Formulasi Sediaan

Fitofarmasi
Helmy Yusuf, Ph.D
Departemen Farmasetika
 Pendahuluan
Produk farmasi konvensional, biasanya diproduksi dari bahan sintetis
dengan teknik manufaktur yang reprodusibel dan prosedural

Produk Fitofarmasi/Herbal, dibuat dari bahan berasal dari tanaman

(herbal) dan seringkali diperoleh dari lokasi geografis dan / atau bahan
komersial yang berbeda

Bahan tersebut dapat bervariasi dalam komposisi dan sifat

Selain itu, prosedur dan teknik yang digunakan dalam pembuatan dan
kontrol kualitas obat-obatan herbal secara substansial berbeda dari yang
digunakan untuk produk farmasi konvensional
 Pendahuluan

Sediaan Fitofarmasi merupakan sediaan yang mengandung satu

atau lebih ekstrak atau bahan alam bentuk lain dalam jumlah
tertentu yang digunakan untuk pemberian nutrisi, kosmetika, dan
atau keuntungan lain seperti pengobatan penyakit baik pada
manusia atau binatang

Bahan alam diperoleh melalui beberapa proses seperti: ekstraksi,

distilasi, fraksinasi, purifikasi, konsentrat atau fermentasi

Bahan alam yang biasa digunbakan dalam sediaan fitofarmasi:

serbuk bahan alam, tinctures, ekstrak, minyak atsiri, eksudat.
 Marker

Marker secara kimiawi didefinisikan sebagai konstituen atau

kelompok konstituen dari suatu bahan alam, atau sediaan
herbal atau produk herbal yang dapat digunakan untuk
identitas baik berupa bahan aktif maupun tidak aktif

Marker membantu dalam menghitung secara kuantitatif

jumlah atau dosis suatu bahan alam atau produk fitofarmasi
 Jenis Marker

Marker Aktif: yaitu konstituen atau kelompok konstituen

yang memiliki aktifitas terapetik

Marker Analitik: yaitu konstituen atau kelompok

konstituen yang dapat digunakan untuk analisis kualitatif
maupun kuantitatif
 Jaminan Stabilitas

Penanganan bahan awal

Tanaman, baik secara keseluruhan atau bagian-bagiannya atau bentuk
eksudatnya, mengalami beberapa proses perlakuan seperti ekstraksi,
distilasi, pemurnian, konsentrasi atau fermentasi untuk mendapatkan
obat herbal

Penyimpanan
Produk bahan alam seringkali rentan terhadap kerusakan, terutama
selama penyimpanan,

rusaknya komponen aktif, produksi metabolit tanpa aktivitas dan, dalam kasus yang ekstrim,
produksi metabolit yang bersifat toksik, misalnya cyanogenic glycoside, 4'-methoxy-pyridoxine
(4-MPN)
 Jaminan Stabilitas

Selama manufaktur
proses manufaktur i.e. ekstraksi untuk produk alami, molekul obat
atau komponen aktif dapat mengalami oksidasi, hidrolisis, serangan
mikroba dan degradasi lainnya yang menimbulkan masalah stabilitas
produk

OKI, perhatian dan penanganan khusus sangat diperlukan untuk

menjamin dan meningkatkan efektifitas formulasi yang dibuat

GOOD FORMULATION IS OF NO USE IF THE STABILITY OF THE

ACTIVE INGREDIENTS CAN NOT BE GUARANTEED
 WHO Guidelines

Stabilitas fisika kimia produk dalam kemasan/wadah yang digunakan

harus diuji di bawah kondisi penyimpanan tertentu dan waktu kadaluarsa
harus ditetapkan

Kualitas bahan simplisia dan produk jadi, tergantung pada variasi

kandungan dan stabilitasnya selama penyimpanan

Konstituen aktif harus ditentukan dan bila memungkinkan, batas variasi

jumlah senyawa kandungan yang ada harus ditetapkan

Kontaminasi benda asing, pengotor dan kandungan mikroba dalam

ekstrak / bahan awal harus ditetapkan atau dibatasi
 Faktor Yang Mempengaruhi
Stabilitas
Setiap bahan, apakah aktif secara terapetik atau tidak aktif, dalam
bentuk sediaan dapat mempengaruhi stabilitas

