HUBUNGAN STRUKTUR DAN METABOLISME

OBAT

TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

MATERI
1. faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
2. tempat dan jalur metabolisme obat
3. peranan sitokrom p450
4. reaksi-reaksi
a. oksidasi
b. reduksi
c. hidrolisis
d. konjugasi
e. asetilasi
f. metilasi
TUJUAN METABOLISME OBAT:
Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan
tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi),
mudah larut dalam air diekskresi dari tubuh
Nyatanya:
Ada beberapa metabolit yang sifatnya lebih
toksik dibanding senyawa asalnya
(biotoksifikasi)
Metabolit memeliki efek farmakologi yang
berbeda dengan senyawa asalnya.
MET
ABO
LIS
ME
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT
1. Faktor genetik/keturunan
2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme
7. Faktor lain-lain
 1. FAKTOR GENETIK/KETURUNAN
Contoh
Metabolisme isoniazid (OAT) melalui proses N-asetilasi,
proses: pemindahan gugus asetil yang dikatalisis oleh N-
asetil transferase. Studi terhadap kecepatan asetilasi:
orang jepang dan eskimo: asetilator cepat (T1/2: 45-80
menit) tingkatkan dosis
Orang eropa timur dan mesir: asetilator lambat (T1/2:
140-200 menit)monitor efek samping (neuritis perifer)
Hidralazin, prokainamid, dapson genetik mempengaruhi
kecepatan asetilasi
Fenitoin, fenilbutazon, dikumarol, nortriptilin genetik
mempengaruhi kecepatan oksidasi
 2. PERBEDAAN SPESIES DAN GALUR
Contoh:
Fenilasetat
manusia: terkonjugasi dengan glisin dan glutamin
kelinci dan tikus: hanya terkonjugasi dengan glisin saja
Amfetamin
Manusia, kelinci, marmot: mengalami deaminasi oksidatif
Tikus: hidroksilasi aromatis
Fenitoin
Manusia: mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-
para-hidroksifenitoin
Anjing R(-)-orto-hidroksifenitoin
3. PERBEDAAN JENIS KELAMIN
Manusia hanya sedikit yang sudah diketahui,
contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme
secara berbeda pada pria dan wanita
Tikus: pada beberapa obat tikus betina
memetabolisme lebih lambat dibanding tikus
jantan contoh:
N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital,
glukoronodasi O-aminofenol (juga tergantung
macam substrat tidak semua obat dimetabolisme
secara berbeda)
 4. PERBEDAAN UMUR
Bayi baru lahir: jumlah enzim mikrosom untuk memetabolisme obat
masih sedikit sangat peka terhadap obat
Contoh:
Kloramfenikol pada bayi baru lahir dapat menyebabkan grey baby
syndrome karena enzim glukoronil transferase jumlahnya sedikit
obat yang dimetabolisme << terjadi penumpukan obat pada
jaringanROTD
Turunan salisilat, kloramfenikol, dan klorpromazin neonatal
hyperbilirubinemia (kern icterus) karena terjadi kompetisi konjugasi
antara obat dan bilirubinbilirubin yang tidak terkonjugasi tertumpuk di
jaringan
Heksobarbotal
pada tikus baru lahir dosis 10 mg/kgBB tidur selama 6 jam
Tikus dewasa dengan dosis yang sama tidur < 5 menit
5. PENGHAMBATAN ENZIM METABOLISME
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat
enzyme inhibitor:
meningkatkan intensitas efek obat
Memperpanjang masa kerja obat
Meningkatkan resiko ES dan toksisitas obat
Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamid dan fenilbutazon
menghambat enzim yang memetabolisme tolbutamid dan
klorpropamidresiko hipoglikemi
Fenilbutazon menghambat melabolisme warfarin
meningkatkan efek antikoagulanresiko pendarahan
 6. INDUKSI ENZIM METABOLISME
pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inducer:
Mempercepat proses metabolisme
Menurunkan kadar obat bebas dalam plasma efek farmakologis
Masa kerja menjadi lebih singkat
Perhatikan toksisitas obat karena pembentukan metabolit reaktif, ex:
asetaminofen diidnduksi oleh fenobarbital; hepatotoksik
Contoh
Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan
metabolisme warfarin, griceofulfin, kumarin, fenitoin, kontrasepsi oral
Polisiklik hidrokarbon benzopiren di dalam rokok menginduksi enzim
CYP450 meningkatkan oksidasi teofilin, fenasetin, pentazosin,
propoksifen
7. FAKTOR LAIN-LAIN
Diet makanan
Kondisi kurang gizi
Gangguan keseimbangan hormon
Kehamilan
Pengikatan oleh protein plasma
Distribusi obat pada jaringan
Keadaan patologis hati
TEMPAT METABOLISME OBAT
Utamanya terjadi di hati, ginjal, paru dan saluran
cerna.
Metabolisme obat di hati terjadi pada membran
retikulum endoplasma sel
Di usus, metabolisme dilakukan oleh flora normal
 PERANAN SITOKROM P450
Pada metabolisme obat sebagian besar melibatkan reaksi
oksidasi dengan bantuan enzim (sbg kofaktor)
bentuk tereduksi nikotinamid-adenindinukleotida fosfat
(NADPH): flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase,
sitokrom B5 dan Ferriheme protein (Ferri sitokrom P450)
nikotinamid-adenindinukleotida (NADH)
Enzim sitokrom P450 adalah heme-protein
Disebut demikian karena bentuk tereduksi enzim (Fe 2+ ).RH
dapat membentuk kompleks dengan CO mempunyai
maks 450 nm.
 JALUR METABOLISME OBAT
Reaksi fasa I (reaksi fungsionalisasi), tujuan: memasukkan
gugus fungsional yang bersifat polar, ex: OH, COOH, NH2, SH.
Rekasi oksidasi
Reaksi reduksi
Reaksi hidrolisis
Reaksi fasa II (reaksi konjugasi), tujuan: mengikat gugus
fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa
endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar , ex: asam
glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin
Senyawa obat yang sudah mengandung OH, COOH, NH2
langsung dimetabolisme di fasa II
 REAKSI FASA I- OKSIDASI
Rx oksidasi dg bantuan CYP450
Oksidasi senyawa aromatik (arena) epoksida (aren oksida
(senyawa antara)metabolit arenoldilanjutkan Rx konjugasi
(fasa II)
KECEPATAN RX HIDROKSILASI
Reaksi hidroksilasi Cincin aromatik yang
terjadi lebih cepat pada tidak teraktifkan,
cincin aromatis hidroksilasi terkjadi lebih
lambat; cincin aromatis
teraktifkan yang kaya yg mengandung gugus
elektron Cl, N+R3, -COOH,
-N+H=C
 REAKSI FASA I- REDUKSI
Penting untuk senyawa yang mengandung:
A. Carbonil (aldehid dan keton)
Gugus aldehid tereduksi alkohol primer

