Anda di halaman 1dari 46

Kimia Medisinal

Bambang Tri Purwanto


Pustaka
Siswandono, Soekardjo B, 2000, Kimia
medisinal, ed ke 2, Airlangga University
Press
Korolkovas, 2000, Essentials Of Medicinal
Chemistry, 3rd ed, Wiley Interscience.
Foye,ED, 2007, Principles of medicinal
chemistry, 4th ed, lippincott comp.
Batasan Kimia Medisinal

Burger (1970)

Untuk memahami dan


Cabang Ilmu Kimia dan Biologi menjelaskan mekanisme
kerja obat

Kimia Medisinal melibatkan


isolasi, karakterisasi dan
Untuk mencegah,
sintesis senyawa-senyawa
mengobati penyakit dan
yang digunakan dalam
pemeliharaan kesehatan
bidang kedokteran
Batasan Kimia Medisinal
IUPAC (1974)

Penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja


senyawa biologis aktif pada tingkat molekul

Kimia Medisinal : melibatkan studi, identifikasi dan sintesis produk


metabolisme obat dan senyawa yang berhubungan
Batasan Kimia Medisinal

Taylor dan Kennewell (1981)

Studi kimiawi senyawa atw obat dengan efek menguntungkan di sistem


kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dng
aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pd sistem
biologis untuk memperoleh efek yang maksimal dan memperkecil efek
samping
Ruang Lingkup Kimia Medisinal

1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yg secara empirik


telah digunakan untuk pengobatan
2. Sintesis struktur analog dr bentuk dasar senyawa yang mempunyai
aktivitas pengobatan potensial
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik (secara
semi sintesis)
4. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya
5. Mengembangkan rancangan obat
6. Mengembangakan HKSA melalui sifat fisika kimia scr statistik
Nama lain kimia medisinal

Kimia farmasi

Kimia terapi

Farmako kimia
Hubungan dengan ilmu lain :

Kimia Analisis, Organik,


fisik dan biokimia Farmasetika,
biofarmasetika

Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran klinik

Biologi, mikrobiologi, Toksikologi, Patologi


fisiologi
Penggolongan senyawa obat berdasar
padasumber nya

1. Obat alamiah : obat yang terdapat dialam,


contoh : atropin, kuinin, minyak ikan, hormon
dan mineral
2. Obat semi sintetik : hasil sintesis yg bahan nya
terdapat di alam, contoh ; morfin yg diubah
menjadi kodein, diosgenin menjadi
progesteron
3. Obat sintetik murni : obat yg bahan dasar nya
tdk berkhasiat, setelah di modifikasi br
berkhasiat, contoh : analgesik, antihistamin, dll
Perkembangan senyawa obat

Obat dr alam Sdh dibuat sintetik, contoh : metilsalisilat, kamfer, mentol

Senyawa asli Tidakbs dibuat scr sintetik, contoh : glikosida jantung,


alamiahl kuinin, atropin
Pembagian senyawa obat berdasar pd struktur kimia
dan aktivitas biologik nya

Senyawa dng gugus fungsional sama aktivitas jg sama


Contoh : turunan fenol sebagai anti bakteri, turunan sulfonamida

Mengapa demikian ????

Senyawa dng struktur beda tp aktivitas sama


Contoh : senyawa anestetik sistemik, obat diuretik

Mengapa demikian ????


R
OH
H : Fenol

2-CH 3 : Kresol
R
2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2 : Eugenol

2-CH(CH 3)2, 5-CH 3 : Timol

Antibakteri
R
NH2
H : Sulfanilamid
COCH 3 : Sulfasetamid
C NH2 : Sulfaguanidin
SO2NH - R NH
: Sulfametoksazol
CH3
N O
Contoh :
Senyawa struktur kimia berbeda Respon biologis sama

Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik


Tergantung pada sifat fisika kimia senyawa
(Kelarutan, aktivitas termodinamika)

Obat anestesi sistemik


(struktur tidak spesifik)
Anestesi
O
H3CH2C
Sistemik Br H3C
CH3
N
H3CH 2COCH 2CH 3 H2C CH2 F3C C H H3CH2CH2CHC
C Cl O N SNa
H2

Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na

H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid
O
Diuretik CH3
H O
Cl N
CH3

NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
Contoh :

Senyawa struktur kimia sama Aktivitas biologik berbeda

Turunan Sulfonamida

Antibakteri urikosurik

Anti malaria
Anti lepra

diuretik
Anti diabetes
H3CO OCH3

H2N SO2 NH2 H2N SO2NH N


N

Dapson Antibakteri
Sulfadoksin
Antilepra Antimalaria
H2N SO2NH2

Sulfanilamid

H2N SO2NHCONHC3H7 HOOC SO2N(C3H7)2


H
Cl N
Karbutamid Probenesid
NH
Antidiabetes H2NO2S S Urikosurik
O2

Hidroklorotiazid
Diuretik
Contoh :

Senyawa gugus fungsi sama Aktivitas biologik sama

Bekerja pada reseptor yang sama


Berpengaruh pada proses biokimia yang sama

Senyawa turunan fenol Gugus fungsi hidroksi

Denaturasi dan koagulasi


protein sel bakteri
Contoh :
Senyawa struktur kimia berbeda Respon biologis sama

Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik


Tergantung pada sifat fisika kimia senyawa
(Kelarutan, aktivitas termodinamika)

Obat anestesi sistemik


(struktur tidak spesifik)
Contoh :
Senyawa struktur kimia berbeda Respon biologis sama

Obat diuretika Proses biokimia berbeda


Mekanisme kerja berbeda

Mekanisme kerja obat pada


tingkat molekul dapat melalui
berbagai jalan
Contoh :
Senyawa unit struktur kimia sama Respon biologik berbeda

Perubahan unit struktur kimia


dapat berinteraksi dengan
reseptor yang berbeda

Senyawa sulfonamida
Sifat fisika kimia
Pengangkutan molekul obat
Sifat fisika kimia menjadi penting
mencapai reseptor
krn berkaitan dengan penentuan
respons biologis senyawa obat 1

Melalui berbagai macam sawar/membran


biologis
Berinteraksi dng senyawa di cairan
internal/eksternal sel dan biopolimer
2

Berpengaruh pada absorpsi dan


distribusi molekul obat

Merancang molekul obat baru dengan


Molekul obat dng sifat tertentu dan aktivitas biologik yang maksimal dengan
ke khasan yg tinggi dpt berinteraksi efek samping rendah
dng reseptor
Sifat fisika kimia
Sifat fisika kimia penting yg Kelarutan
berkaitan dengan penentuan
respons biologis senyawa obat
Koefisien partisi

Adsorpsi

Jarak antar atom gugus fungsional


Aktivitas permukaan

Potensial redoks
Derajat ionisasi

Pembentukan kelat
isosterisme
isomerisasi
Ikatan Kimia
Faktor-faktor yg berpengaruh thdp respons biologis

1 Penembusan ke dalam membran Sifat lipofil molekul obat


Log P
Sifat elektronik molekul obat

Derajat ionisasi, pH
2 Distribusi molekul obat Kelarutan molekul obat

Interaksi molekul obat dng cairan sel / sistem carrier

3 Interaksi molekul obat Tipe ikatan kimia molekul obat


dengan reseptor khas
Ukuran molekul obat

Stereokimia molekul obat

Kerapatn elektron molekul obat


Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas

Sifat lipofilik molekul obat

Hubungan Kuantitatif Struktur dan


Sifat elektronik molekul obat
Aktivitas (HKSA)

Sifat sterik molekul obat

Inti dari Kimia Medisinal

Merancang molekul obat baru dengan


Pengembangan obat aktivitas biologik yang maksimal dengan
efek samping rendah
Pengembangan obat

8000 percobaan &


- penapisan Uji tosisitas akut
2500
10000 farmakologi & uji farmakologi

Waktu : kurang lebih 10 tahun


Biaya : 1 trilyun

Senyawa obat Uji toksisitas


50
1 terpilih kronik & uji klinik

Pengembangan obat secara trial and error


Rancangan obat
Pengembangan obat secara trial and error rasional
RANCANGAN OBAT
Waktu : kurang lebih 10 tahun
Biaya : 1 trilyun