Faktor lingkungan seperti suhu, cahaya, udara (khususnya oksigen,

karbon dioksida dan uap air) dan kelembaban juga dapat
mempengaruhi stabilitas

Demikian pula, faktor seperti ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut
lain yang digunakan, sifat wadah dan adanya bahan kimia lainnya,
baik yang berasal dari kontaminasi atau dari proses pengolahan
produk dapat mempengaruhi stabilitas
 Permasalahan

1. Instabilitas Fisika
2. Kondisi lingkungan
3. Instabilitas Kimia
4. Campuran kompleks, variabilitas dan inkonsistensi
5. Interaksi obat dan dekomposisi
 1. Ketidakstabilan Fisika

Bahan alam sering mengalami masalah ketidakstabilan fisik akibat

adanya pengotor dan juga akibat reaksi dengan wadah dll

Adanya pertumbuhan mikroorganisme dan juga reaksi terhadap

lingkungan yang mempengaruhi terbentuknya metabolit sekunder,
serta komposisi kimia dari tanaman

Komponen aktif yang mudah menguap memiliki masalah volatilitas

dan penurunan aktivitas selama penyimpanan untuk waktu yang
lama
 2. Kondisi Lingkungan

Kualitas produk, stabilitas dan konsentrasi bahan kimia tanaman dalam produk
dapat berbeda, disebabkan oleh:

Kondisi lingkungan seperti curah hujan, ketinggian, temperatur, kondisi tanah,

kondisi penyimpanan, prosedur dan waktu panen yang berbeda

Proses manufaktur seperti pemilihan bahan, pengeringan, pemurnian, ekstraksi,

dan variabilitas genetik dapat menciptakan variabilitas yang besar

Cahaya juga merupakan faktor penting yang dapat memicu radikal bebas yang
dapat mempengaruhi formulasi
 3. Instabilitas Kimia

Formulasi bahan alam sering mengalami degradasi selama penyimpanan seperti oksidasi,
hidrolisis, kristalisasi, kerusakan enzimatis dan reaksi kimia dengan aditif dan bahan
pembantu

Suhu dan kelembaban merupakan dua faktor utama yang mempengaruhi kualitas dan
stabilitas produk herbal

Reaksi kimia meningkat dengan faktor antara dua dan tiga kali lipat untuk setiap kenaikan
suhu10C.

Lembab yang diserap dapat meningkatkan laju dekomposisi bila bahan rentan terhadap
hidrolisis

Adanya enzim dalam produk juga dapat meningkatkan laju degradasi kimia
4. Campuran kompleks, variabilitas
dan inkonsistensi
Formulasi herbal merupakan campuran kompleks dari komponen
yang berbeda yang diperoleh selama proses ekstraksi

Setiap komponen memiliki variabel waktu kadaluarsa, aktivitas,

konsentrasi dan konsistensi

Hal ini menciptakan masalah penentuan kondisi penyimpanan

karena tidak mudah untuk menentukan stabilitas produk akhir
berdasarkan profil aktivitas dan stabilitas komponen tunggal
5. Interaksi Bahan dan Dekomposisi

Kadar air yang tinggi dan pertumbuhan jamur dapat menyebabkan interaksi
komponen aktif dengan bahan kemasan

Interaksi komponen aktif dengan bahan lain dalam sediaan seperti aditif
menyebabkan perubahan dalam efektifitas obat

Formulasi herbal memiliki banyak konstituen aktif seperti alkaloid, glikosida, tanin,
flavonoid dll dimana setiap komponen memiliki kondisi stabilitas yang berbeda

OKI, stabilitas formulasi sediaan fitofarmasi berbeda dari kondisi stabilitas individunya
 Formulasi Sediaan Fitofarmasi
Aspek aspek yang harus diperhatikan:
Karakteristik bahan
Pertimbangan desain dan pengembangan
Uji Farmakope/compendial dan kriteria penerimaan
Uji periodik/skip (Periodic/skip testing)
Kriteria penerimaan untuk pelepasan vs masa simpan (Release vs shelf-life acceptance
criteria)
Uji dalam proses (In-process tests)
Prosedur alternatif (*harus sama atau lebih bagus dari prosedur standar)
Teknologi yang berkembang
Standar referensi
 Tablet

Patch
Transdermal Kapsul

Sediaan oral:
Sediaan Parenteral larutan,
Volume Besar suspensi &
emulsi

Formulasi
Sediaan Sediaan Serbuk &
Parenteral Herbal granul untuk
Volume Kecil sediaan oral
larutan atau
suspensi

