BIOAVAILABILITAS

BIOEKIVALENSI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS AIRLANGGA
REFERENCES
1. Shargel L., Applied Biopharmasetics &
Pharmacokinetics, 5th ed., 2005
2. Ritschel W.A. Handbook of Basic Pharmaco-
kinetics, 4th ed., 1992
3. Gibaldi M. Biopharmaceutics & Clinical
Pharmacokinetics, 4th ed., 1991
4. Labaune JP. Handbook of Pharmacokinetics,
1991
5. Notari RE. Biopharmaceutics & Clinical
Pharmacokinetics, 4th ed., 1987
 BIOAVAILABILITAS
DEFINISI :
LAJU dan JUMLAH bahan obat aktif atau bagian
terapetik yang diabsorpsi dari suatu sediaan
dan tersedia pada S.O.A (US FDA)
JUMLAH RELATIF bagian terapetik dalam bentuk
obat utuh, metab. aktif atau bag aktif dari
suatu prodrug dari pemberian suatu sediaan
yang masuk sirkulasi sistemik dan laju obat
tersebut berada dalam darah (Ritschel 92)
Ukuran dari LAJU dan JUMLAH obat yang aktif
terapetik yang mencapai sirkulasi umum
(Shargel 05)
 PENDAHULUAN
>> Obat = dibuat dipasarkan oleh > 1 pabrik

Menghasilkan perbedaan
- Jumlah obat terabsorpsi
- Mula kerja obat
- Intensitas
- Lama kerja

Perbedaan tersebut disebabkan oleh perbedaan
jumlah dan laju absorpsi :
- Individu / penderita
- Rute pemakaian
- Bentuk sediaan
- Formulasi ~ metode pembuatan
Pemilihan produk ~ ekivalen terapetik ?

Studi bioavailabilitas & bioekivalensi
1902 HANCE : KANDUNGAN TABLET KEMPA
1940 ~ OFFICIAL COMPENDIUM : KEMURNIAN
POTENSI
KANDUNGAN

1945 OSSER : PHYSIOLOGIE AVAILABILITY

BEBERAPA VITAMIN
1948 BP : WAKTU DISINTEGRASI TABLET
DISOLUSI
1960 GLEVY JG WAGNER : ILMU BIOFARMASETIKA
1970 : WHO : DOKUMEN BIOAVAILABILITAS
1977 : FDA : IN VIVO BIOAVAILABILITY & BIOEQVI-
VALENCE UNTUK OBAT BARU
1986 : WHO : GUIDELINE FOR THE INVESTIGATION
OF BIOAVAILABILITY
Konsep istilah bioavailabilitas
1945 Osser : abs. relatif beberapa vitamin
physiological availability
bioavailability
1948 BP : waktu disintegrasi tablet disolusi
1960 Glevy
JG Wagner : Ilmu biofarmasetika
1974 WHO : dokumen bioavailabilitas
1977 FDA : in vivo bioavailability &
bioequivalence obat baru
1986 WHO : Guidelines for the investigation
of bioavailability
 TUJUAN STUDI BIOAVAILABILITAS
1. Menjamin produk obat aman dan efektif
Pemasaran produk obat harus memenuhi standar

identitas/kekuatan/mutu/kemurnian

Bioavailabilitas :
a) Obat telah disetujui formulasi baru
b) obat baru : - pilot bioavailabilitas
- proporsionalitas dosis
- bioekivalensi
2. Memprediksi tercapai tidaknya efek terapi formulasi
tidak selalu ada korelasi ant. bioavailabilitas dan efek
terapi misal : patofisiologi
MANFAAT STUDI BIOAVAILABILITAS
BAGI SARJANA DI BIDANG RESEARCH KEFARMASIAN
SANGAT PENTING UNTUK EVALUASI DAN
PENELITIAN DALAM USAHA MEMPERBAIKI
MUTU OBAT
BAGI SARJANA FARMASI DI BIDANG PENDIDIKAN
MERUPAKAN KULMINASI LOGIS / NYATA
KONSEKWENSI ILMU BIOFARMASI UNTUK
MAKSUD TERAPAN FORMULASI
BAGI SARJANA PRAKTEK (APOTEKER / DOKTER)
PERTIMBANGAN KRITIS UNTUK DASAR
PEMILIHAN KWALITAS / MUTU OBAT
ALTERNATIF FARMASETIK
Produk-produk obat dengan bahan terapetik = atau
prekusornya berbeda misal : garam, ester.
Jumlah dan bentuk sediaan tak harus sama:
Tetrasiklin HCl tetrasiklin fosfat tetrasiklin base
Kloramfenikol palmitat kloramfenikol base
EKIVALEN FARMASETIK :
Produk-produk obat dengan jumlah = dari bahan
obat aktif = dalam bentuk sediaan sama:
- Identitas - Keseragaman
- Kwalitas - Waktu disintegrasi
- Potensi - Laju pelarutan (disolusi)
ALTERNATIF TERAPETIK :
Produk obat dengan bahan aktif untuk terapetik
atau tujuan klinik = kelas farmakologi yang =
Amoksisilin Ampisilin
Kloramfenikol Thiamfenikol
EKIVALEN TERAPETIK :
Produk obat dengan bahan aktif = efek =
BIOEKIVALENSI PRODUK OBAT :
EF atau AF yang mempunyai laju dan jumlah
absorpsi yang tidak berbeda makna bila diberikan
pada dosis yang = dan kondisi percobaan yang =
STUDI BIOEKIVALENSI :
Studi komparasi bioavailabilitas relatif
SUBSTITUSI :
1. Substitusi Generik :
Suatu proses penggantian produk obat
dengan nama dagangnya / bukan (generik)

