Penuaan dan Kematian Sel

Asmarinah

Departemen Biologi
FKUI
Penuaan Sel
-Karena aktifitas sel menurun
-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab
proses aging
-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive
oxygen spescies) memegang peranan dalam proses
aging suatu organisma
- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat
menurunkan daya tahan hidup organisme
invertebrata
-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti
dapat mencegah disfungsi organ2.
-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative
Phosphorylation) menyebabkan penuan sel
Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan
dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat
penuaan sel
-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada
berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres
oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam
sel.
- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi
pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota
-Panjang telomer pada manusia
5 10 kb
- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung
kromosom, sehingga mencegah DNA terbuka, yang
dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya
kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom

- Disebabkan oleh end-replication problem dari DNA

polimerase, telomer memendek 50 100 pb pada tiap
pembelahan sel
-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis,
menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini
menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya
gangguan pertumbuhan secara permanent
Tanda-tanda eksternal penuaan:
* Kulit
- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg
menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.
- sensitif terhadap suhu yang ekstrim
- deposit pigmen melanin
* Rambut
-kehilangan pigmen, dan memutih
* Kuku
- Menebal, karena aliran darah pd jaringan
connective tsb berkurang.
 APOPTOSIS

Kematian sel terprogram

Homeostasis
Bahasa Yunani Kuno :
apoptosis

gugur
TANDA-TANDA APOPTOSIS

Sitoplasma :
Membulat, kehilangan kontak, mengkerut
RE dilatasi
Sisterna membengkak vesikel & vakuola
Nukleus :
Kromatin
Plasma Membran :
Ikatan antar sel lepas
Zat dari beberapa bagian membran keluar
 Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis
(Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)

Badan
Apoptotik
Fagositosis

Sel mengkerut Nukleus kondensasi

Sel fagosit
Kromatin memadat & Membran
terfragmentasi membengkak
APOPTOSIS vs NEKROSIS

APOPTOSIS NEKROSIS
Sel mengkerut Sel membengkak
Fragmentasi
Disintegrasi acak
Membran plasma
Membran plasma
intak
robek
Kebocoran isi sel
Isi sel terselubung
Respon inflamasi
Respon inflamasi
tak ada
 JALUR APOPTOSIS

Jalur Ekstrinsik
Jalur Intrinsik
Pemicu lain :
ROS (reactive oxygen species)
Superoksida (O2-)
H2O2
 JALUR UTAMA APOPTOSIS

Jalur Ekstrinsik reseptor

Fas
Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-
R 1)

Jalur Intrinsik mitokondria

Protein keluarga Bcl-2
Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death

domain (DD) intraseluler
B. , Fas+ligand DD
aktifikatan dgn FADD
(Fas-asosiated death
domain)
C. DED (death effector
domain) basosiasi dgn
procaspase-8aktif
caspase cascade
Tumor Necrosis Factor (TNF)
+
TNF-Receptor

DD + TRADD (TNFR-assosiated
death domain)

Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif
 Types of apoptosis
Mitochondria are merely amplifiers
of an already existing signal
Mitochondria are the central
decision maker
 PROTEIN Bcl-2
Berperan dalam proses apoptosis
Proto-onkogen
Onkogen
4 domain Bcl-2 homolog :
BH1
BH2
BH3
BH4
 TIGA KELOMPOK Bcl-2

Protein anti-apoptosis
Domain BH lengkap
Bcl-2, Bcl-xL
Protein pro-apoptosis
Domain BH tak lengkap
Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
 MEKANISME AKSI Bcl-2

1. Pembentukan pori-pori
2. Heterodimerisasi protein pro- & anti-
apoptosis
3. Regulasi caspase melalui adaptor
4. Interaksi dengan protein mitokondria lain
5. Oligomerisasi membentuk kanal ion
selektif lemah
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2
pada Mitokondria
 CASPASE
Cystein Aspertyl-specific Protease
caspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis
 CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik : Jalur Intrisik :

Caspase-8 Caspase-9

Caspase-10
 TIGA KELAS CASPASE
Caspase Inisiator prodomain panjang
DED (caspase-8, caspase-10)
CARD (caspase-2, caspase-9)
Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek
Caspase-3, caspase-6, caspase-7
Caspase lain maturasi sitokin
Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11,
caspase-12, caspase-14
Apoptosis Signaling Pathway
 Role of p53 in Apoptosis

1. p53 induces apoptosis through transcriptional

activation of proapoptotic genes, such as Puma,
Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.

2. It can also directly induce apoptosis by localizing

to mitochondria via interaction with Bcl-2 family
protein.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
 Tumor Suppressor Genes
Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell
numbers down, either by:
1. Inhibiting progress through the cell cycle and
thereby preventing cell birth, or
2. Promoting apoptosis

When cellular tumor suppressor genes are rendered non-

functional through mutation, the cell becomes malignant.
Example: pRb, p53, and p16INK4a.
Terima kasih