Next >>>

Andi Atirah Masyita, M. Si., Apt.

 Reference :
Farmakologi Medis At a Glance (Neal, 2005)
Prinsip Aksi & Nasib Obat dalam Tubuh (Nugroho, 2012)
Pengantar Farmakologi Molekular (Ikawati, 2005)
Konsep Dasar Farmakologi (Stringer, 2009)
 Definisi

Suatu makromolekul target spesifik yang

terdapat dlm organisme
Tempat molekul obat berinteraksi sehingga
memediasi kerja farmakologis obat tsb
membentuk ikatan kompleks : obat-reseptor
respon biologis/efek
Molekul yang secara normal diaktivasi oleh
transmitor atau hormon
Beberapa jenis ikatan
interaksi obat dengan Jenis-jenis
reseptor reseptor

1. Ikatan kovalen
2. Ikatan dipol-dipol 1. Lipoprotein
3. Ikatan hidrogen 2. Lipid
4. Ikatan Vanderwals 3. Protein
5. Ikatan Ion 4. Asam nukleat
6. Ikatan hidrofob 5. Enzim
6. Protein terkait membran khusus
Reseptor obat banyak terdapat dalam sel
Respon Biologis Obat-Reseptor (Nugroho, 2012)

Agonis
Antagonis
Agonis Parsial
Reseptor Cadangan (Spare Receptor)
Agonis Inversi (Stringer, 2009)
AFINITAS ADALAH UKURAN KEMAMPUAN
OBAT UNTUK MENGIKAT RESEPTOR.
AFINITAS SANGAT TERGANTUNG PADA
JUMLAH RESEPTOR

EFIKASI ( AKTIVITAS INTRINSIK ) ADALAH

UKURAN KEMAMPUAN OBAT UNTUK
DAPAT MEMULAI RESPON BIOLOGIS

Istilah terkait aktivitas ikatan obat-reseptor :

 Agonis

Suatu senyawa yang dapat mengaktivasi

reseptor sehingga menimbulkan respon biologis.

Senyawa yang dapat membentuk kompleks dgn

reseptor tapi tdk dapat menimbulkan respon
biologis
Tipe Tipe antagonis
Antagonis kompetitif berikatan secara
reversibel dgn reseptor dan respon jaringan
dpt kembali normal o/ peningkatan dosis
agonis
Antagonis irreversibel mempunyai efek
yg tdk dpt dipulihkan dgn meningkatkan
konsentrasi agonis, ex: fenoksibenzamin
Antagonis nonkompetitif tdk berikatan
dgn tempat reseptor namun bekerja secara
terselubung u/ mencegah respon thd suatu
agonis, ex: CCB
Lanjutan
Antagonis kimia berikatan dgn obat aktif
dan menginaktivasinya, ex: protamin
menghilangkan efek heparin
Antagonis fisiologis Dua agen dgn efek
saling berlawanan yg cenderung saling
menghilangkan, ex: prostasiklin dan
tromboksan-A2 pd agregasi platelet
 Agonis Parsial

Senyawa yang mempunyai aktivitas di antara dua

kelompok tsb atau respon biologis yang dihasilkan
tdk mencapai 100%.
Mempunyai afinitas lebih rendah terhadap
transduser sehingga tdk dpt menimbulkan respon
penuh
Agonis parsial dpt mengantagonis efek dr agonis
penuh beberapa reseptor yg sebelumnya
ditempati oleh agonis penuh menjadi ditempati
o/agonis parsial yg mempunyai efek lebih kecil.
 Reseptor Cadangan (Spare Receptor)

Suatu kejadian dimana tdk semua reseptor

berinteraksi dgn agonis untuk menghasilkan
respon maksimun kelebihan reseptor
Reseptor berlebihan : Reseptor Cadangan
Spare Receptor
 Agonis Inversi
Mempunyai efek yang berlawanan dgn
efek agonis penuh. Agonis inversi tdk
sama dengan antagonis yang memblok
efek baik agonis maupun agonis inversi
 4 Tipe Reseptor, sbb :

Tipe 1 : Reseptor terkait dgn kanal ion

(Ligand-gated ion channel receptor) reseptor ionotropik
Tipe 2 :Reseptor terhubung dgn protein G
(G-Protein-Coupled receptor) reseptor metabotropik
Tipe 3 : Reseptor terkait dgn aktivitas protein kinase
(Kinase-linked receptor)
Tipe 4 : Reseptor inti - Nuclear receptor
Reseptor terkait dgn kanal ion
(Reseptor Ionotropik)

Tipe 1
 Reseptor terkait dgn kanal ion (Ionotropik)