Syarat substitusi :
- bahan aktif / bentuk terapetik =
- bentuk sediaan =
- pabrik berbeda

Contoh :
As. Mefenamat Postan, Cargesik
Panadol Pamol
Asetosal Aspirin
Amoxsan Amoxil
2. Substitusi Farmasetik
Proses penggantian produk obat dengan
alternatif farmasetik

Contoh :
Ampicillin caps ampicillin sirup susp.
Tetrasiklin HCl tetrasiklin fosfat

3. Substitusi Terapetik :
Proses penggantian produk obat dengan
alternatif terapetik

Contoh :
Amoxicillin ampicillin
Paracetamol asetosal
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS OBAT - ORAL BENTUK PADAT
1. FASE FARMASETIKA
Disintegrasi bentuk farmasetik dan disolusi komp.
aktif dalam cairan lamb. dan kand. usus.

Metode pembuatan / fabrikasi

Ukuran partikel
Polimorfisme - sifak fisika
Bahan tambahan :
- Disintegran
- Lubrikan
- Surfaktan
- Bahan pengikat
- Penyalut
2. FASE FARMAKOKINETIK
Absorpsi, distribusi, biotransformasi dan ekskresi

- Motilitas sal. cerna - kec. pengosongan lambung

- Intake makanan
- Waktu pemberian
- Variasi pH dan enzim sal. cerna
- Perbedaan genetik
- Kondisi patologik
- Berat badan
- Umur
- Aliran darah
- Obat lain
- Rute
PERLU UJI BIOAVAILABILITAS
Obat untuk terapi kronis/kontinu (life threatening), misal :
antibiotika, anti diabet, dll.
Obat yang sukar larut (ada polimorfisme)
Obat non oral tapi untuk terapi sistemik
misal : supp, sublingual, transdermal
Obat yang punya kurva dosis efek curam
Obat yang punya Margin of Safety sempit
misal : digoxin 0,5 - 2,0 mg/mL
Obat yang mengalami First Pass Effect
misal : obat p.o vena porta hepar
sirkulasi umum
Cp FPE <<< Cp iv
Obat mengikuti kinetika non linier
Obat merupakan sediaan lepas lambat
Obat yang diragukan kemanjurannya klaim dari dokter /
pasien
Obat sama sekali baru
KRITERIA PERLU UJI BIOAVAILABILITAS

SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA

Obat aktif mempunyai kelarutan rendah dalam air < 5

mg/ml
Laju disolusi lambat ( < 50% ~ 30 )
Ukuran partikel / luas permukaan kritis
Bentuk struktur tertentu obat aktif
- polimorf
- hidrat / solvat
- kompleks sukar larut, dll.
Produk obat yang mempunyai rasio tinggi eksipien
terhadap obat aktif > 5 : 1
eksipien mengganggu absorpsi obat aktif
eksipien diperlukan untuk absorpsi obat aktif
KRITERIA PERLU UJI BIOAVAILABILITAS

FARMAKOKINETIK

Obat aktif sebagian besar diabsorpsi hanya pada segmen

tertentu di saluran cerna
f < 0,5 (larutan)
Metabolisme cepat selama proses absorpsi
Cepat diekskresi sehingga disolusi cepat & absorpsi
dibutuhkan untuk efektivitas
Obat aktif tidak stabil di bagian tertentu saluran cerna
sehingga membutuhkan formulasi khusus (dapar, enteric -
& film-coated) untuk menjamin absorpsi cukup
Kinetika bergantung dosis berada dalam - atau mendekati
rentang terapetik
KRITERIA UJI BIOAVAILABILITAS TAK PERLU

Produk obat untuk pemakaian i.v.

