Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK

dan peranan Rosuvastatin

Muhammad Fadil
 CVD sebagai penyebab utama kematian di dunia
Luka/
trauma Kanker

Penyakit 9.0% 13.0%

pernapasan Stroke
13.0%
Diabetes 2.0% 30.0% 33.0%
43.0%
CVD PJK
Penyakit 9.0% (16.7 M)
Kronis
lainnya 14.4%
30.0%
CVD
Lain

Lain-lain Penyakit rematik jantung 2.4%

Penyakit inflamasi jantung 2.4%
Penyakit hipertensi jantung 5.4%

Estimasi WHO
CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun)
CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia
 Aterosklerosis merupakan penyakit
inflamasi kronik dengan LDL-C sebagai
pemeran utamanya
Sel Garis Lesi Plak Rupture
busa Lemak sedang Ateroma Fibrous lesi/plak

Disfungsi endotel

Dekade pertama Dari Dekade Dari Dekade

ketiga keempat
Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).
 Faktor risiko penyakit kardiovaskular

Modifikasi Non-mofifikasi
Merokok Riwayat kardiovaskular
Dislipidemia Riwayat keluarga dengan
penyakit kardiovaskular
Kadar LDL yang tinggi
Usia
Kadar HDL yang rendah Jenis Kelamin
Kadar TG yang tinggi
Hipertensi
Diabetes
Obesitas
Faktor Diet
Faktor trombogenik
Kurang olah raga
Konsumsi alkohol yang berlebihan

Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 13001331.

Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan risiko PJK

Multiple Risk Factor Intervention Trial Framingham Study (n=5209)

(MRFIT) (n=361,662)
50 150

Kejadian PJK per 1000

125
40
Kematian 10-tahun

100
30
(per 1000)

75
20
50
10 25
0
0 150 200 250 300 204 205-234 235-264 265-294 295

Kadar kolesterol (mg/dL) Kadar kolesterol(mg/dL)

Setiap penurunan 1% C-Total akan Setiap peningkatan 1% C-total akan

menurunkan risiko PJK 2% meningkatkan risiko PJK 2%

Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.

Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
 Manfaat penurunan kolesterol
Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang
melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan
kolesterol dengan mortalitas

0.0
Mortalitas total, p=0.04
0.2

0.4
Mortalitas, log
odds ratio
0.6
Mortalitas karena PJK, p=0.012

0.8

1.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Penurunan kadar kolesterol(%)
Gould AL et al. Circulation 1998;97:946952
 Hubungan antara perubahan kadar LDL-C
dan HDL-C dengan risiko PJK

1% penurunan
LDL-C,
menurunkan
risiko PJK 1% peningkatan
1% HDL-C, menurunkan
risiko PJK 3%

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001.
http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
 Guideline NCEP-ATP III 2004
Mulai TLC
Kategori risiko Target LDL (Therapeutic Mulai terapi obat
Lifestyle Changes)

Risiko Tinggi: <100 mg/dl 100 mg/dl

PJK atau Risiko ekivalen PJK (Optional: 100 mg/dl (<100 mg/dL: Mulai
(risiko 10-tahun >20%) <70 mg/dl) penggunaan obat)

Risiko tinggi 130 mg/dl

moderat: (100129 mg/dL:
2+ 10-20% risk <130 mg/dl Mulai penggunaan obat)
Faktor (Optional: <100 130 mg/dl
risiko mg/dl)
Moderat:
160 mg/dl
<10% risk

190 mg/dl
Risiko rendah: (160189 mg/dL:
<160 mg/dl 160 mg/dl
0-1 Faktor risiko Penggunaan obat perlu
dipertimbangkan)
 Target LDL-C pada pasien risiko tinggi

Rekomendasi Target LDL-C

Update ATP III GuidelineAHA/ACC Update
Bagi pasien PJK*,2
20041 2006
<100 mg/dL:
Pasien PJK atau risiko <100 mg/dL <100 mg/dL:
ekivalen PKL (risiko Target untuk semua
10-tahun)1 pasien PJK,2

<70 mg/dL: <70 mg/dL:

Terapi pilihan untuk <70 mg/dL reasonable
pasien risiko sangat
tingg1 goal bagi semua pasien
PJK,2

Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL

karena baseline yang tinggi, maka penurunan
LDL-C harus >50% dengan terapi intensif
termasuk kombinasi obat
Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2

1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239.

2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:23632372.
Terapi obat penurun kolesterol
Cholestyramine HMG CoA Reductase Inhibitors
Colestipol (Statin)
Colesevelam Lovastatin

Fibrat Simvastatin
Pravastatin
Gemfibrozil
Atorvastatin
Fenofibrate
Cerivastatin
Clofibrate
(2001/8 ditarik dari pasar)
Nicotinic Acid Rosuvastatin