Suatu reseptor membran yg langsung terhubung

oleh suatu kanal ion
Reseptor suatu senyawa atau neurotransmitter
dgn aksi cepat (dibandingkan dgn melalui
reseptor protein G)
Contoh :
Reseptor asetilkolin nikotinik (nAchR)
Reseptor GABAa
Reseptor glutamat (NMDA)
Reseptor serotonin (5-HT3)
 Reseptor Asetilkolin nikotinik
(nAchR)
 Reseptor asetilkolin nikotinik (nAchR)

Asetilkolin :
Molekul pertama yg diidentifikasi sbg neurotransmitter
Aksinya pd sistem saraf otonom di perifer maupun CNS
Memiliki 2 macam reseptor : nikotinik dan muskarinik
Berperan antara lain dlm regulasi belajar (learning), memori,
kontrol gerakan, dan mood (perasaan), contoh : penyakit
Alzheimer (pikun) disebabkan karena degenerasi sistem
kolinergik, myasthenia gravis
Nikotinic and Muscarinic receptors
Muscarinic m1-m5 receptors
GPCRs

Muscarinic

ACh

Nicotinic receptors
Ion channels

Nicotinic
 Sistem Saraf
Perifer/TEPI
SSO/tdk sadar
CNS (SENSORIK)

Sadar/motorik
Cont>> Reseptor asetilkolin nikotinik :
Suatu protein pentamerygterdiridari
5 subunit yaitu
Terkaitdgnkanal Na
Berlokasi di neuromuscular junction,
ganglia otonom, medula adrenal dan
CNS
Agonisasetilkolinakanmengaktivasir
eseptorinimenyebabkanterjadinyain
fluks Na
danselanjutnyaterjadidepolarisasisel
uler efekfisiologis
Reseptorasetilkolinnikotinikyg paling
banyakdipelajari :
padaneuromuscular junction
pertemuanantaraselsarafdgnselotot
Neuromuscular junction
Nicotine Ach receptor

Na+ - excitatory
Muscle contraction
nAChR di neuromuscular junction
Datang impuls saraf
membuka kanal Ca
Memicu pelepasan ACh
ACh mengikat nAChR yang
terhubung dgn kanal Na
Kanal Na membuka
Na masuk depolarisasi
parsial mengaktivasi kanal
Na lain (voltage-gated)
depolarisasi lebih besar
membuka kanal Ca
(voltage-gated) di SR
Ca intrasel naik
kontraksi otot
Neuromuscular blocking agent
(obat pelemas otot)
Secara klinis:
Digunakan sebagai obat tambahan pada
pembiusan di mana digunakan alat bantu
pernafasan
Tidak digunakan untuk suatu intervensi/terapi
Hazards of Deep Anesthesia
Untuk mendapatkan
relaksasi otot dan
mengurangi gerak
refleks pada operasi
besar, dibutuhkan
anestesia dalam dosis
besar. Hal ini seringkali
menyebabkan
kematian di meja
operasi...
Hazards of Light Anesthesia

Namun sebaliknya,
anestesia yang terlalu
ringan juga berbahaya.....
Terutama untuk dokter
bedahnya
 Non-depolarizing blocking agents:
Curare
Awalnya berasal dari Amerika selatan, digunakan untuk racun
pada panah untuk membunuh/berburu binatang
mengikat reseptor nACh, memblok aksi asetilkolin sehingga
menyebabkan kelumpuhan otot
Contoh :
Tubocurarine:
Onset of action is 4 6 minutes
Duration of activity is 8 120 minutes
Pancuronium:
Onset of action is 4 6 minutes
Duration of activity is 120 180 minutes
Vecuronium:
Onset of activity is 2 4 minutes
Duration of activity is 30 40 minutes
 Tubocurarine
Meskipun pertama kali diperkenalkan
pada tahun 1912 oleh Lwen di
Germany, ekstrak murni curare pertama
dipakai untuk anesthesia pada 1941
oleh H.R Griffith of McGill untuk
mengurangi nyeri dan memblok
gerakan refleks otot. Awalnya curare
digunakan untuk racun panah oleh
penduduk asli South America utk
melumpuhkan buruannya dari
tanaman Strychnos toxifera, S.
castelnaei, S. crevauxii, dan
Chondodendron tomentosum.

