Anda di halaman 1dari 68

NEUROTRANSMITER DAN SIRKUIT PADA SKIZOFRENIA

oleh :

Nurul Amilya 1210070100039


Murni 1210070100040
Rivanny Frivandiny 1210070100041
Putri Meila Sari 1210070100167
Shinta Ramadhani 1210070100166

Preseptor:
dr. SulistianaDewi, SpKJ
1
Neurotransmiter dan Sirkuit pada Skizofrenia

1. Mekanisme Farmakologis Dopamin


Korteks prefrontal dorsolateral diregulasi oleh
dopamin dan serotonin. Oleh karena itu, agen
pada dopamin dan serotonin, seperti agonis
atau antagonis dopamin pada reseptor D1 dan
D2, serta agonis dan antagonis serotonin pada
reseptor 5HT2A, 5HT2C, dan 5HT1A, semuanya
kemungkinan dapat mempengaruhi
pengolahan informasi dan fungsi kognitif.
2
Gen-gen yang mempengaruhi dopamin.
Transmisi neurotransmiter dopamin, yang
memodulasi aktivitas pada regio korteks
prefrontal dorsolateral, dipengaruhi oleh
1. Gen untuk catechol-O-methyl-transferase
2. Gen untuk transporter dopamin
3. Gen untuk berbagai reseptor dopamin

3
Sintesis Dopamin.
Tirosin (prekursor dopamin) dibawa masuk
ke terminal saraf dopaminergik melalui
transporter tirosin dan dikonversi menjadi
DOPA oleh enzim tirosin hidrolase. DOPA
kemudian dikonversi menjadi dopamin oleh
enzim DOPA dekarboksilase. Setelah disintesis,
dopamin dikemas ke dalam vesikel sinaps
melalui transporter monoamin vesikel dan
disimpan disana hingga dilepaskan ke sinaps
saat transmisi neurotransmiter.

4
5
Mekanisme bagaimana kerja dopamin
dihentikan.
1. Dopamin dapat diangkut keluar dari celah
sinaps dan kembali ke neuron presinaps
melalui transporter dopamin (DAT)
2. Dopamin dapat dihancurkan secara
ekstraseluler oleh enzim catechol-O-
Metiltransferase (COMT)
3. DA yang menyebar jauh dari sinaps juga
dapat dibawa oleh transporter norepinefrin
(NET) sebagai substrat palsu

6
Reseptor dopamin
Terdiri atas reseptor dopamin-1, dopamin-2,
dopamin-3, dopamin-4, dan dopamin-5.

Reseptor dopamin yang paling mendalam


diteliti adalah reseptor dopamin-2, karena
reseptor ini distimulasi oleh agonis dopamin
untuk penatalaksanaan penyakit Parkinson dan
dihambat oleh antipsikotik berupa antagonis
dopamin untuk penatalaksanaan skizofrenia.

7
8
Jalur Dopamin utama di Otak

1.Jalur DA dopamin mesolimbik


2.Mesokorteks
3.Nigrostriatal
4.Tuberoinfundibular.

9
Autoreseptor dopamin-2 presinaps
merupakan penjaga gerbang untuk dopamin.
Saat reseptor tidak berikatan dengan dopamin, ia
membuka gerbang molekul, yang memungkinkan
pelepasan dopamin. Namun, saat dopamin
berikatan dengan reseptor, maka ia menutup
gerbang dan menghambat pelepasan dopamin.

10
Autoreseptor dopamin-2 presinaps dapat
terletak pada terminal akson. Saat dopamin
terbentuk di sinaps, dopamin ini dapat
berikatan dengan autoreseptor, yang
kemudian menghambat pelepasan dopamin.

11
12
Lima jalur dopamin di otak
i. Jalur dopamin nigrostriatal, mengendalikan
fungsi motorik dan pergerakan.
ii.Jalur dopamin mesolimbik terlibat dalam
banyak tingkah laku seperti perasaan yang
menyenangkan atau rasa nyaman, euforia
kuat saat penyalahgunaan obat, serta delusi
dan halusinasi pada psikosis.

13
iii.Jalur dopamin mesolimbik adalah jalur
dopamin mesokorteks,mengirimkan
aksonnya ke area korteks prefrontalis
iv.Jalur dopamin tuberoinfundibular
mengendalikan sekresi prolaktin.

