Anda di halaman 1dari 57

BIOAVAILABILITAS DAN

BIOEKIVALENSI
Pendahuluan
Kemanjuran obat secara klinik sukar untuk
ditentukan secara kuantitatif karena variasi
respon yang diberikan oleh pasien sangat
besar
Uji bioavailabilitas yang menggunakan data
kadar obat utuh atau metabolitnya dalam
darah atau yang diekskresikan melalui urin
bila dirancang dengan baik dapat digunakan
untuk menilai potensi suatu obat
Bioavailabilitas
istilah yang menyatakan jumlah/proporsi obat
yang diabsorbsi dan kecepatan absorbsi itu
terjadi
Hal ini biasanya diukur dari perkembangan
kadar obat atau metabolit aktifnya dalam
darah atau dari ekskresinya dalam urin
terhadap waktu
Perbedaan bioavailabilitas absolut dan
relatif
BA absolut : BA zat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik dari suatu bentuk sediaan
obat dibandingkan dengan BA zat tersebut
yang diberikan secara intravena
BA relatif : BA zat aktif yang mencapai sirkulasi
sistemik dari suatu bentuk sediaan obat
dibandingkan dengan bentuk sediaan lain
selain intravena
BA absolut
Data darah :

F= AUC uji. Div .x 100%


AUCiv.Duji
BA absolut
Data urin :

F = Qe uji. Div . 100%


Qe iv.Duji
BA relatif
Data darah :
F = AUC uji. Dp . 100%
AUCp.Duji
BA relatif
Data urin :

F = Qe uji. Dp . 100%
Qe p.Duji
Contoh soal
BA obat yang baru diteliti pada 8 orang
sukarelawan. Tiap sukarelawan menerima satu
tablet oral 200 mg, 5 mL larutan oral yang
setara dengan dosis 200 mg, atau injeksi IV
bolus tunggal mengandung 50 mg obat.
Cuplikan plasma diperoleh secara berkala
sampai 48 jam setelah pemberian obat,
kemudian ditetapkan konsentrasinya.
Tentukan BA relatif dan BA absolutnya dari
obat tersebut
Produk obat Dosis (mg) AUC ( ug/mL) Simpangan baku

Tablet oral 200 89,5 19,7

Larutan oral 200 86,1 18,1

Injeksi IV bolus 50 37,8 5,7


Jawaban
BA relatif = 89,5/86,1 x 100% = 104 %

BA absolut = 89,5/200 x 100% = 59%


37,8/50
BA relatif tablet terhadap larutan oral tidak
bermakna
BA absolut kurang dari 100% artiya absorbsi
tablet tidak sempurna
Faktor yang mempengaruhi BA/BE
Obat
Subjek
Rute pemberian
Antaraksi obat/makanan
Obat
Sifat fisikokimia zat aktif
Formulasi
Teknik pembuatan
Subjek
Karakteristik subjek (usia, bobot badan, tinggi
badan, dll)
Kondisi pato-fisiologis
Aktivitas dan posisi tubuh (pada subjek yang
sama, dll)
Bioekivalen
Dua produk farmasetik dikatakan
BIOEKIVALEN jika kedua produk tersebut
dalam dosis, rute pemberian dan bentuk
sediaan yang sama, diteliti dengan kondisi
eksperimental yang sama akan memberikan
BA yang sama
Tujuan penelitian BA
Pengembangan senyawa baru
Eksplorasi /pengembangan ilmu
Pengembangan produk/formulasi
Jaminan mutu produk
Metode uji bioekivalensi
Uji BA komparatif
Uji farmakodinamik komparatif
Uji disolusi komparatif (disolusi terbanding)
Uji farmakodinamik komparatif
Produk obat bukan larutan non sistemik :
untuk nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dll
Pada kasus tertentu untuk sediaan non
sistemik diperlukan pengukuran kadar obat
dalam darah untuk uji keamanan ,melihat
absorbsi obat yang tidak diinginkan
Uji disolusi terbanding
Produk farmasetik dengan kekuatan zat aktif yang berbeda
dan diproduksi oleh industri yang sama bila memenuhi
ketentuan sbb :
a. Komposisi sama
b. Uji BE telah dilakukan untuk salah satu kekuatan dosis
c. Farmakokinetika linier
d. Ada perubahan kecil dalam formula atau proses pembuatan
Zat yang termasuk BCS kelas 1
Zat yang termasuk BCS kelas 2 dan 3 dengan syarat tertentu
Uji disolusi terbanding
Merupakan uji komplementer dari uji BE
Pada uji ini yang dibandingkan adalah profil
disolusi dari sediaan uji dengan sediaan
pembanding (produk inovator) pada 3 pH
yaitu pH 1,2;4,5; dan 6,8 dengan waktu
pengambilan sampel 10,20,30,40,50 dan 60
menit
Dari hasil uji ditentukan faktor similaritas.
Faktor similaritas
Bila kedua profil disolusi identik, f2 = 100
Perbedaan rata-rata 10% pada setiap titik
akan menghasilkan harga f2 = 50
Harga f2 dalam rentang 50-100 merupakan
gambaran bahwa kedua produk adalah identik
Untuk produk yang sangat mudah terdisolusi
dalam ketiga medium uji misalnya lebih dari
85% dalam waktu <= 15 menit tidak perlu
dilakukan uji profil disolusi terbanding
Faktor similaritas
Contoh soal
Hasil pengujian disolusi dari zat uji 1 dan 2
serta pembanding pada pengukuran 4 titik
sampel, tentukan :
Faktor similaritas zat uji 1 dan zat uji 2
Contoh soal
Jawaban
Faktor similaritas sampel 1 terhadap referens
adalah 60,02 (identik)
Faktor similaritas sampel 2 terhadap referens
adalah
51,09 (identik)
Hal-hal yang harus dipersiapkan dalam uji BA/BE