Senyawa aktif utamanya adalah tubocurarine merupakan prototype

neuromuscular blocking drug.
 Non-depolarizing agents (lanjutan):
Mechanism of action:
Menduduki reseptor tanpa menyebabkan aktivasi
dari kanal ion mencegah depolarisasi
Effects:
Terutama menyebabkan paralisis (kelumpuhan)
skeletal muscle relaxation
Selain itu, juga menyebabkan efek samping otonom:
hypotension and tachycardia
bronchospasm (histamine release)
Obat-obat/senyawa yang beraksi
langsung pada nAChR
 Ganglionik blocking drug
Bekerja pada nAChR di ganglion
Memblok kerja saraf simpatik dan parasimpatik
Memiliki efek kuat pada sistem kardiovaskuler vasodilatasi
karena penghambatan pada sistem saraf simpatik, berkurangnya
kekuatan kontraksi jantung, dan meningkatkan denyut jantung
(takikardi)
Efek pada gastrointestinal (karena diatur oleh sistem parasimpatik) -
berkurangnya motilitas GI, konstipasi
Penggunaan secara klinis terbatas
misal: Trimethaphan produce controlled hypotension during
certain anesthetic procedures
Hexamethonium no longer used
Effects of Ganglionic Blockade
Obat-obat/senyawa yang beraksi
langsung pada nAChR
 Chantix (varenicline) = agonis parsial
Company: Pfizer
Approval Status : Approved May 2006
Treatment for : Smoking Cessation
General Information
Chantix (varenicline) is a partial nicotinic acetylcholine
receptor agonist, designed to partially activate this
system while displacing nicotine at its sites of action in
the brain.
Chantix is specifically indicated for use as an aid in
smoking cessation
Reseptor GABA (GABAA)
 Reseptor GABA
GABA (gama-aminobutyric acid) :
merupakan neurotransmiter inhibitor utama di otak
didukung fakta bahwa banyak penyakit saraf disebabkan
karena adanya degenerasi saraf GABAergik contoh:
epilepsi
Disintesis dari glutamat dg bantuan enzim glutamic acid
decarboxylase (GAD), didegradasi oleh GABA-transaminase
Sekali dilepaskan, GABA berdifusi menyeberangi celah
untuk berinteraksi dengan reseptornya menimbulkan aksi
penghambatan fungsi CNS
GABA yang sudah terdisosiasi dari reseptornya diambil
kembali (reuptake) ke dalam ujung presinaptik atau ke
dalam sel glial dengan bantuan transporter GABA.
 Reseptor GABA:
Terdiri dari 2 jenis: ionotropik (GABA-a) dan metabotropik (GABA-b)
Reseptor GABA-a terletak di postsinaptik cukup penting karena
dia merupakan tempat aksi obat-obat benzodiazepin dan golongan
barbiturat
Reseptor ini memiliki beberapa tempat aksi obat : benzodiazepin
site, GABA site, barbiturat site, neurosteroid site
Reseptor GABA-a terhubung dengan kanal Cl
 Rangkaian peristiwa pada aktivasi reseptor GABA :

GABA lepas dari ujung saraf gabaergik berikatan dengan reseptornya

membuka kanal Cl ion Cl masuk hiperpolarisasi efek
penghambatan transmisi saraf depresi CNS

Bagaimana aksi obat-obat yang bekerja pada reseptor GABA ?

Obat-obat benzodiazepin (diazepam, klordiazepoksid, lorazepam)

meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA pada GABA site
mengaktivasi reseptor GABA meningkatkan frekuensi
pembukaan kanal Cl hiperpolarisasi depresi CNS
Obat-obat barbiturat (fenobarbital, pentobarbital) memperlama
pembukaan kanal Cl hiperpolarisasi depresi CNS
Pikrotoksin (konvulsan) mengeblok kanal Cl mengeblok efek
penghambatan post-sinaptik GABA efek eksitatori > konvulsi
Reseptor NMDA dan 5-HT3
-GLUTAMAT- -SEROTONIN-
N Methyl D aspartat 5-hydroxy tryptamine
 Glutamat ?
Merupakan asam amino yang termasuk neurotransmiter eksitatori
berperan penting dalam fungsi sistem saraf pusat
Memenuhi kriteria sebagai neurotransmiter karena :
Terlokalisasi pada ujung saraf presinaptik (yaitu di cerebellum
dan hippocampus)
Dilepaskan dengan mekanisme Ca++-dependent
Memiliki mekanisme inaktivasi, (yaitu melalui Na+-dependen
reuptake)
Memiliki reseptor yang teridentifikasi secara farmakologi
 Reseptor glutamat
Reseptor glutamat : ionotropik dan metabotropik
Reseptor NMDA
(N-methyl D-aspartat)
terdapat pada cortex cerebral dan hippocampus, dan
berperan dalam fungsi belajar dan memori
Reseptor ini terkait dengan kanal ion bagi ion Na dan Ca
memiliki afinitas terhadap ion Mg++ Akibatnya ion Mg++
dapat mengikat reseptor NMDA dan memblokade kanal
yang sedianya akan dilewati oleh ion Na+ atau Ca++.
Tetapi jika terjadi depolarisasi, afinitas Mg++ dengan
reseptor tersebut menjadi berkurang Mg++ akan terlepas
dan kanal tidak lagi terblokade Karena itu, aktivitas
reseptor NMDA memerlukan reseptor lain untuk
menginisiasi aktivasinya, yaitu reseptor glutamat non-NMDA
 Peran reseptor NMDA dan ligannya
dalam sistem biologi
Aktivasi reseptor NMDA meningkatkan Ca dan Na intrasel
Akan memicu signaling yang berperan dalam learning and memory
Tetapi : overstimulasi NMDA receptors oleh glutamat excess
intracellular calcium menyebabkan excitotoxicity kematian sel
saraf karena pengaruh glutamat
Kematian sel saraf : apoptosis
Kematian sel saraf terlibat dalam berbagai penyakit yang ditandai
dengan degenerasi sel saraf : Alzheimer, stroke, demensia, dll.
Juga bisa memicu konvulsi
Obat pada reseptor NMDA
Obat yang dikembangkan: antagonis reseptor
NMDA sebagai neuroprotective agents pada
stroke (taxoprodil, ifenprodil) tetapi banyak yang
gagal dlm uji klinik
Mengapa ?
Antagonis kuat memblok aliran Ca too much is
as harmful as too little
Obat baru yang disetujui FDA th 2002 untuk
mencegah demensia : Memantin regulasi aliran
Ca melalui reseptor NMDA
 Aksi Memantine pada reseptor NMDA
disetujui digunakan untuk treatment demensia
 Perkembangan baru ?
Sistem glutamat terlibat dalam patofisiologi depresi elevated
levels of NR2C subunit in depressed patients (Karolewics, 2005)
Ketamin (suatu antagonis reseptor NMDA) memiliki efek
antidepresan dengan onset lebih cepat dibandingkan
antidepresan lainnya new drug for treating depression?

"After the positive results from the clinical trial of ketamine

[from the 2006 study],
"Ketamine is probably not going to be useful for treatment
because of its psychotomimetic side effects. So we are
interested in a specific NMDA receptor subunit called NR2B. It
can help us narrow the molecular target and develop drugs with
similar therapeutic effects as ketamine, but hopefully without
the psychotomimetic, dissociative side effects."
 Reseptor serotonin-3
(5HT-3)
 Reseptor serotonin (5-HT)
Serotonin:
neurotransmiter amina yang terlibat dalam berbagai
proses di otak, dan perubahan aktivitasnya dapat
menyebabkan berbagai kondisi neuropsikiatrik seperti:
depression, schizophrenia, anxiety disorder (social phobia,
obsessive-compulsive, panic disorders), autisme,
migraine, dan gangguan saluran cerna seperti : eating
disorders, vomiting and irritable bowel syndrome
> 90% 5-HT tubuh disintesis oleh enterechromaffin cells di
mukosa usus, selain yang ada di sel saraf
 Reseptor 5-HT
Memiliki 7 anggota famili reseptor dengan jumlah total reseptor 14
jenis, contoh : 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, dll. masing-
masing memiliki fungsi yang berbeda
5-HT dan reseptornya dijumpai baik pada central and peripheral
nervous system (CNS/PNS),
Juga terdapat pada sejumlah jaringan nonneuronal di usus, sistem
kardiovaskuler, dan darah
 Reseptor 5-HT3
Reseptor 5-HT3 merupakan satu-satunya subtipe reseptor 5-HT
yang ionotropic, lainnya metabotropic
terdapat di spinal cord, cortex, hippocampus, dan saluran cerna
(usus)
Terkait dengan kanal Na
jika serotonin terikat pada reseptor kanal kation membuka
ion Na masuk terjadi depolarisasi arus yang cepat dan singkat
reseptor teraktivasi berbagai efek selular
Misalnya : Reseptor 5-HT3 terlibat dalam mual dan muntah
karena kemoterapi dan radiasi
 Obat yang beraksi pada reseptor 5-HT3 ?