Suppositoria MDI &

aerosol

Sediaan Semprot
topikal, hidung:
untuk mata larutan &
dan telinga suspensi
 Formulasi Sediaan Fitofarmasi

Secara umum, bahan aktif bentuk ekstrak dapat

diformulasikan ke dalam bentuk

Sediaan solid
Sediaan likuid
Sediaan semisolid
 1. Sediaan Solid

Ekstrak secara umum bersifat hidrofilik

dapat diubah menjadi bentuk suspensi menggunakan bahan pendispersi yang
bersifat lipofilik, kemudian dikeringkan dalam bentuk serbuk/powder

Pengisian secara langsung ke dalam bentuk kapsul seringkali bermasalah karena

sifat alir ekstrak kering buruk

Dibuat bentuk freeze-dried/spray-dried extracts

terlalu voluminus, sehingga, bila akan diisikan ke dalam kapsul berukuran
normal, bulk density nya terlalu rendah
 1. Sediaan Solid

Ekstrak kering dapat dilakukan granulasi terlebih dahulu untuk

dibuat dalam bentuk tablet

Permasalahan lain, ekstrak terdiri dari senyawa multikomponen yang

bersifat higroskopis dan biasanya memiliki titik eutektik rendah
menyebabkan perubahan sifat fisika kimia, aktifitas???

Kesulitan pada pembuatan tablet, apalagi dengan metode cetak

langsung
 1. Sediaan Solid

KAPSUL

1. Kapsul merupakan sediaan padat yang mengandung bahan aktif

dan pengisi, dibungkus dengan cangkang gelatin keras/lunak

2. Keseragaman dosis dapat dicapai dengan berbagai variasi ukuran,

bentuk dan warna

3. Cangkang gelatin harus mudah terurai dan larut setelah ditelan

4. Pelepasan obat relatif lebih cepat dibandingkan tablet

 1. Sediaan Solid

TABLET

1. Tablet dibuat dengan proses kompresi dan mengandung bahan aktif

dan beberapa bahan tambahan yang memiliki fungsi spesifik, a.l. :
disintegrant yang berfungsi memecah tablet menjadi granul dan
serbuk dalam GI tract sehingga mempercepat disolusi dan absorbsi
bahan aktif

2. Tablet juga bisa disalut, baik untuk melindungi bahan aktif dari faktor
lingkungan untuk menjamin stabilitas bahan, atau untuk menutupi
rasa yang kurang enak, atau untuk melindungi bahan aktif dari asam
lambung (enteric coating)
 1. Sediaan Solid

TABLET

1. Beberapa bahan tambahan dalam tablet: pengisi, pengikat,

disintegrants, lubrikan, pewarna dan pengawet

2. Tidak semua bahan tambahan tersebut dapat diformulasikan dalam tablet

3. Contoh klasik: bahan pengisi garam kalsium, biasa digunakan sebagai

pengisi/filler dapat menganggu absorpsi tetrasiklin di GI tract

4. Hal ini menunjukkan bahwa tidak semua eksipien dapat digunakan dalam
memformulasi tablet kompatibiltas !!!
 1. Sediaan Solid
BAHAN KETERANGAN

Ekstrak kering (granul) Bahan aktif

Laktosa Pengisi

Mg Stearat Lubrikan

Cab-o-sil Pengering/Glidan

Microcrystalline cellulose Disintegrant

 2. Sediaan Likuid

Bahan ekstrak juga dapat dibuat sediaan bentuk likuid, dari bahan dasar
bentuk tincture, ekstrak cair, ekstrak kental, bahkan dari ekstrak kering

Kesulitan formulasi seringkali lebih kompleks dibandingkan sediaan solid

Ekstrak bentuk larutan tidak dapat disimpan dalam bentuk lama karena
dapat terjadi endapan
ingat, kelarutan tiap komponen dalam ekstrak berbeda !