14
v.Jalur dopamin yang muncul dari berbagai
tempat, meliputi substansia grisea
periakuaduktus, ventral mesensefalon,
nukleus hipotalamus, dan nukleus
parabrakhial lateral, dan memproyeksikan
impuls ke talamus. Fungsinya saat ini
belum diketahui dengan baik.

15
Jalur dopamin mesolimbik dan hipotesis
dopamin mesolimbik untuk gejala positif
skizofrenia.Jalur dopamin mesolimbik
diperkirakan memiliki peran yang
penting dalam beberapa perilaku
emosional, termasuk gejala positif
psikosis, seperti delusi dan halusinasi
.Jalur ini juga penting untuk motivasi,
kesenangan, dan reward, atau yang
mengatur rasa kepuasan atas penghargaan.
16
Jalur dopamin mesokortes dan hipotesis
dopamin mesokorteks untuk gejala
kognitif, negatif dan afektif pada
skizofrenia.

17
Meningkatkan dopamin pada jalur
dopamin mesokorteks dapat memperbaiki
gejala negatif, kognitif dan afektif pada
skizofrenia. Namun dapat juga terdapat
kelebihan dopamin di tempat lain di otak di
dalam jalur dopamin mesolimbik,
peningkatan dopamin dapat memperburuk
gejala positif. Oleh karena itu, peristiwa
keadaan aktivitas dopamin pada otak pasien
skizofrenia menghadapi dilema terapeutik.
18
Jalur dopamin nigrostriatal merupakan
bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal,
dan mengendalikanpergerakan motorik.
Defisiensi dopamin pada jalur ini
menyebabkan gangguan pergerakan,
termasuk penyakit Parkinson, yang ditandai
dengan rigiditas, akinesia/bradikinesia
(yaitu, kurangnya pergerakan atau
melambatnya pergerakan), dan tremor.

19
Defisiensi dopamin di ganglia basalis
juga dapat menimbulkan akatisia (suatu
jenis kegelisahan) dan distonia (pergerakan
putar balik atau twisting, khususnya pada
wajah dan leher).

20
Jalur Dopamin Tuberoinfundibular

Jalur dopamin
tuberoinfundibular dari
hipotalamus ke hipofisis
anterior mengatur
sekresi prolaktin ke
dalam sirkulasi.

21
Neuron dopaminergik yang diproyeksikan dari
hipotalamus ke hipofisis anterior dikenal sebagai
jalur dopamin tuberoinfundibular.

Normalnya, neuron ini bersifat aktif dan


menghambat pelepasan prolaktin.

Jika fungsi neuron dopamin tuberoinfundibular


terganggu oleh kerusakan atau obat-obatan, kadar
prolaktin juga dapat meningkat.

Pada pasien skizofrenia yang tidak diobati,


fungsi jalur tuberoinfundibular ini secara relatif
masih dapat dipertahankan

22
Jalur Dopamin Talamus
Terlibat dalam mekanisme tidur dan
gairah, dengan mengerbangi informasi yang
melalui talamus ke korteks dan ke area otak
lainnya.

Tidak ada bukti pada saat ini yang


mendukung kelainan fungsi jalur dopamin ini
pada skizofrenia.

23
Hipotesis Dopamin Terpadu Mengenai
Skizofrenia
Secara spesifik, gejala positif psikosis diakibatkan
oleh neuron dopamin mesolimbik yang hiperaktif.

Gejala negatif, kognitif dan afektif skizofrenia


diakibatkan oleh aktivitas neuron dopamin
mesokortikal dan proyeksinya ke korteks prefrontalis
yang hipoaktif.

Neuron dopamin mesolimbik yang kurang aktif


juga dapat berkontribusi terhadap gejala negatif terkait
pada skizofrenia.
24
25
Glutamat
Neurotransmiter glutamat telah berhasil
mendapatkan peran utama secara teoritis
pada patofisiologi skizofrenia. Sekarang
neurotransmiter ini juga merupakan target
agen-agen psikofarmaka terbaru untuk
penatalaksanaan skizofrenia.

Glutamat disebut master switch otak.

26
Karena neurotransmiter ini dapat
mengeksitasi dan benar-benar menghidupkan
semua neuron sistem saraf pusat. Sintesis,
metabolisme, pengaturan reseptor dan jalur
glutamat utama oleh karena itu sangat berguna
terhadap fungsi otak dan akan dibahas disini.

27
Sintesis Glutamat
1. Setelah pelepasan
glutamat dari neuron
presinaps,
2. Maka ia akan dibawa
masuk ke dalam sel
glia melalui EAAT, atau
transporter asam
amino eksitatorik.