Antagonis : ondansetron, tropisetron, granisetron,

dolasetron, palonosetron digunakan scr klinis untuk
pengobatan mual dan muntah akibat kemoterapi atau
radiasi
Aktivitas farmakologis lainnya ?
Selain antiemetik, antagonis 5HT3 digunakan pada
pengobatan gangguan saluran cerna seperti
irritable bowel syndrome (IBS)
IBS adalah gangguan fungsional GI tract yang
disebabkan oleh : gangguan motilitas GI dan
persepsi sensorik di viseral, dan hiperalgesia viseral
Gejala:
Abdominal pain or discomfort
Abdominal bloating or distension
Faecal urgency
Constipation, diarrhea, or both
 Antagonist reseptor 5HT-3 ?
Merupakan salah satu alternatif terapi, terutama
yang predominan diare, karena berefek :
Modulation of visceral sensitivity,
enhanced compliance (increasing the ability of the gut
to adapt to distension),
involved in peristalsis, and
increase in fluid absorption.

Contoh obatnya : alosetron, cilansetron

 Reseptor 5-HT3 .. Lanjutan
Pada penyakit psikiatrik, receptor 5-HT3 juga diduga terlibat dalam
schizophrenia dan anxiety
Aktivasi reseptor 5-HT3 di otak dapat memicu/mengontrol pelepasan
dopamin sehingga antagonist reseptor 5-HT3 dapat menghasilkan
efek sentral yang sebanding dengan antipsychotics and anxiolytics
Reseptor terhubung dgn protein g
(G-Protein-Coupled receptor)
#Reseptor Metabotropik#

Tipe 2
 Reseptor terhubung dgn protein G (metabotropik)

Reseptor ini merupakan reseptor membran yang terhubung dgn sistem

efektor melalui protein-G #GPCR
Reseptor ini merupakan reseptor bagi neurotransmitter aksi lambat dan
beberapa hormon.
Suatu reseptor yg juga melintasi membran sebanyak 7 kali dan disebut
juga dengan 7-transmembrane-spanning reseptors.
Contoh :
Reseptor asetilkolin muskarinik

Reseptor adrenergik

Reseptor dopaminergik

Reseptor serotonin (5-HT3)

Reseptor purine

Reseptor glukagon

Reseptor rhodopsin
Efektor suatu senyawa (biasanya protein/enzim) yg
berfungsi utk merangsang peristiwa biokimia dalam sel

Pd reseptor tipe ini terdapat suatu senyawa dalam sel yg

berfungsi meneruskan sinyal (akibat reseptor teraktivasi)
menuju ke dalam sel (intraseluler) dlm upaya
merangsang proses biokimia dalam sel respon fisiologi
Senyawa ini disebut pembawa pesan kedua
(second messenger)
 Berdasarkan mek. Aksinya pd efektor,
Protein G terdiri bbrapa jenis :
Adenilat siklase :
Gs dan Gi
Gs teraktivasi akan menstimulasi proses normal sel
Gi menginhibisi proses normal sel
Fosfolipase : Gq
Kanal ion :
melibatkan second messenger reseptor asetilkolin
muskarinik
Letak : otot polos jantung diaktivasi oleh asetilkolin atau
agonis sejenis lainnya meningkatkan permeabilitas ion K
hiperpolarisasi dan menghambat aktivitas sel
 Second Messenger dan peranannya
thd bbrpa jenis efektor
Zat2 kimia yg konsentrasi intraselulernya dpt
meningkat/menurun (jarang) sbg respon thd
aktivasi reseptor efek fisiologi

Adenilat siklase : cAMP >> PKA

Fosfolipase C/inositol fosfat : inositol trifosfat
(IP3), diasilgliserol (DAG), dan ion Ca++
intraseluler >> PKC
Note : kini dijumpai juga Protein G12 dan G13 masih sedikit diketahui peranannya
 Second messenger pada jalur adenilat
siklase
cAMP (siklik AMP) mengaktivasi Protein Kinase A (PKA)
atau A-kinase
PKA : disebut protein kinase A karena aktivasinya
diregulasi oleh adanya cAMP memfosforilasi banyak
jenis protein dan mengaktifkannya berperan dalam
regulasi enzim metabolisme dan transkripsi gen
Contoh : dalam metabolisme glukosa memicu
glikogenolisis dan menghambat sintesis glycogen
meningkatkan/memaksimalkan ketersediaan glukosa
dalam sel
 Efek cAMP tidak boleh terlalu lama sel harus mampu
mendefosforilasi protein yang telah terfosforilasi oleh A-kinase
bagaimana caranya ?

