkan peran penting dalam memodulasi
resistensi insulin, hipertensi, dislipidemia, obesitas, hipertensi, dan
pembengkakan

Fibrate pada PPAR agonis dan TZD pada PPAR agonis telah
berhasil digunakan sebagai obat hipolipidemia yang efektif secara
klinis dan sensitizer insulin. Sedangkan PPAR / agonis dapat
memberi tambahan modulator insulin dan lipid melalui efek pada
otot rangka

PPAR agonis dan PPAR agonis keduanya dapat memberikan

pilihan terapeutik untuk keadaan nefropati diabetikum
Thank you