Produk obat merupakan sediaan topikal
(cream, salep, gel)
Produk obat p.o. tapi tidak diabsorpsi
(antasid, obat cacing, dll.)
Produk obat inhalasi
Produk obat larutan oral (sirup, elixir, dll.)
METODA PENILAIAN BIOAV. & BIOEKIV.
1. Kadar obat dalam plasma metoda langsung
2. Ekskresi obat dalam urin metoda tidak langsung
3. Efek farmakodinamik akut :
- efek farmakodinamik maksimum (Emax)
- waktu untuk efek farmakodinamik maks
- AUC ~ Emax vs t
- onset waktu untuk efek farmakodinamik maks
4. Observasi klinik
- ~ keamanan dan kemanjuran sediaan
- digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada
yang akurat
- contoh : sediaan topikal (ketokonazol)
antifungi
5. Studi in vitro disolusi obat
 METODA PENGUKURAN DAN PENILAIAN
BIOAVAILABILITAS
1. DATA PLASMA
- Area bawah kurva (AUC)
- Kadar puncak dalam darah (Cmaks)
- Waktu mencapai kadar puncak (tmaks)
2. DATA URIN
- Jumlah kumulatif yang diekskresi dalam urin (Du~)
- Laju ekskresi obat lewat urin (d Du/dt)
- Waktu total yang diperlukan untuk ekskresi sempurna (t~)
3. EFEK FARMAKOLOGI/FARMAKODINAMIK AKUT
- Onset of action
- Duration of action
- Intensity of effect : * diameter pupil mata
* kec. denyut jantung
4. RESPON/OBSERVASI KLINIK - EFEKTIVITAS
DATA DARAH / PLASMA
Cp Cp maks t maks :
- Waktu untuk mencapai
Cmaks setelah pemberian
- Untuk memperkirakan
Cp* laju absorpsi
t maks t

Cmaks :
- Kadar obat maks. dalam plasma setelah pemberian
obat peroral
- Obat cukup di abs, untuk pemberian respon terapetik
- C toxic
AUC:
- Area bawah kurva kadar plasma - waktu
- Ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat
- Cerminan dari jumlah total obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik
 AUC - TRAPESIUM
Cp c3 Cp c1
c4 c2
c3
c2
c4
c1

t1 t2 t3 t4 t t1 t2 t3 t4 t

Tak dilakukan curve fitting pada data

tak perlu model kompartemen diketahui
AUC0-tn = (C0 + C1) t1 + (C1 + C2) t2
(C2 + C3) t3 + . (Cn-1 + Cn) tn
AUCt - ~ = C*t/Kel
AUC = AUC0-tn + AUCtn - ~ (g.jam/ml)
AUCIV = Cp0
Kel
Log Cp

Kompartemen satu :
log Ct = Kel t + log C0
2,303
AUC0~ = ob. Tidak berubah yang mencapai
sirkulasi sistemik dibagi klirens (Cl)
AUC0~ = 0~ Cp dt.

AUC0~ = FD0 = FD0

Cl K Vd
 CONTOH PERHITUNGAN AUC
WAKTU
Ctn AUCtn-tn-1 AUCto-tn
(JAM)
0,5 3,00 0,750 0,750
1,0 5,20 2,050 2,800
1,5 6,50 2,925 5,725
2,0 7,30 3,450 9,175
2,5 7,60 3,725 12,900
3,0 7,75 3,838 16,738
3,5 7,70 3,863 20,601
DST

AUC0-0,5 = 0 + 3 . 0,5 = 0,750

2

AUC0,5-1,0 = 3,00 + 5 . 2,0 . 0,5 = 2,050

2
EFEK FARMAKOLOGI/FARMAKODINAMIK AKUT
Pengukuran kuantitatif obat dalam cairan
biologis tidak tersedia atau kurang cukup
akurasi/reprodusibel
efek farmakologi akut pupil
denyut jantung
TD
Mempunyai end point efek yg dpt dikuantifikasi
membutuhkan hubungan antara dosis - respon
Pengukuran efek cukup frekuen min. 3 x t

Penentuan bioavailabilitas :
- kurva dosis - respon
- total AUC kurva efek farmakologi vs t
RESPON KLINIK
kegagalan terapi
Respon klinik baik
toksik

Perbedaan respon klinik mungkin dikarenakan perbedaan :

- perilaku farmakokinetik individual
- farmakodinamik

Bioekivalensi bioavailabilitas sistemik =

respon klinik =
bila ? perbedaan farmakodinamik

~ obat & tempat reseptor
sensitivitas

Faktor-faktor yg mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat :

- umur - interaksi obat
- toleransi obat - dll. faktor patofisiologi yg tdk diketahui
 BIOAVAILABILITAS ABSOLUT
ORAL VS I.V.