Defosforilasi serine dan threonine yang terfosforilasi dikatalisis

oleh serine/threonine phosphoprotein phosphatase
Second messenger pada jalur
fosfolipase
DAG (diasil gliserol)
DAG memiliki 2 peran dalam signaling, yaitu:
- dapat diurai lebih lanjut untuk melepaskan asam arakidonat
- bersama-sama dengan Calcium mengaktivasi protein kinase C
(C-kinase atau PKC)

PKC :
Disebut protein kinase C karena aktivitasnya tergantung pada
Calcium PKC bekerja dengan cara memfosforilasi bagian
serin dan treonin pada banyak jenis protein target, tergantung
pada tipe selnya Aktivitas PKC juga dapat meningkatkan
transkripsi gene tertentu
 Second messenger .. lanjutan
Calcium
- Second messenger yg banyak digunakan pd berbagai fungsi sel
- Konsentrasi Ca++ dlm sitosol sangat kecil dibandingkan di ekstrasel.
Di dalam sel, Ca++ tersimpan di dalam retikulum endoplasma (pada sel
saraf) atau di retikulum sarcoplasma (pada sel otot)
- Ca++ di RE dilepaskan jika terjadi ikatan antara IP3 dengan IP3-
gated Ca++ channel kanal membuka

Fungsi ion Ca++ antara lain:

1. kontraksi otot
2. pelepasan neurotransmitter pada sel saraf
3. eksositosis pada secretory cells, contoh: histamin dari mast cells,
insulin dari sel di pankreas
Proses signaling seluler dalam reseptor terhubung protein G
 PROTEIN G dan Perannya

Protein G :
Protein pengatur pengikatan yg berfungsi utk
mengaktivasi efektor.
Memiliki beberapa jenis efektor: adenilat
siklase, fosfolipase C dan kanal ion
Protein G bergerak secara difusi membran
sel dan berinteraksi dgn beberapa reseptor
dan efektor.
Beberapa reseptor beserta stimulus, efektor dan jenis
protein G yang terlibat
 Cont>> Protein-G:
Suatu protein membranselygberhubungandgnnukleotidaguanin (GTP dan
GDP) terdiridari3 subunit yaitu
Terkaitdgnbeberapareseptormaupunefektor
Berlokasi di
dalammembransel,melaluirantaiasamlemakygterikatresiduasam amino
melaluireaksiprenilasi
Sub-unit : berikatandgnguaninutkmengkatalisisperubahanGTP
GDP
Sub-unit : tetapbergabungmenjadikompleks
Reseptor terkait dgn aktivitas
protein kinase
(Kinase-linked Receptor)

Tipe 3
 Reseptor terkait dgn aktivitas Protein kinase
(Kinase-linked receptor)

Suatu reseptor membran yg

mempunyai daerah
ekstraseluler berupa ligand
binding dan daerah Ekstrasel
inraseluler (efektor)
enzim kinase
Memiliki heliks
transmembran tunggal yg
menghubungkan daerah Intrasel
reseptor ekstraseluler
kinase inraseluler melalui
jalur kinase (kinase cascade)
 Berdasarkan mek. Aksinya pd bbrpa efektor
(enzim kinase), RTK terdiri bbrapa jenis :
Tirosin Kinase :
Reseptor Insulin
Reseptor leptin
Reseptor sitokin
Reseptor Growth factors (Faktor Pertumbuhan) PDGF,EGF,
NGF,VEGF,etc.)

Adenilat siklase :
Reseptor faktor natriuretik atrial
Dua jalur biokimia penting pd tranduksi signal RTK adalah:
Ras/Raf/MAP kinase pathway pembelahan sel, growth
and differentiation.
Contoh: reseptor growth factor, reseptor insulin