1. Pemahaman tentang keberadaan obat pada


tahap farmakokinetika (ADME) secara
kualitatif dan kuantitatif
2. Pengetahuan tentang efek dan efek samping
obat serta cara penanganannya bila terjadi
efek yang tidak diinginkan
3. Pencarian metode analisis yang tepat
4. Stabilitas obat dalam sampel
Protokol
Penyusunan protokol penelitian secara ketat
dalam hal : pemilihan subjek, cara pemberian
obat, waktu pengambilan sampel, dll sehingga
dapat diperoleh pengamatan yang tepat dan
lengkap
Protokol uji harus lolos kajian ilmiah dan kajian
etik terlebih dahulu sebelum penelitian dimulai
Protokol harus mendapat persetujuan dari BPOM
sebelum diuji
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam
rancangan percobaan BA/BE
Sediaan pembanding
Subjek percobaan dan kriteria
Jumlah subjek
Desain percobaan
Interval waktu pemberian
Modalitas pemberian obat : tunggal/berulang,
jumlah dosis, dll
Jenis sampel yang akan dikumpulkan
Frekuensi dan waktu pengambilan sampel
Senyawa yang akan dianalisis dan metodenya
Kriteria obat pembanding
Produk obat inovator
Primary market di negara lain atau
Market leader di Indonesia