DARAH = AUC p.o / DOSIS p.o

AUC i.v / DOSIS i.v

URIN = Du~p.o / DOSIS p.o

Du~i.v / DOSIS i.v

F = 0-1
c c st
st
uji
uji

t t
Bioav. Absolut Bioav. Relatif
 BIOAVAILABILITAS RELATIF

= AUCA ( x 100% ) DOSIS =

AUCB
DARAH
= AUCA / DOSISA ( x 100% ) DOSIS
AUCB / DOSISB

= ( Du~ )A ( x 100% ) DOSIS =

( Du~ )B
URIN
= ( Du~ )A / DOSISA ( x 100% ) DOSIS
( Du~)B / DOSISB
Contoh :
Bioavailabilitas obat 8 sukarelawan
setiap sukarelawan : 200 mg tabl. oral
200 mg/5 ml larutan
50 mg obat iv bolus
Plasma diambil 48 jam AUCo-48

Produk Obat Dosis (mg) AUC (g.jam/ml) SD

Oral table 200 89,5 19,7
oral larutan 200 86,1 18,1
Inj. iv bolus 50 37,8 5,7
Bioav. Relatif = 89,5 = 1,04
86,1
Bioav. Absolut = 89,5 / 200 = 0,59
II 37,8 / 50
F = fraksi dosis yang diabs. dari tablet
F < 1 abs. sistemik tidak sempurna
Studi bioekivalensi bioav. Relatif
bioav. absolut ?
STANDAR PEMBANDING / REFERENCE STANDART

Mengandung obat aktif terapetik >> berada dalam

sistemik (dalam jumlah =) formulasi yang dibandingkan.
(larutan/sol, micronized susp)
Hendaknya diberikan dengan rute yang sama dengan
formulasi yang dibandingkan
Kecuali jika rute lain untuk menjawab masalah
farmakokinetik tertentu.
Misal : Obat aktif sangat sedikit dalam sistemik (p.o)
Jika sol/susp tak tersedia
formulasi yang sedang dipasarkan punya keamanan
dan efikasi yang sahih
Sejarah penggunaan klinik yang panjang (pabrik
penemu) atau inovator
 PERLUKAH UJI BIOAVAILABILITAS
UNTUK SETIAP OBAT ?

KETENTUAN BELUM ADA SEBAB :

Biaya cukup mahal
In vivo perlu pertimbangan matang segi
Etik dan legalitas*
Tak merugikan subyek*

ALTERNATIF IN VITRO AVAILABILITY

Absorpstion simulator
Solubility simulator (USP)
Penentuan polimorf dengan sinar X
PARAMETER PRODUK PRODUK STATISTIKA
KINETIKA OBAT OBAT
4 x 0,250 g 1000 mg
sehari sehari
(A) (B)

tmaks (jam) 1,3 1,8 p < 0,05

(0,7 - 1,5) (1,5 - 2,2)

Cmaks (g/ml) 53 47 p < 0,05

(46 - 58) (42 - 51)

AUC 118 103 p 0,05

(g/ml.jam) (98 - 125) (90 - 120)

t 3,2 3,8 p 0,05

(2,5 - 3,8) (2,9 - 4,3)
A. Mengapa data ditulis dalam rentang ?
B. Jelaskan kriteria sehat di atas ?
C. Mengapa obat A harus diminum 5 tablet sekaligus ?
D. Kemungkinan alasan terjadi perbedaan tmaks A dan B
ditinjau dari sistem pelepasan obat
E. Hitung bioavailabilitas relatif B terhadap A !
F. Gambar profil Cp vs t dari obat A dan B !
G. Apa syarat standart pembanding pada studi bioekivalesi ?
H. Bioekivalensi produk A dan B ? Jelaskan !
PROTOKOL STUDI BIOAVAILABILITAS

1. JUDUL
Study director (peneliti)
nomor dan tanggal proyek / protokol
2. TUJUAN STUDI
3. RANCANGAN STUDI
Rancangan
Produk obat : produk uji, produk pembanding
Regimen dosis
Jadwal pengumpulan sampel
housing / confinement
Jadwal puasa / makan
Metoda analisa
4. POPULASI STUDI
Subyek
Pemilihan subyek : riwayat medis pemeriksaan fisik uji lab.
Kriteria inklusi / eksklusi
Pembatasan
5. PROSEDUR KLINIK
Dosis & pemberian obat
Jadwal sampling biologis & prosedur penanganan
Aktivitas subyek