Jak/Stat pathway mengontrol sintesis dan pelepasan

berbagai mediator inflamasi.
Contoh : reseptor cytokines

Jak = Janus Kinase

STAT = signal transducer and activator of transcription
Ras/Raf/MAP kinase pathway
Contoh :
- Reseptor Insulin
- Reseptor Growth Factor
Mechanism of Insulin Release
After a meal
Glucose taken up
Glucolysis ATP
KATP channels
blocked
Depolarization
Ca2+ influx
Secretory insulin
release stimulated
Reseptor Insulin
Aktivasi reseptor insulin menghasilkan efek :
translokasi GLUT-4 ke membran sel untuk
mentranspor glukosa masuk ke dalam sel
sintesis lipid (anti lipolisis)
sintesis glikogen di hepar
 Growth factor
Penting dalam pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi
sel
Terdapat over ekspresi reseptor growth factor pada sel-sel
kanker. contoh : reseptor EGF terekspresi > 100 X pada
kanker epitelial Penghambatan aktivasi reseptor EGF
dapat menekan pertumbuhan kanker
Sebaliknya, pada penyakit gangguan pertumbuhan,
mungkin terjadi defisiensi growth factor atau gangguan
aktivasi receptor growth factor
Contoh obat yang beraksi pada
reseptor growth factor
Aktivasi melalui Jak/Stat pathway
CONTOH :
RESEPTOR CYTOKINES
Cytokines
Cytokines : Protein dengan BM
rendah (10-30 kDa) yg
memperantarai bermacam-macam
fungsi yg terkait dengan sistem
imunitas.
Sebagian besar sel-sel dalam tubuh
dapat menghasilkan dan berespon
terhadap sitokin
sebagai alat komunikasi
contoh : Interleukin (IL)-1, IL-2, IL-3,
IL-4, IL-15, dll.; tumor necrosis factor
(TNF)-, interferon (IFN)-, dll.
 Reseptor cytokines : terlibat dalam proses atau penyakit
inflamasi/sistem imunitas asma, rematik, psoriasis, dll
Contoh : IL-4 memicu produksi IgE dari B-cells
IL-5 merupakan kemo-atraktan bagi eosinofil
TNF- dan IL-1 terlibat dalam artritis rematoid
IL-10 merupakan cytokines utama pd psoriasis
Psoriasis
 Penggunaan cytokines
dan antagonis reseptornya secara klinis
Anti IL-4 (omalizumab) memblok produksi IgE mencegah
reaksi alergi
Anti IL-5 (mepolizumab) mencegah migrasi eosinofil mencegah
inflamasi alergi pada penyakit asma
IFN- (interferon-alpha) pengobatan Hepatitis C Virus dan infeksi
virus lain
IL-2 (interleukin-2) adjuvant pada terapi bladder cancer
Anti TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) rheumatoid
arthritis
IL-1Ra (interleukin-1 receptor antagonist) anakinra (Kineret)
rheumatoid arthritis
IL-10 psoriasis
 Reseptor inti
(Nuclear Receptor)

Tipe 4
 Reseptor intraseluler/inti (nuclear receptor)

Berada di dalam sel (sitoplasma) atau di nukleus

aktivitasnya berada di dalam inti aktivitas utama:
regulasi transkripsi gen, sintesis protein
Ligan untuk reseptor ini umumnya berbobot molekul
kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik, mudah masuk ke
dalam sel untuk mencapai reseptornya
Contoh ligan : hormon glukokortikoid, vitamin D, asam
retinoat, dan hormon tiroid, dll.
 Lanjutan
memiliki dua tempat ikatan :
- yang berikatan dengan hormon/ligan
- yang berikatan dengan bagian spesifik DNA
secara langsung mengaktifkan transkripsi gen
Ketika terjadi pengikatan dgn suatu agonis
reseptor akan mengikat hormone response element
(HRE) spesifik meregulasi ekspresi gen-gen
tertentu
Untuk reseptor yang berada pada sitosol akan
terjadi translokasi ke dalam nukleus terlebih dahulu
Finding a Receptor
Example.
Reseptor steroid
Steroid ?
Senyawa lipid yang memiliki 3 cincin sikloheksan dan 1
cincin siklopentan contoh ?
kolesterol, hormon estrogen, testosteron, kortikoid, dll
Kortikosteroid ?
Steroid yang disintesis dan dilepaskan oleh cortex adrenal :
ada 2 :
glukokortikoid dan mineralokortikoid
Pada manusia:
glukokortikoid utama adalah kortisol/ hidrokortison (pada tikus:
kortikosteron), dan
mineralokortikoid utama adalah aldosteron
 Fungsi kortikosteroid dalam sistem biologi

Aldosteron :
meregulasi reabsorpsi ion Na dan Cl di tubulus ginjal
dan meningkatkan pengeluaran K
jika level ion Na dlm darah terlalu rendah Aldosteron
disekresikan
jika level ion Na naik sekresi aldosteron berhenti
Na dikeluarkan lewat urin
Dikenal dengan istilah : salt-retaining hormone
 Kortisol/hidrokortison:
Pada kondisi normal : 10 20 mg kortisol di
lepaskan perhari, dgn kecepatan yg berubah
dalam ritmik sirkadian sekresi paling tinggi
pada pagi hari
Memiliki efek yang luas karena mempengaruhi
sebagian besar sel dalam tubuh
 Efek-efek kortikosteroid
Efek terapi
Anti inflamasi dgn cara
memicu sintesis lipocortin
(suatu inhibitor fosfolipase A2)
Imunosupressan
menekan sintesis berbagai
sitokin dan menekan jml
eosinofil, basofil, limfosit;
menghambat fungsi
makrofag dan leukosit
Memicu pematangan paru
pada janin meningkatkan
produksi surfaktan paru
Efek samping
meningkatkan konsentrasi
glukosa dan glikogen yg
berasal dari metabolisme
asam lemak dan protein
risiko diabetes
Memiliki efek katabolik
pada jaringan ikat, otot,
lemak, dan kulit :
efek osteoporosis,
menghambat pertumbuhan
pada anak-anak, atrofi
jaringan
 Obat-obat yang beraksi pada
reseptor steroid