28
3. Saat telah berada di
dalam sel glia,
glutamat dikonversi
menjadi glutamin oleh
enzim glutamin
sintetase.

29
4. Glutamin dilepaskan
dari sel glia oleh
transporter asam
amino netral spesifik
(SNAT glia) melalui
proses transportasi
balik
5. Kemudian diambil oleh
SNAT pada neuron
glutamat.
30
6. Glutamin dikonversikan
menjadi glutamat dalam
neuron glutamat presinaps
oleh enzim glutaminase.

dan selanjutnya dibawa


masuk ke dalam vesikel
sinaps oleh transporter
glutamat vesikel (vGluT),
dimana glutamat disimpan
untuk pelepasan di masa
yang akan datang

31
Sintesis Kotransmiter Glutamat, yaitu
Glisin dan D-Serin

Glutamat membutuhkan kotransmiter


untuk dapat berfungsi. Reseptor tersebut
adalah reseptor NMDA (N-Methyl-D-
Aspartate).

32
Proses untuk
menghasilkan
kotransmiter
reseptor NMDA
(N-methyl-d-
aspartate), yaitu
glisin.

33
Proses untuk
menghasilkan
kotransmiter
reseptor NMDA, d-
serin.

34
Glisin tidak diketahui dapat disintesis oleh neuron
glutamat, sehingga neuron glutamat harus
mendapatkan glisin yang mereka perlukan untuk
reseptor NMDA nya baik dari neuron glisin ataupun
dari sel-sel glia .

Neuron glisin melepaskan glisin, namun neuron ini


hanya menyumbangkan sejumlah kecil glisin untuk
sinaps glutamat, karena glisin tidak mampu
menyebar sangat jauh dari neuron glisin yang
berdekatan karena glisin yang dilepaskan oleh
neuron-neuron glisin ini diambil dan dibawa masuk
kembali ke dalam neuron-neuron tersebut oleh
suatu jenis pompa reuptake glisin yang dikenal
sebagai transporter glisin tipe 2 atau Gly-T2

35
Glisin itu sendiri dapat dibawa masuk ke dalam
sel-sel glia dari ruang ekstraseluler atau aliran
darah oleh transporter glisin tipe 1, atau Gly-
T2. Glisin juga dapat bawa masuk ke dalam sel-
sel glia oleh sebuah SNAT glia. Saat ini glisin
tidak diketahui dapat disimpan di dalam
vesikel sinaps sel-sel glia.

Saat telah berada diluar, glisin dapat kembali ke


dalam sel glia melalui sebuah Gly-T1 yang
mengarah ke arah dalam, yang berfungsi
sebagai pompa reuptake dan merupakan
mekanisme utama yang bertanggung jawab
untuk menghentikan kerja glisin sinaps
36
Penatalaksanaan terbaru untuk skizofrenia yang
meningkatkan kerja glisin sehingga
meningkatkan pula kerja glutamat pada
reseptor NMDA; penatalaksanaan ini masih
dalam proses percobaan dan memasukkan
penghambat transporter glisin utama yaitu
Gly-T1.

Glisin juga dapat disintesis dari asam amino l-


serin, yang berasal dari ruang ekstraseluler,
aliran darah, dan diet; dibawa masuk ke dalam
sel glia oleh transporter l-serin (SER-T); dan
konversi dari l-serin menjadi glisin oleh enzim
glia, yaitu serin hidroksi metil transferase
(SHMT)
37
Enzim ini bekerja dalam dua arah, baik itu
mengonversi l-serin menjadi glisin maupun
mengonversi glisin menjadi l-serin.

D-serin dapat berasal dari glisin ataupun dari


l-serin, yang keduanya dapat dibawa ke
dalam sel-sel glia melalui transporter
mereka masing-masing. Glisin
dikonversikan menjadi l-serin oleh enzim
SHMT dan l-serin dikonversikan menjadi d-
serin oleh enzim d-serin racemase
38
Kerja d-serin tidak hanya dihentikan oleh ambilan
kembali pada sinaps melalui d-SER-T glia yang
bekerja ke arah dalam namun juga oleh enzim d-
asam amino oksidase (DAO), yang mengonversi d-
serin menjadi hidroksipiruvat (Gambar 9-35). Di
bagian bawah akan dibahas mengenai aktivator
DAO yang diciptakan oleh otak, yang tidak
mengherangkan dikenal sebagai aktivator d-asam
amino oksidase (DAOA). Gen yang membuat DAOA
bisa menjadi salah satu gen regulator yang penting,
yang berkontribusi terhadap basis genetik
skizofrenia, sebagaimana yang dijelaskan di bawah
pada bagian hipotesis perkembangan sistem saraf
skizofrenia.

