STUDI BIOFARMASETIKA SEDIAAN

TOPIKAL (KULIT)
Anatomi lapisan kulit
Absorbsi sediaan
Optimasi Ketersediaan Hayati

1
 topikal

transdermal
2
3
Anatomi kulit
Fakta tentang kulit:

Kulit merupakan organ terluas yg menyelubingi tubuh.

Selain sebagai pelindung terhadap panas, cahaya, dan
infeksi, kulit jg berfungsi sebagai :
Pengatur suhu tubuh.
Penyimpan air dan lemak.
Organ sensorik.
Mencegah kehilangan air.
Mencegah masuknya bakteri.
Seluruh tubuh, karateristiknya berbeda (ketebalan,
warna tekstur). Misalnya kepala mengadung folikel
rambut yang lebih dari tempat lain sedangkan tepaka
kaki tidak. Selain itu, telapak kaki dan telapak tangan
lebih tebal.
4
 Terdiri dari bbrp lapis yg mempunyai fungsi masing-
masing; epidermis, dermis, subkutan (hipodermis).

EPIDERMIS
lapisan paling luar, tipis, tdd:
a. stratum corneum (horny layer)/ lap.tanduk
lapisan ini tdd keratinosit yg mgd protein berserat
(keratin). Berfungsi mencegah masuknya zat asing serta
mencegah kehilangan air.
b. keratinocytes (squamous cells)
tepat di bawah stratum corneum, mgd keratinosit hidup
(squamous cells), which mature and form the stratum
corneum.

5
 c. basal layer
- merupakan lapisan terdalam epidermis,
- mgd sel basal. Sel basal terus membelah membentuk
sel keratinosit yg baru menggantikan sel di permukaan
kulit.
Epidermis jg mgd melanosit, sel yg memproduksi
melanin (skin pigment).

DERMIS
- Lapisan tengah, tdd:
Pembuluh darah
Pembuluh getah bening
Folikel rambut
Kelenjar keringat
6
 kolagen
fibroblast
saraf
Bersama collagen, memproduksi fibroblasts.
Sbg reseptor nyeri & raba.

SUBKUTAN
- mrp sel paling dalam kulit.
- mgd kolagen & sel lemak,
- membantu menghemat panas tubuh dan melindungi
tubuh dari cedera dg bertindak sbg shock absorber.

7
Rute pemberian :
Topikal : penetrasi sampai dibawah epidermis
Transdermal : penetrasi sampai ke pembuluh
darah
Penembusan terjadi melalui :
- Kelenjar keringat

- Folikel rambut

- Langsung menembus stratum corneum

8
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS
Absorbsi ;
- lokalisasi sawar (membran),
- jalur penetrasi,
- efek penahanan (depo) permukaan kulit,
Penerapan teori difusi
Faktor fisiologi kulit;
-keadaan dan umur kulit,
- aliran darah,
- lokasi pengolesan,
- kelembaban dan suhu

9
ABSORBSI
Lokalisasi membran
- Epidermis: stratum korneum, badan malfigi (str.lucidum,
stra.granulosum, stra.spinosum, stra.germinativum)
perub. btk sel
- Adanya lap.lipid tipis pd permukaan, lap.tanduk,
lap.epidermis
- Lap. Lipid tsb (0,4-4m); dpt ditembus seny.lipofil
sec.difusi
- Kolesterol (pd kulit); seny. Larut air dpt teremulsi

- Pengelupasan bertahap lap.seluler pd lap.tanduk

(pemakaian plester) dpt membersihkan lap.malfigi
peningkatan permeabilitas kulit thd air (tdk semua
seny. Ex. perhidroskualene)
10
- lap. Malfigi dpt menghalangi penetrasi seny.tertentu
namun tdk spesifik; seleftifitas tertentu thd seny.lipofil
murni,( ex.perhidroskualene) atau hidrofil (ex.Na.dodesil
sulfat)
Jalur Penetrasi
- Kulit (impermeabel); penembusan molekul dr luar ke
dalam difusi mel. Lap.tanduk
- Aneksa kulit :sistem pilosebasea dan kelenjar sudoripori;
kel.sebasea, sudoripori (kel.pengeluaran: kulit telapak
tangan/kaki), folikel rambut
- Penetrasi lewat pilosebacea tergantung permukaannya
jika dibanding mel.epidermis
- Manusia : 40-70 folikel rambut tiap cm bag,epidermis
dan berperan pd abs.
11
- Lintasan abs.: transepidermis atau transfolikuler;
merupakan fungsi sifat molekul seny.obat
Absorbsi Transappendageal
Absorbsi mel.kelenjar sebacea folikel rambut
- sebacea mengandung lemak; zat aktif diemulsikan dan
disebarkan pd stratum korneum difusi ke epidermis
- manusia; folikel<< (1 cm : 40-70 folikel)
- seny. BM << dan lipofil dpt menembus dan tersebar pd
lap.tanduk
Absorpsi mel. Kel.keringat
- tdk berpengaruh secara nyata; bag. Tubuh yg memiliki
juml. Kel.kelringat lbh banyak tdk lebih permeabel
dibanding kel.keringat yg sedikit