Solvent yang digunakan dalam proses ekstraksi dan pada formulasi

berbeda, sehingga kelarutan bahan harus diperhatikan !
 2. Sediaan Likuid

Perubahan pH harus dihindari pada saat merekonstitusi

ekstrak terutama bila akan mencampur dengan bahan obat
lain

Penggunaan co-solvent dapat dipertimbangkan dalam

formulasi

Alkohol polivalen, seperti PG, gliserol, sorbitol atau PEG dg BM

rendah, dan juga sirup2 glukosa dll, bisa digunakan
 2. Sediaan Likuid
Penggunaan filtrasi dapat dapat dilakukan untuk memisahkan pengotor atau
endapan
tidak boleh ada perubahan aktifitas bahan aktif / efektifitas
sediaan

Alkohol polivalen, seperti PG, gliserol, sorbitol atau PEG dg BM rendah, dan juga
sirup2 glukosa dll, bisa digunakan

Sediaan likuid bersifat bulky sehingga menyulitkan proses transportasi dan

penyimpanannya; sekali membuka kemasan, penyimpanan tidak bisa terlalu
lama

Beberapa sediaan likuid yang bisa digunakan: larutan, emulsi dan suspensi
 2. Sediaan Likuid

LARUTAN

Merupakan sediaan dengan sistem homogen, dimana bahan obat

terdispersi secara molekular di dalam pelarut

Bioavailabilitas dan respon terapetik lebih cepat bila dibandingkan

sediaan solid

Larutan lebih mudah ditelan sehingga sesuai untuk anak-anak dan orang
lanjut usia
 2. Sediaan Likuid

LARUTAN

Stabilitas bahan aktif dan tambahan dalam sediaan larutan seringkali

buruk terutama yang rentan terhadap hidrolisis

Waktu kadaluarsa sediaan likuid umumnya lebih pendek

dibandingkan sediaan solid

Tidak hanya stabilitas bahan aktifnya, tetapi juga eksipien yang

digunakan seperti surfaktan, pengawet, flavour dan pewarna
 2. Sediaan Likuid

LARUTAN

Stabilitas bahan dapat diperbaiki dengan penggunaan sistem pelarut

campur

Penambahan surfaktan diatas CMC dapat meningkatkan stabilitas

bahan karena degradasi hidrolisis dapat dikurangi dengan solubilisasi
dalam misel

Larutan merupakan media yang cocok untuk pertumbuhan

mikroorganisme sehingga perlu penambahan bahan pengawet
 2. Sediaan Likuid

EMULSI

Emulsi merupakan sistem dua fase yang tidak saling campur, dimana
salah satu fase terdistribusi homogen di dalam fase yang lain

Sistem emulsi distabilkan oleh adanya emulsifying agent

Partikel yang terdispersi (droplet) biasanya berukuran <0.1 m

 2. Sediaan Likuid

EMULSI

Pemilihan emulsifying agent: faktor toksisitas dan iritansi

Secara umum, bahan pengemulsi non-ionik seperti lecithin, polysorbate 80,

methylcellulose, gelatin tidak memiliki kecenderungan toksik dan iritan

Bahan surfaktan kationik cenderung bersifat toksik, meskipun dalam jumlah kecil, e.g.
cetrimide (*biasanya utk pemakaian luar), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB)

Bahan surfaktan anionik biasanya memiliki pH tinggi sehingga tidak cocok untuk
pengobatan luka terbuka dll, e.g. sodium dodecyl sulphate (SDS)

Beberapa emulsifier yang lain seperti wool fat (e.g. adeps lanae) dapat menyebabkan reaksi
sensitisasi pada beberapa orang tertentu
 2. Sediaan Likuid

SUSPENSI

Tiga faktor untuk memformulasi suspensi yang baik:

1. Mengontrol ukuran partikel

pada skala kecil, bisa dilakukan dengan penggerusan dalam
mortir sampai didapatkan serbuk halus

2. Penggunaan thickening agent dalam meningkatkan viskositas, seperti

suspending agent atau viscosity-increasing agent

3. Penggunaan wetting agent

 2. Sediaan Likud
Contoh Formula Suspensi
Methanolic flower extract of Musa paradisiaca Linn 0.1 (gm)
Sodium Lauryl Sulphate 0.1
Glycerin 10.0
Methyl paraben 0.2
Propyl paraben 0.04
Carboxymethylcellulose sodium(Medium viscosity 700100CPS) 1.25
Saccharin sodium 0.1
Orange flavor 0.5
DM Water up to 100 ml
After passing through 200 mesh nylon cloth, charge 5 gm Glycerine and heat to 70C
Add and dissolve Methyl paraben and propyl paraben and cool to room temperature
Charge D.M. Water and remaining glycerine are transferred to stainless steel vessel in which Carboxymethylcellulose
sodium is disperse and mix well
It is filter through 100 mesh sieve and allow to stand overnight
Dissolve Sodium Lauryl Sulphate in D. M .water and add Musa paradisiaca methanol extract in it under continuous
stirring
Check the pH and allow to stand for 1 hr
Transfer it to stainless steel vessel and mix well
To the stainless steel vessel add the dissolved Saccharin sodium and orange flavor
Make up the volume and allow to stand for overnight.
Check the pH and volume of suspension
 3. Sediaan Semisolid