39
Reseptor Glutamat
Reseptor glutamat (Gambar 9-36 dan
Tabel 9-11), terdiri atas pompa reuptake
presinaps neuron (transporter asam amino
eksitatorik, atau EAAT) dan transporter vesikel
untuk glutamat ke dalam vesikel sinaps
(vGluT). Reseptor lain yang terlihat pada
neuron pre sinaps serta neuron post sinaps
adalah reseptor glutamat metabotropik
(Gambar 9-36). Reseptor glutamat
metabotropik berkaitan dengan protein G.
40
Gambar 9-36. Reseptor
glutamat.
Yang diperlihatkan
disini adalah reseptor untuk
glutamat yang mengatur
neurotransmisinya.
Transporter asam amino
eksitatorik (EAAT) berada di
presinaps dan bertanggung
jawab untuk mengatasi
kelebihan glutamat pada
sinaps. Transporter vesikel
untuk glutamat (v-Glu-T)
mengangkut glutamat ke
dalam vesikel sinaps, dimana
glutamat disimpan hingga
penggunaannya pada transmisi
neurotransmiter di masa yang
akan datang.
41
Reseptor glutamat metabotropik
(berkaitan dengan protein G) dapat muncul
apakah itu di presinaps atau postsinaps. Tiga
jenis reseptor glutamat postsinaps dikaitkan
dengan kanal ion, dan dikenal sebagai kanal ion
yang diaktivasi oleh ligan; reseptor N-metil-d-
aspartat (NMDA), reseptor asam alfa amino-3-
hidroksi-5-metil-4isoksazolepropionik (AMPA),
dan reseptor kainate, semuanya dinamai sesuai
dengan agonis yang berikatan dengannya.
42
Tabel 9-11 Jenis Reseptor Glutamat
Metabotropik
Kelompok I mGluR1
mGluR5
Kelompok II mGluR2
mGluR3
Kelompok III mGluR4
mGluR6
mGluR7
mGluR8
Ionotropik (Kanal ion yang diaktivasi ligan; reseptor yang terkait kanal ion
Kelas Fungsional Famili gen Agonis Antagonis
AMPA GluR1 Glutamat
GluR2 AMPA
GluR3 Kainat
GluR4
Kainat GluR5 Glutamat
GluR6 Kainat
GluR7
KA1
KA2
NMDA NR1 Glutamat
NR2A Aspartat
NR2B NMDA MK801
NR2C Ketamine
NR2C PCP (fensiklidin)
NR2D

43
Jalur glutamat utama di
otak dan hipotesis
hipofungsi reseptor
NMDA pada skizofrenia

44
Autoreseptor glutamat metabotropik.
Reseptor glutamat metabotropik kelompok II
dan II yang berada di postsinaps sebagai autoreseptor
untuk meregulasi pelepasan glutamat. Saat glutamat
dibentuk di sinaps (A), glutamat ini tersedia untuk
berikatan dengan autoreseptor, yang kemudian
menghambat pelepasan glutamat (B).

45
Jalur Glutamat Kortikobulbar
otak dan Hipofungsi reseptor
NMDA pada skizofrenia

46
Lima jalur glutamat di otak.
Terdapat lima jalur glutamat yang terutama
berkaitan dengan skizofrenia.
a. Proyeksi glutamat kortikobulbar: jalur descending
yang diproyeksikan dari neuron piramidalis korteks di
korteks prefrontalis ke pusat neurotransmiter batang
otak (raphe, locus coeruleus, area ventral tegmental,
substansia nigra) dan mengatur pelepasan
neurotransmiter.
b. Jalur glutamanergik descending lainnya
diproyeksikan dari korteks prefrontalis ke striatum
(jalur glutamat kortikostriatal) dan ke nukleus
accumbens (jalur glutamat kortikoaccumbens), dan
membentuk bagian kortikostriatal dari lengkung
kortiko-striatal-talamus.

47
c. Jalur glutamat talamokortikal merupakan jalur
yang naik dari talamus dan menginervasi
neuron piramidalis di korteks.
d. Jalur glutamat kortikotalamus turun dari
korteks prefrontalis ke talamus.
e. Neuron piramidalis intrakortikal dapat
berkomunikasi satu sama lainnya melalui
neurotransmiter glutamat. Jalur-jalur ini
dikenal sebagai jalur glutamanergik
kortikokortikal.