Usaha pengembangan obat yang


telah ada, sudah diketahui struktur
dan aktivitas nya dng dasar penalaran
sistematik dan rasional, mengurangi
faktor coba-coba

Merancang molekul obat baru dengan


aktivitas biologik yang maksimal dengan
efek samping rendah
Langkah-langkah merancang obat

Mencari senyawa penuntun (lead


1
compound)

Manipulasi molekul / modifikasi


2
molekul

3 Uji farmakologis dengan hewan coba

4 Uji toksisitas akut dan kronis

5 Uji klinis pada manusia


Mencari senyawa penuntun (lead compound)

Penapisan acak senyawa alam


Mencari dan menemukan senyawa
penuntun (lead compound)
Penemuan secara kebetulan

Hasil uji metabolit obat


Efek samping obat

Studi biomolekul dan


Hasil antara proses sintesis obat endrokrinologi

Studi perbandingan biokimia


Penapisan hasil sintesis kimia

Analisis senyawa multipoten


Penapisan acak senyawa alam

Berasal dari tanaman


Sumber produk senyawa alam

Antibiotika, vitamin
Berasal dari hewan

hormon

Penapisan acak senyawa alam secara masal

Diisolasi dan di murnikan

Senyawa penuntun
Contoh senyawa penuntun yang diperoleh
dari penapisan acak senyawa alam

Dikumarol Senyawa anti pembekuan darah

CNS depresan diperoleh dari


kokain
tanaman E. coca

Morfin CNS depresan diperoleh dari


tanaman P. somniferum
Penemuan secara kebetulan

Cahn dan Hepp (1886) Penemuan asetanilid (antipiretik),


kesalahan pemberian jenis obat

Flemming (1929) Penemuan penisilin (efek antibakteri),


pengotoran media jamur

Fox ( 1952) Iproniazid (anti tuberkulosis) , ternyata punya efek anti depresi

Sprague dan Beyer (1958) Penemuan klorotiazid (diuretik),


kekeliruan dalam sintesis
Contoh senyawa dengan aktivitas biologis
secara kebetulan ditemukan
antihipertensi
Reserpin
Tranquilizer dan sedatif

Anti depresi
Pargilin
Anti hipertensi

Memperpanjang masa
kerja penisilin
Probenesid
Menghambat transpor
tubular dan reabsorpsi
asam urat

leukimia
Alopurinol
urikosurik
Hasil uji metabolit obat

Metabolisme obat Aktivitas farmakologis

Senyawa penuntun

Protonsil rubrum Sulfanilamid (antibakteri)


Senyawa penuntun

sulfadiazin sulfaguanidin sulfametoksazol


Studi biomolekul dan endrokrinologi

Proses biokimiawi dalam tubuh yang sangat kompleks ternyata


dapat digunakan untuk mencari senyawa penuntun, antara lain,
berupa neurotransmitter, hormon, vitamin dll

Beberapa hasil metabolisme ternyata juga dapat digunakan untuk


menjadi senyawa penuntun , kemudian perlu dilakukan
modifikasi terhadap molekul nya.
Studi perbandingan biokimia.

Mempelajari proses biokimiawi yang terjadi pada mahluk hidup


kemudian membandingkan nya untuk bisa memperoleh senyawa
penuntun

Contoh : Penisilin dapat menghambat pembentukan sel dinding


bakteri tetapi aman bagi sel manusia

Sulfonamida sebagai anti bakteri berperan seperti p


aminobenzoat utnuk pembentukan asam dehidropteroat untuk
pembentukan molekul DNA penting untuk pertumbuhan sel
bakteri, tp aman bagi sel manusia
Analisis senyawa multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa dengan kemampuan


aktivitas famakologis yang lebih dari satu dan berbeda,
memiliki mekanisme berbeda dan reseptor yang berbeda

Adanya aktivitas farmakologis yang berbeda dapat


dijadikan titik tolak penemuan senyawa penuntun
Efek Samping obat

Dengan memplajari efek samping obat, dapat pula ditemukan


senyawa penuntun yang dengan modifikasi tertentu dapat
dijadikan senyawa lain dengan khasiat yang unggul.