Gugus keton tereduksi alkohol sekunder

 REAKSI FASA I- HIDROLISIS
Senyawa ester atau amida

dihidrolisis asam karboksilat,
alkohol dan amin
(polar dan mudah dikonjugasi)

Senyawa amida terhidrolisis lebih lambat dibanding senyawa ester

 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
a. Konjugasi glukoronat
Dikatalisis oleh enzim UDP-glukoroniltransferase.
Hampir semua obat mengalami proses konjugasi glukoronat
karena:
Sebagian besar obat dapat dikombinasi secara enzimatik dg
asam glukoronat
D-asam glukoronat tersedia dalam jumlah yang cukup di
dalam tubuh
Contoh:
Asetaminofen, morfin, p-hidroksifenitoin, kloramfenikol,
propranolol, naproksen, fenoprofen, sulfisoksazol,
siproheptadin, fenilbutazon, sulfinpirazon
 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
b. Konjugasi sulfat
Terutama terjadi pada senyawa yg mengandung gugus fenol,
kadang: senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi
Rx dikatalisis oleh enzim sulfotransferase
Contoh:
Metabolisme asetaminofen menghasilkan:
Dewasakonjugat glukoronat (mayor) dan
konjugat sulfat (minor)
Anak-anak lebih banyak menghasilkan konjugat
sulfat karena enzim glukoronil transferase<<
 REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
c. Konjugasi glisin atau glutamin
Utamanya dialami oleh senyawa karboksilat,
dikatalisis oleh enzim glisin atau glutamin N-asil-
transferase
Contoh: haloperidol, fenasemid, isoniazid,
bromfeniramin
REAKSI FASA II- RX KONJUGASI
d. Konjugasi glutation atau merkaptopurat
Penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil
reaktif (teratogenik, karsinogenik, mtagenik)
Dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase
REAKSI FASA II- RX ASETILASI
Merupakan jalur metabolisme obat yang
mengandung gugus amin primer, amin aromatik,
sulfonamida, hidrazin dan amin alifatik primer
Dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase
REAKSI FASA II- RX METILASI
Berperan dalam biosintesis senyawa endogen, ex:
norepinefrin, epinefrin dan histamin
Terjadi pada obat yang mengandung gugus SH
Dikatalisis oleh enzim metiltransferase
TERIMA KASIH