48
49
Gambar 9-39A dan B. Hipotesis hipofungsi reseptor
NMDA dan gejala positif skizofrenia.
(A) Proyeksi glutamat kortikobulbar berhubungan dengan
jalur dopamin mesolimbik melalui interneuron asam
gamma aminobutirat (GABA) di area ventral tegmental.
Glutamat eksitatorik menstimulasi reseptor N-metil-d-
aspartat (NMDA) pada interneuron, yang menyebabkan
pelepasan GABA, dan GABA, selanjutnya akan
menghambat pelepasan dopamin dari jalur dopamin
mesolimbik: oleh karena itu jalur descending dari
glutamanergik normalnya bertindak sebagai rem untuk
jalur dopamin mesolimbik

50
(B) Jika reseptor NMDA pada proyeksi glutamat
kortikobulbar berada dalam keadaan hipoaktif, maka
efek penurunan efek inhibisi kuat jalur dopamin
mesolimbik tidak akan terjadi, yang menyebabkan
hiperaktivitas jalur ini. Ini merupakan dasar biologis
teoritik untuk hiperaktivitas dopamin mesolimbik yang
diperkirakan berkaitan dengan gejala positif psikosis.

51
52
Gambar 9-40A dan B. Hipotesis hipofungsi reseptor
NMDA dan gejala negatif, kognitif dan afektif
skizofrenia.
(A) Proyeksi glutamat kortikobulbar berhubungan
secara langsung dengan jalur dopamin
mesokortikal di area ventral tegmental, yang
normalnya menyebabkan eksitasi kuat
(B) Jika reseptor N-metil-d-aspartat (NMDA) pada
proyeksi glutamat kortikobulbar bersifat hipoaktif,
eksitasi kuat di daerah ini akan hilang dan jalur
dopamin mesokorteks menjadi hipoaktif, yang
secara potensial menjelaskan gejala kognitif,
negatif dan afektif pada skizofrenia.

53
Jalur Glutamat Kortikostriatal

Jalur ini dikenal sebagai jalur glutamat


kortikostriatal saat diproyeksikan ke striatum itu
sendiri atau jalur kortikoaccumbens saat
diproyeksikan ke area spesifik ventral striatum
yang dikenal sebagai nucleus accumbens.

Jalur kortikostriatal ini merupakan cabang


pertama dari putaran kortiko-striatal-talamus-
kortikal (CSTC), yang merupakan penggerak atau
mesinn otak untuk output perilaku dan
fungsional

54
Normalnya, proyeksi glutamat kortikostriatal
ke striatum terhenti pada neuronneuron
GABA di striatum), yang kemudian
diproyeksikan ke talamus Di talamus, neuron
GABA ini menciptakan sebuah filter
sensorik untuk mencegah terlalu banyak
lalu lintas sensorik yang masuk ke dalam
talamus untuk terlepas ke korteks, dimana
hal ini dapat membingungkan atau
membanjiri pengolahan informasi di korteks

55
Fungsi dopamin dalam putaran CSTC ini
adalah untuk menghambat proyeksi neuron
GABA ke talamus, sehingga mengurangi
efektivitas filter talamus

Dopamin ini melawan input eksitatorik


glutamat yang diproyeksikan dari
kortikostriatal ke striatum

56
Jalur Glutamat talamokortikal

Ini merupakan cabang balik dari putaran CDTC


yaitu dari talamus ke korteks, dan tidak hanya
menyediakan umpan balik pada sel piramidalis
asalnya, yaitu sel-sel penggerak atau sel
mesin di korteks dari pengolahan informasi
yang terjadi di putaran CSTC namun juga
menginput ke sejumlah neuron piramidalis
lain secara menyebar di seluruh korteks dan
putaran CSTC nya
57
Bagaimana hipofungsi dari reseptor NMDA dapat
mempengaruhi pengolahan informasi di putaran CSTC?

Pertama, saat jalur glutamat kortikobulbar descending


memiliki reseptor NMDA yang dalam keadaan
hipofungsi di area ventral tegmental, akan tercipta
hiperaktivitas dopamin mesolimbik dan gejala positif
psikosis

dimana hiperaktivitas dopamin mengurangi filter


talamus dan memungkinkan pelepasan informasi
sensorik yang berlebihan yang masuk ke talamus,
sehingga memungkinkannya untuk masuk ke korteks
melalui jalan neuron talamus ascending.