Contoh : antihistamin
Prometazin dikembangkan menjadi klorpromazin
Uji hasil antara proses sintesis obat

Dengan mempelajari senyawa antara (intermediat) dalam


suatu reaksi sintesis secara kimia atw biokimia maka
dapat ditemukan senyawa penuntun

Ciri senyawa antara pada umum nya memiliki struktur


dengan gugus fungsi yang mirip dengan senyawa akhir
(produk)

Contoh : penemuan anti tuberkulosis tiosemikarbason


(senyawa antara) pada sintesis sulfametizol
Merancang struktur kimia baru dan penapisan Aktivitas biologis

Dasarnya adalah melakukan sintesis secara murni kemudian


diuji aktivitas biologis nya scr acak, diharapkan ada senyawa
tertentu yang memiliki aktivitas biologis yang diharapkan

Penemuan klorokuin, dilakukan setelah reaksi sintesis dari


berbagai macam senyawa dengan uji aktivitas dari masing-
masing senyawa tersebut
Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)

Senyawa penuntun
Aktivitas farmakologis

Dikembangakn menjadi
senyawa lain
Tujuan :
Senyawa lain yang lebih
poten, spesifik, aman,
efek samping minimal

Perubahan spektrum
aktivitas farmakologis

Modulasi farmakokinetik
Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)

1 Pengembangan Senyawa yang lebih poten, spesifik,


aman, dan efek samping minimal

Contoh : Amfetamin metamfetamin

poten

sulfanilamida Sulfadiazin, sulfametokzasol

Sulfaguanidin, sulfaptalilsulfatiazol

Asam salisilat Diflunisal, karbetilsalisilat

Tidak merangsang lambung


Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)

2 Pengubahan spektrum aktivitas

Contoh : Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis


spesifik

Hormon mjd anti hormon, metabolit mjd anti metabolit, dll

Pengubahan komponen utama mjd komponen lain dng


spektrum aktivitas farmakologis baru

Kombinasi aktivitas dari obat yg berbeda (lidokain dan


adrenalin)

Memperkecil efek samping obat

Selektif terhadap organ / spesies tertentu


Pengembangan Senyawa penuntun (lead compound)

3 Modulasi farmakokinetik Mengatur ketersediaan biologis


dan fisiologia senyawa bioaktif

Modulasi hubungan dosis dan efek Pengubahan potensi obat

Pengubahan benzilpenisilin mjd


ampisilin

Sediaan lepas lambat/depo


Modulasi hubungan waktu dan kadar
Sediaan injeksi (wkt yg cepat)

Modulasi distribusi obat pd Obat dibuat hidrofilik kuat (tdk


berbagai kompartemen nembus membran), efektif pd
kompartemen tertentu
Prosedur pengembangan obat

Berdasarkan perubahan struktur dan perubahan sifat fisika kimia

1 pembuatan seri senyawa homolog

memperpanjang rantai
hidrokarbon yg akan
contoh : pengembangan
merubah sifat fisika kimia
senyawa turunan alkil
dan secara otomatis
resorsinol
akan merubah aktivitas
farmakologis

contoh : perubahan tranil


Mengubah jenis atau kedudukan
2 sipromin (MAO inh) mjd
substituen pada rantai samping
amfetamin (cns depresan)
mengganti bag yg krg penting dan
2 contoh :pengembangan turunan
mempertahankan gugus fungsi yg
penisilin dan sulfonamida
ada

3 melakukan penyederhanaan contoh : penyederhanaan struktur


struktur kokain mjd benzokain dan prokain

pengubahan senyawa agonis mjd


4 konversi produk alami senyawa antogonis kompetitif dng
tetap mempertahankan afinitasnya

modifikasi dng petunjuk sifat kimia pengembangan turunan


5 fisika substituen/gugus kloramfenikol

mengubah gugus tanpa mengbah


6 penggunaan prinsip isosterik
sifat fisika kimia
8 pemisahan campuran isomer Senyawa dng spesifikasi tinggi

9 pembentukan senyawa kembar

10 modifikasi molekul secara alami

11 Transformasi mikroba