Senyawa steroid sintetik : obat-obat kortikosteroid

Contoh ?
Hidrokortison, prednison, prednisolon,
metilprednisolon, deksametason, triamsinolon, dll.
Efek farmakologi ? Efek samping ?
Perbandingan aktivitas kortikosteroid
Bagaimana steroid bekerja ?
Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja dengan
cara berikatan dengan reseptornya suatu reseptor
intraseluler meregulasi transkripsi gen mRNA
protein tertentu mempengaruhi fungsi sel tertentu
Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn ligan
bisa terdapat di dalam nukleus atau berada di luar nukleus
dengan berikatan dengan suatu protein chaperon
(pengantar), yaitu heat shock proteins (hsps)
 Reseptor estrogen
Estrogen : ?
Meregulasi pertumbuhan dan
diferensiasi sel-sel pada sistem
reproduksi, pria dan wanita
Meningkatkan kadar HDL dan
menurunkan LDL
Berperan dalam perkembangan
otak, penyakit autoimun,
metabolisme tulang
Memicu pertumbuhan, proliferasi,
dan metastase kanker payudara
Reseptor estrogen (ER)
Terdiri dari 2 subtipe : ER dan ER
Sama-sama dapat berikatan dengan agonis
atau antagonisnya, tetapi distribusi dalam
tubuh berbeda
Dapat dijumpai bersama-sama atau sendiri-
sendiri dalam berbagai jaringan tubuh
Di mana ?
Distribusi reseptor estrogen dalam tubuh
Efek selular lain yang dihasilkan dari aktivasi ER

Aktivasi ER pada sel liver

menurunkan LDL dan
meningkatkan HDL
 Obat-obat yang beraksi pada reseptor estrogen
Ligan yang berikatan dengan reseptor estrogen dan berkompetisi
dengan estrogen untuk berikatan dgn reseptornya : SERM (Selective
Estrogen Receptor Modulator)
ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda
SERM beraksi secara berbeda pada ER yang terdapat pada lokasi
yang berbeda di payudara : menghambat proliferasi sel, di uterus
memicu proliferasi sel uterus efek samping !!
SERMs are used dependent on their pattern of action in various
tissues:
clomifene is used in anovulation
raloxifene is used for osteoporosis and is being studied as a breast
cancer preventative
tamoxifen and toremifene are used for breast cancer
ormeloxifene is used for contraception
Other: bazedoxifene, lasofoxifene
 Reseptor PPAR
Peroxisome proliferator-activated receptor
Peroxisome ? suatu organel dlm liver yang terlibat dalam
oksidasi asam lemak proliferasinya dipicu oleh suatu senyawa
golongan fibrat
Reseptor ini dpt diaktifkan oleh ligan tersebut maka disebut
PPAR
Pertamakali ditemukan tahun 1990-an
Terdiri dari 4 subtipe : , , ,
Yang paling banyak diteliti : PPAR terlibat dlm pengobatan
diabetes terutama diabetes pada pasien yang obesitas (resisten
thd insulin)
 Diabetes mellitus
Type 1Insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)
15% of diabetics
pancreatic cell destruction
no insulin
Type 2Non-insulin dependent diabetes mellitus
(NIDDM)
85% of diabetics
insulin resistance + defective cell insulin secretion
overweight adults in mid-life
 Agonis PPAR ?
Golongan thiazolidinediones : semula disintesis sbgi derivat
clofibrat, tetapi ternyata tanpa diduga memiliki efek meningkatkan
sensitivitas insulin pada hewan uji new class of antidiabetic
agent
Th 1995 : diketahui bahwa obat ini merupakan selective high
affinity ligands for PPAR
Golongan Thiazolidinediones : troglitazon, pioglitazon, siglitazon,
englitazon, rosiglitazon
Note: Rosiglitazon dan Pioglitazon disetujui FDA th 1997
Troglitazon ditarik dari market pada th 2000 karena dilaporkan
Menyebabkan idiosyncratic hepatocellular injury
Selain itu glitazon juga meningkatkan lipolisis VLDL menurunkan
tirgliserida dan meningkatkan HDL pilihan bagi penderita
diabetes tipe 2 dgn obesitas dan mengalami resistensi insulin
 Sekian..
See u in the next lecture