58
Jalur Glutamat Kortikotalamus

Jalur ini dikenal sebagai jalur kortikotalamus

Hipofungsi reseptor NMDA pada tingkatan ini


dapat menyebabkan disregulasi informasi
yang sampai ke korteks dikarenakan kelebihan
muatan sensorik dan input glutamat korteks
yang tidak berfungsi dengan baik secara
langsung ke filter thalamus.

59
Dopamin mengurangi filter talamus.

Input dopaminergik ke nukleus accumbens


melalui jalur dopamin mesolimbik:
(1) memiliki efek penghambatan terhadap
neuron asam gamma aminobutirat (GABA)
(2) Oleh karena itu, input dopamin
mengurangi input glutamanergik stimulatorik
ke neuron dari korteks prefrontalis, sehingga
mengurangi efektifitas filter sensorik thalamus
karena lebih sedikitnya GABA yang dilepaskan
oleh neuron-neuron GABA yang diproyeksikan
dari nukleus accumbens ke thalamus.
60
Jalur glutamat Kortikokortikal

Inhibisi kuat input sensorik dari thalamus.


Filter talamus untuk input sensorik ke korteks
diatur oleh neuron glutamat yang mengarah
ke nucleus accumbens , yang memicu
pelepasan GABA di talamus.
Jika efektif, GABA inhibitorik menyaring
sebagian besar input sensorik yang sampai ke
talamus, sehingga hanya jenis input sensorik
yang terpilihlah yang disampaikan ke korteks.

61
Glutamat merupakan neurotransmiter utama
yang digunakan untuk mengirimkan informasi
sebagai output dari neuron piramidalis,
namun neuron-neuron dapat ini menerima
sebagian besar pesan yang disampaikan oleh
neurotransmiter sebagai input dari neuron
lain

62
Hiperaktivitas dopamin mesolimbik mengurangi inhibisi
talamus dan meningkatkan aktivasi korteks

Terlalu banyak aktivitas dopamin di dalam


nukleus accumbens , mengurangi output
GABA ke talamus , sehingga sangat
mengurangi efektivitas filter talamus. Saat hal
ini terjadi, lebih banyak input sensorik yang
bisa melewati filter talamus dan
meningkatkan jumlah aktivasi kortikal melalui
neuron glutamat talamokortikal ascending

63
Hipofungsi reseptor NMDA pada proyeksi
kortikostriatal glutamanergik dan
kortikoaccumbens mengurangi dorongan
eksitatorik neuron asam gamma aminobutirat
(GABA) yang menciptakan filter talamus , yang
dapat menyebabkan kelebihan informasi
sensorik yang terlepas ke korteks .

64
Dengan kata lain, normalnya proyeksi
kortikokortikal dan putaran antara area-area
utama korteks prefrontalis berhubungan
secara efektif dan mengolah informasi secara
efisien ,Jika reseptor NMDA berada dalam
keadaan hipofungsi, akan terjadi perubahan
sifat asli dari pengolahan informasi seperti
terjadinya disfungsi dalam hubungan
kortikokortikal satu sel piramidalis
glutamatergik dengan sel lainnya
65
Hipotesis neurodegeneratif
skizofrenia
Adanya kelainan fungsional maupun kelainan
struktural yang diperlihatkan dalam
pemeriksaan pencitraan otak pada pasien
skizofrenia mengesankan bahwa proses
neurodegeneratif dengan hilangnya fungsi
neuron secara progresif bisa saja masih
berlangsung selama perjalanan penyakit
skizofrenia

66
Jika neuron tereksitasi saat memerantarai
gejala positif dan kemudian mati akibat proses
toksik yang disebabkan oleh transmisi
neurotransmiter eksitatorik yang berlebihan,
hal ini akan menyebabkan keadaan
pemadaman residual sehingga menimbulkan
gejala negatif.

67
Oleh karena itu, skizofrenia berkembang dari
stadium asimptomatik sebelum usia belasan
ke stadium prodromal keanehan dan onset
gejala negatif samar pada akhir usia belasan
hingga duapuluhan awal Fase aktif penyakit
dimulai dan berlanjut di sepanjang usia
duapuluhan dan tigapuluhan, dengan gejala
positif destruktif yang ditandai dengan suatu
perjalanan penyakit yang naik turun dengan
penatalaksanaan dan relaps.
68