GELS

Merupakan sistem 2 komponen yang kaya akan air

Kharakteristik utama adalah adanya struktur rangka yang memberikan sifat padat pada
sistem

Biasanya berupa matrix berstruktur tiga dimensi yang menjebak cairan didalamnya

Polimer yang biasa digunakan meliputi:

Bahan alam seperti tragakan, carrageenan, pektin, agar dan asam alginat
Bahan semisintetis seperti methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy-propyl
methylcellulose dan carboxy-methylcellulose
Bahan sintetik, seperti Carbopol
 3. Sediaan Semisolid

Contoh Formula Gel

Carbomer - 940 1.5
Concentrated Methanolic extract 20
Propylene glycol 25
Triethanolamine q.s.
Methyl paraben 0.1
Propyl paraben 0.1
Distilled water to make 100

Took about 95 ml of fresh distilled water and heated to 50C

Took the required quantity of heated water, for each formulation, in a glass mortar and stirred continuously with high-speed overhead stirrer
Sprinkled slowly weighed quantity of Carbomer - 940, directly in the solution to avoid formation of lumps
Agitation enhanced the rate of solvation and produced homogenous dispersion
Concentrated methanolic extract 20% w/w was then added under constant stirring, followed by addition of
propylene glycol or glycerin
Took due care so that there was no entrapment of air, thus de-aeration was avoided
Adjust the pH to 7 by addition of Triethanolamine solution
Stir the product further for two more hours, using mechanical stirrer
 3. Sediaan Semisolid
KRIM
Krim merupakan emulsi semisolid untuk pemakaian luar
Emulsi tipe O/W digunakan sebagai basis yang mudah tercucikan dengan air

Emulsi W/O cocok untuk emollient dan cleansing

Krim W/O lebih mudah menyebar dibandingkan ointment, sedikit berlemak dan air
yang menguap dapat meredakan peradangan/inflamasi

Pada krim tipe O/w ('vanishing creams) pada saat digunakan, air akan menguap
sehingga meningkatkan konsentrasi obat pada fase dalam (oil)

Gradien konsentrasi menjadi lebih besar obat mudah menembus stratum corneum
meningkatkan absorbsi perkutan

Untuk menghindari pengendapan bahan obat, penggunaan co-solvent yang tidak

mudah menguap dan misibel dengan air
 3. Sediaan Semisolid
Contoh Formula Krim
Per 100 grams:
Oil Phase
Stearic acid 7
Glyceryl mononstearate 3
Isopropyl myristate 1
Bees wax 2
propyl Paraben 0.15
Water Phase
Triethanolamine 0,45
Glycerin 5
methyl paraben 0,3
Water 76,1
Active Phase
Raw garlic extract 5
 CPOTB

Selain semakin popularnya obat fitofarmasi, masalah

standardisasi dan kontrol kualitas tetap menjadi fokus
perhatian

Permasalahan seringkali berkaitan dengan karakteristik bahan

yang tidak konsisten dibandingkan dengan obat sintetik

Perlu CPOTB??
 CPOTB

Konstituen aktif dari obat fitofarmaka seringkali tidak konsisten

Standardisasi, uji stabilitas dan kontrol kualitas membutuhkan waktu yang panjang,
melelahkan dan biaya tinggi
Bahan obat berupa konstituen multikomponen
Bahan aktif utama, seringkali sulit ditetapkan
Metode analisis yang selektif sulit ditentukan
Variabilitas kandungan bahan kimia dalam bahan tanaman
Biodiversity/keragaman hayati
Pemngaruh metode panen, pengeringan dan kondisi penyimpanan
Memiliki penggunaan terapi yang banyak
Efek samping mungkin saja ada
 CPOTB

WHO Guidelines

Good practices in production

To ensure not only the quality, but also the safety and efficacy of
complex products of biological origin such as herbal medicines, it is
essential that the steps in their production are clearly defined

Good practices in quality control

The quality control of the herbal material, herbal preparations and
finished herbal products should establish their quality but does not imply
the control of every single constituent