Catatan : produk pembanding yang digunakan


harus disetujui oleh BPOM
Rancangan pelaksanaan uji
bioekivalensi
Harus mengikuti pedoman
a. CUKB ( cara uji klinik yang baik)
b. uji bioekivalensi
c. CULB (cara uji laboratorium yang baik)
Rancangan penelitian
Desain penelitian menyilang dua arah
Pemberian produk diberikan secara acak
Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode
wash out
Untuk obat yang waktu paruh eliminasinya
panjang : desain 2 kelompok paralel
Pemberian dosis tunggal
Rancangan uji
Uji pada keadaan tunak diperlukan bila :
- Farmakokinetika non linier
- Kinetika obat bergantung waktu pemberian
obat (ex : kortikosteroid)
- Bentuk sediaan lepas lambat
- Obat kombinasi tetap bila rasio kadar obat
dalam plasma penting (ex: co-trimoksazol)
Subjek peserta uji
Subjek sehat sedapat mungkin pria dan wanita
yang BERSEDIA menandatangani INFORMED
CONSENT
Harus memenuhi syarat kriteria inklusi dan
eksklusi
Kriteria inklusi
Subjek sehat : pemeriksaan fisik dan lab
(hematologi rutin, ginjal, hati, gula darah dll)
Umur antara 18-55 tahun
Rasio berat badan dan tinggi badan dalam
kisaran normal (kurang lebih 15% IMB ideal)
Sebaiknya tidak merokok dan bila merokok
harus disebutkan (perokok sedang) dan
dievaluasi
Kriteria eksklusi
Perokok berat, peminum alkohol dan
pengguna narkotik
Penderita HIV-AIDS
Kriteria lain tergantung obat yang diuji ex
riwayat alergi
Wanita hamil dan menyusui, wanita haid
Jumlah subjek
Jumlah subjek dihitung berdasarkan koefisien
variasi intrasubjek dari parameter AUC0-t
Data koefisien variasi ini diperkirakan dari
percobaan pendahuluan atau dari data
publikasi
Pada umumnya dibutuhkan 18-24 subjek dan
minimal 12 orang
Jika ternyata koefisien variasi yang diperoleh
lebih besar maka jumlah dapat ditambah
Kondisi penelitian
Harus dibakukan untuk mengurangi
variabilitas
Kondisi yang harus dibakukan :
-lamanya puasa
-makanan dan minuman yang diberikan
-kesehatan pasien ( tidak mengonsumsi obat,
jamu termasuk food supplement)
-posisi tubuh dan aktivitas fisik
Produk uji
Produk uji harus diproduksi sesuai CPOB
Produk untuk tujuan registrasi harus identik
dengan produk yang akan dipasarkan
Harus diambil dari batch skala industri atau
batch kecil minimal 100.000 unit
Sampel harus disimpan selama 2 tahun atau 1
tahun lebih lama dari waktu kadaluarsa atau
sampai keluar izin edar
Sudah dilakukan uji disolusi terbanding in vitro
Pelaksanaan uji bioekivalensi
Pengambilan sampel harus dirancang sedemikian
rupa sehingga dapat menggambarkan fase absorbsi,
distribusi dan eliminasi obat
Biasanya kadar obat diukur dari plasma atau serum
Diperlukan 12-18 sampel darah
Pengambilan sampel dilakukan sampai minimal 3 kali
waktu paruh eliminasi
Untuk zat dengan waktu paruh > 24 jam minimal
sampai 72 jam
Pelaksanaan uji bioekivalensi
Pengujian dengan menggunakan sampel urin
dapat dilakukan bila :
- kadar obat dalam darah terlalu kecil dan
eliminasi obat utuh melalui ginjal cukup
besar>40%
- Urin dikumpulkan secara periodik sampai 3
kali waktu paruh eliminasi
- Volume urin setiap interval waktu diukur
Penentuan kadar
Kadar senyawa induk
Kadar metabolit utamanya bila zat induk
kadarnya terlalu kecil atau tidak stabil
Metabolit aktif bila zat berupa pro-drug
Untuk zat khiral pengukuran yang
stereoselektif dianjurkan untuk yang
mempunyai farmakokinetika non linier
untuk produk kombinasi obat tidak perlu
semua obat cukup marker saja
Metode analitik
Harus dilakukan menurut GLP
Metode bioanalitik yang digunakan harus
memenuhi persyaratan :
a. Sampel biologik harus stabil pada kondisi
penyimpanan dan analisis
b. Spesifik, akurat, presisi, dan reprodusibel
Harus dilakukan validasi proses dan
penanganan sampel
Metode bioanalitik
Metode validasi meliputi :
Vallidasi sebelum dan selama studi
Kisaran kalibrasi harus sesuai dengan kadar
dalam sampel
Ada uji kolaborasi bila dilakukan pada tempat
yang berbeda
Freeze and thaw siklus
Stabilitas zat dalam sampel
Parameter BA
Sampel darah :
a. Untuk studi dosis tunggal : AUC0-t, AUC0-~,
Cmaks, t maks, dan t1/2
b. Untuk studi kadar tunak : AUC0-t, Cmaks,
Cav, Cmin
Sampel urin : untuk studi dosis tunggal : Qe
0-t, Qe 0-~, dQe/dt, dan )dQe/dt)maks
sedangkan untuk studi kadar tunak : Qet
Analisis data
Jika diperoleh obat dengan kadar < 5% data
subjek dapat digunakan untuk analisis namun bila
> 5% data subjek harus dikeluarkan dari analisis
pada uji sediaan lepas cepat bila subjek muntah
pada atau sebelum 2 kali median t maks maka
data subjek harus dikeluarkan dari analisis
Untuk sediaan lepas lambat tidak boleh ada yang
muntah
data outlier tidak boleh dibuang.
Pengolahan data dilakukan secara statistik
Analisis statistik
Parameter utama bioekivalensi AUC0-t,AUC0-
~, c maks, dan t maks harus dibandingkan
secara statistik
Data AUC dan C maks harus ditransformasikan
ke dalam logaritmik, baru dihitung dengan
ANOVA dengan batas kebermaknaan 5%
Untuk ketiga data tersebut dihitung 90%
confidence interval, median, minimum, dan
maksimum
Analisis statistik
Data t maks biasanya dilakukan uji wilcoxon
berpasangan dari data asli dengan batas
kebermaknaan 5%
Data ini baru diperlukan bila ada klaim yang
relevan secara klinik
Kriteria bioekivalen
Parameter AUC0-t dan AUC0-tak hingga :