6. PERTIMBANGAN ETIK
Prinsip dasar
Institusional Review Board / Komisi Etik - ethical clearance
Informed consent
Indikasi untuk withdrawal subyek
Rx. Yang tidak dikehendaki & prosedur kedaruratan

7. FASILITAS

8. ANALISIS DATA
Prosedur validasi analisa
Statistik

9. DRUG ACCOUNTABILITY ~ laporan - pertanggung-jawaban

10. LAMPIRAN
RANCANGAN LATIN SQUARE

~ Subyek dipilih random

~ Complete crossover design

Subyek menerima produk uji & standar pembanding
masing-masing 1 x
(waktu untuk mengeliminasi obat dari tubuh)

masing-masing subyek adalah kontrolnya sendiri
variasi antar subyek di
variasi waktu subyek tidak menerima produk
obat sama pada hari sama
efek carry over (bawaan) dari produk obat tertentu
diminimalkan
mengubah urutan pemberian
 Produk obat
SUBYEK P1 P2 P3
1 A B C
2 B C A
3 C A B
4 A C B
5 C B A
6 B A C

Studi bioekivalensi menggunakan Latin Square

Crossover Design dari 3 produk obat pada 6 subyek
KRITERIA PEMILIHAN SUBYEK
Laki-laki sehat dengan BB normal usia 21 40 tahun. Dalam hal
tertentu kriteria subyek ~ obat = kontrasepsi wanita masa subur
Jumlah ~ variabilitas antar subyek
12 18 orang
WHO
Variasi antar subyek (BB & TB)
> 10 % (A Ph A)
> 20 % (Welling 89)
Sehat dilakukan test :
BUN, Hb, SGPT, SGOT, dll.
test tambahan = EKG jantung
TD obat-obat simpatomi metik
Pemilihan subyek sesuai dengan kriteria inklusi/eksklusi tertentu
yang ditetapkan
Contoh : kriteria eksklusi perokok, alergi thd obat >> BB
mendapatkan terapi < 1 minggu
sebelum studi
Subyek p.u. puasa 10 12 jam (semalam) sebelum pemberian obat
& berlanjut 2 4 setelah pemberian obat.
INFORMED CONSENT
TUJUAN PERCOBAAN
PROSEDUR/PERLAKUAN TERHADAP SUBYEK
KEUNTUNGAN
BAHAYA YANG MUNGKIN TERJADI
NAMA DOKTER YANG BERTANGGUNG JAWAB
MACAM CUPLIKAN BIOLOGIS

Darah - whole blood

- plasma
- serum
Urin
Saliva
* Penanganan :
- Jenis antikoagulan
- cara penyimpanan sampel
- perlu tidaknya pengawet
- stabilitas obat/metabolit oleh enzim
- suhu dan lama penyimpanan
- prosedur analisa kimiawi
- presisi
- akurasi
- sensitivitas
- spesifisitas
EVALUASI DATA
Validasi metoda analisa : akurasi sensitivitas presisi
spesifisitas
> 1 metoda analisa selama uji bioekivalensi tidak valid
Anova menguji perbedaan di dalam/diantara
perlakuan
kel. kontrol
dapat mengevaluasi
variabilitas subyek
kel. perlakuan
periode studi
formulasi
variabel-variabel lain ~ rancangan studi
Perbedaan bermakna p 0,05
p = probability menunj. tk. kebermaknaan statistik
a = tk. kepercayaan 95 %
 Variabilitas data besar kesalahan kesimpulan bioekivalensi

power test bergt. pada : uk. sampel
variabilitas data
tk. kebermaknaan
kesimpulan anova valid

Two one sided test procedure

- dirujuk terhadap pendekatan interval kepercayaan
- untuk menunj. bila bioavailabilitas terlalu rendah/tinggi

Tujuan : menentukan bila ada perbedaan besar (>20%)
diantara parameter
- dasar : distribusi t student

FDA dengan interval kepercayaan 90% :

rasio rata-rata 2 produk harus dalam 20% untuk
pengukuran laju & abs.
Aturan 75 / 75
Cp

I
II
MEC
III

Obat I - II Mencapai kadar terapetik

Obat III Obat substandar
Tidak mencapai kadar
Terapetik < MEC

D.O.A. obat Obat II

Obat II DOA > lama
Intensitas <