12
 Tahap awal : lintasan transfolikuler lbh menentukan
perbedaan difusi pd lap.tanduk; tahap berikutnya yg
menentukan adl.transepidermis
Efek penahanan (depo) pd permukaan kulit
Str.korneum dpt menahan seny.tertentu; sbg depo
pelepasan obat sec.perlahan, ex. Hidrokortison
(penelitian by. Malkinson and Fergusson)
Penumpukan tjd akibat; pengikisan lap.tanduk dan
penyempitan pemb.darah (penggunaan plester pd
perm.kulit, ex.fluocinolon asetonida; ditemukan stlh 3
minggu)
Pembuangan lap.tanduk (stipping); peningkatan abs.
as.salisilat dan karbinosamin serta meniadakan
penumpukannya
13
 bbrp seny.tertentu dpt tertahan pd lap.tanduk
(ex.hidrokortison, griseofulvin,as.fusidat, betametason);
lama bertahannya beragam
Steroid dgn fluor : paling lama berada pd kulit
Sediaan kosmetika; keberadaan seny.dipertahankan
lama walaupun stlh dicuci sifat substantivitas, ex. Sed.
Tabir surya, pelembab, sabun mandi-minyak
Surfaktan anionik dan kationik; tertahan pd
lap.tanduk/rambut
Penumpukan surfaktan pd konsentrasi tinggi
kerusakan struktur lap.tanduk kehilangan air dan iritasi
Surfaktan kons.rendah; adanya ikt lipid pd
sed.kosmetika akan memudahlan abs.pd lap.tanduk
peningkatan pelembutan kulit
14
 Seny.toksis tertentu ex. Pestisida, fosfat organik; dpt
bertahan dlm waktu cukup lama menimbulkan
toksisitas (tergantung jenis senyawa)
Lap.dermis; dpt menahan seny.tertentu ex.testosteron
dan benzil alkohol
Tertahannya seny.tertentu pd lap.tanduk; pengikatan
tergantung koof.partisi lipid seny.di lap.tanduk
Penumpukan dpt tjd akibat terikatnya seny.metabolit stlh
abs.sistemik

15
FAKTOR FISIOLOGI KULIT
Keadaan dan umur kulit
Efektifitas kulit sbg barier; dpt berkurang bila lap.tanduk
rusak permeabilitas kulit meningkat (penyakit
psoriasis, eksim)
Pengikisan lap.tanduk akibat plester; kec.difusi air dan
seny.tertentu (ex.hidrokortison dan seny.lain) meningkat
Penggunaan pel.organik; perub.tahanan kulit thd difusi
surfaktan
Usia kulit; menentukan permeabilitas (kulit anak lebih
permeabel dibanding orang dewasa)

16
Aliran darah
Juml./debit aliran darah; menentukan penetrasi obat

ex. Kulit luka juml.abs.>>

Penyempitan pemb.darah; mengurangi kapasitas alir
darah efek depo (pemakaian lokal seny.kortikosteroid)
mengganggu abs. seny
mis. Abs.testosteron berkurang jika diberikan stlh
pengolesan 6-metil prednisolon)
Lokasi pengolesan
Perbedaan ketebalan lap.tanduk menentukan juml.abs.
obat
Lap.paling tipis abs.>>

Ketebalan bervariasi; 9 (kulit kantong zakar)- 600

(kulit telapak tangan/kaki)
17
 Permeabilitas kulit thd seny.meningkta sec.berurutan
jika dioleskan pd : telapak tangan/kaki lengan perut
rambut kantung zakar
Ketebalan membran Hukum Ficks; waktu
keseimbangan konsentrasi pd lap.tanduk, pengurangan
aliran darah
Kelembaban dan suhu
Keadaan normal; kandungan air 5-15%

Kadar air dpt ditingkatkan (50%) dgn penggunaan

seny.oklusif (vaselin, minyak, plester impermeabel)
pengembangan lap.tanduk (keratin)
Lap.tanduk yg lembab; afinitas sama thd seny.hidrofil
dan lipofil

18
 Pemakaian plester; tjd peningkatan suhu dan
kelembaban relatif impermeabel meningkat (hingga
17%)
Pengujian in vivo : peningkatan suhu kulit susah
ditentukan (tdk terlihat pengaruh nyata thd abs.)
Pengujian in vitro : pengaruh suhu dpt diatur;(penelitian
Blank and Schuplein; alkohol alifatik pd suhu 0 -50
laju abs. meningkat dgn fungsi suhu

19
OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI
Faktor fisika kimia obat
Koof.difusi
Konsentrasi zat aktif
Koof.partisi
Pemilihan pembawa
Kelarutan
Surfaktan dan emulsi
Peningkat penetrasi (penetration enhancer)
Ionoforesis