a. Rasio nilai rata-rata geometrik AUC uji/ AUC


pembanding =1,00 dengan 90% Confidence
Iinterval 80-125%
b. Untuk obat dengan indeks terapi sempit nilai
Confidence Iinterval dapat menjadi 90-111%
Kriteria bioekivalen
Parameter C maks :
a. Rasio nilai rata-rata geometrik C maks uji/C
maks pembanding =1,00 dengan Confidence
Interval =80-125%
b. Batas untuk Confidence Interval untuk Cmaks
dapat lebih lebar misalnya 73-133% atau 70-
143% dengan alasan yang tepat
Confidence Interval
Rumus :

CI = exp (X rata-rata ( SB. t tabel/dk) x 100%

CI = confidence interval rasio (%)


SB = Simpangan baku
dk= derajat kebebasan= n-1 dimana n= jumlah
sampel
Contoh soal perhitungan C maks
Diketahui dari data C maks dari obat natrium
diklofenak pada 16 volunter. Tentukan :
a. rata-rata
b. Simpangan baku
c. Rataan rasio = ( e X 100 %)
d. Batas bawah CI rasio (%)
e. Batas atas CI rasio (%)
Contoh soal perhitungan C maks
Data no C maks-1 Cmaks-2 Ln C maks 1 lnCmaks 2 Selisih

1 5,54 4,96 1,712 1,601 0,111


2 5,13 5,11 1,635 1,631 0,004
3 4,43 4,54 1,488 1,513 -0,02
5
4 5,61 5,7 1,725 1,74 -0,015
5 4,83 3,4 1,575 1,224 0,351
6 5,33 4,85 1,673 1,579 0,094
7 3,93 3,71 1,369 1,311 0,058
8 4,35 3,96 1,47 1,376 0,094
9 4,64 5,98 1,535 1,788 -0,253
10 5,15 3,96 1,639 1,376 0,263
11 6,04 5,54 1,798 1,712 0,086
12 4,12 4,98 1,416 1,605 -0,189
13 5,2 6,32 1,649 1,844 -0,195
14 2,7 4,47 0,993 1,497 -0,504
15 3,88 4,19 1,356 1,433 -0,077
16 2,75 4,49 1,012 1,502 -0,49
T tabel
jawaban

Rata-rata : -0,043
SB = 0,237
Nilai minimum = C maks 1 = 2,7 C maks 2 = 3,4
Nilai maksimum C maks 1= 6,04 C maks 2 = 6,32
Rataan rasio : e x 100% = 95,791%
Batas bawah CI rasio = 85,737% (t tabel untuk n= 16 adalah
1,746)
Batas atas CI rasio = 107,024 %
Kesimpulan : BIOEKIVALEN
Contoh soal perhitungan AUC
Jawablah pertanyaan di bawah ini dengan benar
dan tepat!
Diketahui data AUC dari amoksisilin pada 12
sukarelawan. Tentukan :
Rata-rata
Simpangan baku
Tentukan rasio confidence interval 90% ( t tabel =
1,783)
Apakah dari hasil perhitungan tersebut
bioekivalen? Jelaskan!
Contoh soal perhitungan AUC
Data AUC1 AUC 2 Ln AUC1 Ln AUC2 SELISIH
1 2390,68 2062,60
2 3670,4 2469,75
3 2125,09 1603,58
4 3850,92 3906,71
5 2485,21 2601,19
6 2129,76 2324,96
7 3700,23 2528,94
8 2377,98 1934,32
9 4076,63 3394,88
10 5171,64 5252,56
11 2132,2 2568,21
12 2301,55 1906,61
Jawaban
a. rata-rata = 0,1195
b. Simpangan baku = 0,188
c. Rataan rasio = 112,7 %
d. CI batas bawah = 101,9%
e. CI batas atas = 124,7%
f. Kesimpulan : CI 101,9-124,7% ( BIOEKIVALEN)