Ezetimibe Pitavastatin
Niacin/Lovastatin
Amlodipine/Atorvastatin
Aspirin/Pravastatin
 Statin
Mekanisme Kerja
Menghambat HMG CoA reduktase yang merupakan
langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.
Farmakodinamik
Golongan obat yang paling efektif menurunkan LDL
- LDL-C 18-55%
- HDL-C 5-15%
- TG 7-30%
Efek samping
Miopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum
aminotransferase
 Mekanisme kerja Statin pada jalur
sintesa kolesterol
acetyl CoA
HMG-CoA synthase
HMG-CoA
HMG-CoA reductase X Statins
mevalonic acid

mevalonate pyrophosphate

isopentenyl pyrophosphate

geranyl pyrophosphate

ubiquinones farnesyl pyrophosphate dolichols

Squalene synthase squalene

References
1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:156982.
2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S10516.
cholesterol 3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83.
4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:67882.
Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C sesuia
dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update 2004
% of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III* guidelines

n: 7281
T: 3 bulan

Pencapaian target LDL di Indonesia hanya 31.3%, paling rendah di

antara negara-negara Asia yang terlibat dalam penelitian
CEPHEUS Study
Diadaptasi dari CEPHEUS study
Apa yang diharapkan dari statin baru
Efikasi yang tinggi pada dosis awal
Potensi penghambatan HMG-CoA
Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL
Meningkatkan HDL
Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik
Profil keamanan yang baik
Selektif target organnya liver
Interaksi obat yang minimal
Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien
Cost effective~ Biaya terjangkau

After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399405

 Rosuvastatin:
Statin hidrofilik baru enantiomer tunggal
Statin Pharmacophore
Lipofilitas relatif*

O Ca 2.0
(3R, 5S) HO cerivastatin
O simvastatin
1.5
OH fluvastatin
1.0 atorvastatin
F
C H3 0.5

C H3 0.0

N N rosuvastatin
-0.5

H 3C N pravastatin
-1.0
S C H3
O O * log D at pH 7.4

Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)

 Rosuvastatin versus statin yang lain:
Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg
Perubahan LDL-C dari baseline (%)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

10 20 40
mg mg mg
*

10 20 40 80
mg mg mg mg
Rosuvastatin
Atorvastatin
10 20 40 80 Simvastatin
mg mg mg mg Pravastatin

10 20 40
mg mg mg Rosuvastatin 10 mg (46%)

*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg
p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg
p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg

Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152160 The STELLAR Study

Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak
pasien yang capai target NCEP-ATP III

Patients yang capai target LDL-C (%)

100
P<0.01
90 p<0.0001
80 Rosuvastatin
80 atorvastatin
70 74
60 63
50
40 Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL)
Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L)

30 atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21)

atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33)

20
10
n=535 n=528 n=923
0
10 10 20
Dose (mg/day)
Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L)

MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12

 Rosuvastatin efektif
meningkatkan HDL-C 1

LS rata rata perubahan dari baseline (%)

12

10

0
10 20 40 80
Log scale
Dosis (mg)
Rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin

STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 15260.

 Rosuvastatin efektif menurunkan
TG
Dosis (mg)
10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40
0

5
Perubahan TG dari
baseline (%)
7.7
10 8.2

11.9
15 14.8
13.2

17.6 18.2
20 19.8 20 Rosuvastatin
Atorvastatin
* 23.7 22.6
25 Simvastatin
** 26.1 26.8 Pravastatin
30
28.2

*p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg

**p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg
p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg

Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152160

 Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi
CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA)
8 minggu 16 minggu
RSV ATV RSV ATV
10 mg 10 mg 20 mg 20 mg
0

-5
Perubahan rata-rata dari

-10

-15
baselina (%)

-21.2
-20
Rosuvastatin (RSV)
-25 Atorvastatin (ATV)
-30
-34.0 -33.8
-35
-39.8
-40

-45 74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain

Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque
regression
1.8
CAMELOT
placebo
REVERSAL

Perubahan Vol Ateroma (%)

1.2 pravastatin

ACTIVATE
0.6 REVERSAL placebo
atorvastatin
A-Plus
placebo
0

-0.6 r2= 0.95

ASTEROID p<0.001
rosuvastatin
-1.2
50 60 70 80 90 100 110 120
Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL)
JAMA 2006; 295:1556-1565
Cleve Clin J Med 2006;73:937-944
Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit
vaskular pada hewan percobaan

eNOS, availabilitas NO
interaksi leukosit-endotel
superokasidasi , stres oksidatif
Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan
resistensi insulin
Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury
Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan
fibrosis ginjal dan glomerulosklerosis
 Statins Rasionalisasi Terapi

Efek Samping

Efek Terapeutik

Otot
Hati
Proteksi
Interaksi obat
kardiovaskular
 Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan
Penghentian obat karena Efek samping
10
Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu
9 penghentian obat
8
Persentasi (%)

7
6

5
4
2.9% 3.2%
3 2.5% 2.5%
2
10-80 mg
10-40 mg 10-80 mg 10-40 mg
1
0
rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin
(n=3074) (n=2899) (n=1457) (n=1278)

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K

 Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan-
Efek pada Liver
Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi
dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin
Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan
rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama
dengan statin lainnya1,2
Sama seperti statin lainnya:
Test fungsi liver direkomendasikan
Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam
jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver
Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif

*ALT >3 x ULN on 2 successive occasions

1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K

2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888
Please refer to local Prescribing Information
 Rosuvastatin Efek pada Liver

Persistent ALT >3 ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan

LDL-C
Rosuvastatin (1040 mg)
Atorvastatin (1080 mg)
3.0 Simvastatin (4080 mg)
Lovastatin (2080 mg)
Persistent ALT >3 ULN (%)

2.5 Fluvastatin (2080 mg)

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0
20 30 40 50 60 70
Penurunan LDL-C(%)
Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K

 Kesimpulan
Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD
Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko
CVD
Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 %
dan Indonesia baru mencapai 31.3%
Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target
LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg
TERIMA KASIH