20
FAKTOR FISIKA KIMIA OBAT
Koof.difusi; merupakan fungsi BM dan interaksi kimia
dgn konstituen membran
- BM >> koof.difusi <<; dpt meningkatkan
koof.partisi lipid (ada kesimbangan koof.difusi dgn
koof.partisi permeabel);
- koof.partisi > ; abs.
- steroid homogen (ex. Oestron, oestradiol); nilai D
berkurang jika polaritas molekul bertmbh tjd
ikatan energi tinggi antara zat aktif dgn
kompartemen membran
- keadaan tertentu (as.stearat); pembentukan ikatan
bersifat irreversibel shg proses abs.terhambat;
seny,berpindh ke permukaan kulit (tjd pengelupasan)
21
 - Jika ikatan reversibel; molekul obat perlahan
dibebaskan menuju lap.plg dalam (ex.Steroid
antiinflamasi dan organofosfat)
Konsentrasi zat aktif
- abs. obat mengikuti Hk. Ficks; penyimpangan tjd jika
obat yg diabs. merubah struktur kulit (tjd pengendapan
protein kulit)
- juml.yg diabs. setiap luas perm.kulit/waktu; sebanding
dgn konsentrasi seny.dlm pembawa
- zat aktif dgn kons.tinggi; pengolesan pd perm.kulit tdk
bisa mengikuti Hk.Ficks (perub.struktur membran akibat
kons.>>, perub.koof.partisi pembawa dgn membran
kulit)

22
- larutan encer (ex. Butanol); juml.abs.meningkat sesuai
kons., samp[.jumlah tertentu (kons. Abs.lbh bermakna
dibanding Hk.difusi)
Koofisien partisi
- berkaitan dgn kelarutan, koof.partisi zat aktif >>;
afinitas thd pembawa
- kaitan koof.partisi antara lap.tanduk dgn pembawa;
jika koof.partisi >, afinitas thd pembawa >, maka abs.<
- nilai koof.1 : afinitas thd lap.kulit dan pembawa sama;
abs. berlangsung cukup baik
- penentuan koof.partisi; dgn percobaan campuran dua
fase (air dan pel.organik yg tdk bercampur dgn air
spt.,minyak nabati, kloroform, benzen); diperoleh nilai
keseimbangan seny.pd kedua fase
23
- nilai koof.partisi diperoleh dgn pers.berikut :
Cp = Cs/Ce ; Cs dan Ce (konsentrasi molekul dlm pel.organik dan
air)
- koof.partisi stratum kornum-pembawa; ditentukan dgn
keseimbangan pembagian molekul, tercapai jika kontak
yg lama antara lap.dgn pembawa
- Nilai koof.jg dpt mencerminkan pengikatan yg reversibel
antara membran-senyawa
- Hasil penelitian (Marty and Wepierre) menyatakan;
koof.partisi epidermid dan lap.tanduk merupakan faktor
yg mempengaruhi abs.

24
 Afinitas molekul thd pembawa lbh kecil jika konsentrasi
tinggi
Aktifitas termodinamika zat aktif dlm pembawa;
ditentukan koof.aktivitas dan konsentrasi seny.dlm
pembawa
Sebagian besar zat aktif; intensitas penyerapan dibatasi
oleh permeabilitas kulit; seny. dgn aktifitas
termodinamika yg besar, akan meninggikan abs.
Pers.Higuchi; difusi molekul tjd krn perbedaan potensial
termodinamika pembawa dgn lap.tanduk

25
PEMILIHAN PEMBAWA
Penelitian ttg pemilihan pembawa berkaitan dgn:
- kemampuan pembawa dlm merubah struktur
membran kulit dan peningkatan abs.
- kemampuan bhn aktif utk berdifusi dgn mudah ke dlm
struktur kulit
Pembawa dpt merubah permeabilitas kulit dlm batas
fisiologis dan reversibel; meningkatkan kelembaban dan
afinitas molekul pd kulit, meningkatkan abs.
ex. Vaselin (oklusif)
Kelarutan
Berkaitan dgn permeabilitas dan afinitas molekul

Pers. Higuchi

26
Surfaktan dan emulsi
Surfaktan dpt meningkatkan abs.mel.penetrasi
seny.terlarut
mis. Penetrasi antibakteri dpt ditingkatkan dgn
penggunaan surfaktan anionik, penggunaan Na.lauril
sulfat sbg pencuci kulit dpt meningkatkan abs.
triklorokarbanilid
Kelemahan penggunaan surfaktan; dpt menyebabkan
iritasi dan kerusakan membran
Penggunaan senyawa peningkat penetrasi
Bbrp sed.topikal dpt ditambahkan peningkat penetrasi;
mengubah struktur lap.tanduk memudahkan penetrasi
Cont. senyawa DMSO (dimetil sulfoksida), DMA
(dimetilasetamida), DMF (dimetilformamida)
27
Iontoforesis
Sistem penghantaran utk seny.terdisosiasi/ion, dgn
menggunakan aluran listrik lemah (0,5-1 mA/cm; utk
menghindari iritasi)
Penyerapan ion dpt ditingkatkan (Kalsium, fosfat, Na.,
fluor)
PENILAIAN BIOAVAILABILITAS
Studi difusi in vitro; difusi sederhana dlm air dan gel,
dialisis mel.membran koloid/selofan
Studi absorbsi; sistemik dan lokal sec. in vitro/in vivo;
lintasan penetrasi dan permeabilitas, perbandingan
efektifitas pembawa

28