Anda di halaman 1dari 39

HUBUNGAN STRUKTUR

AKTIVITAS TURUNAN
ANTIMIKOBAKTERI
KELOMPOK 2
PENDAHULUAN
Obat AntiMikobakteri adalah senyawa yang
digunakan untuk pengobatan penyakit parasit
yang disebabkan oleh mikobakteri.
Penggolongan obat antimikobakteri , dibagi
menjadi dua yaitu :
1. Obat antituberkolosis (Mycobacterium
Tuberkulosis)
2. Obat anti lepra (Mycobacterium Leprae)
OBAT ANTI TUBERKULOSIS
Tuberkulosis adalah penyakit yang disebabkan
oleh mycobacterium tuberkulosis, suatu basil
gram- (+). Basil ini sangat sukar dibunuh dan
sesudah pengobatan kemoterapi eliminasi hasil
dari tubuh sangat pelan sehingga pengobatan
infeksi mycobakteri memerlukan waktu cukup
panjang.
MEKANISME KERJA
Etambutol,Isoniazid dan Tiasetazon mempunyai
sifat sebagai ligan yang dapat membentuk kelat
dengan logam logam yang diperlukan untuk
pertumbuhan mikroorganisme. Meskipun
demikian sifat diatas tidak selalu dapat
menjelaskan mekanisme kerja beberapa obat
antituberkulosis lain. Banyak obat
antituberkulosis yang bekerja dengan
menghambat biosintesis dinding sel mycobakteri,
protein atau asam nukleat.
Menghambat biosintesis dinding sel
mycobakteri
Penghambatan biosintesis dinding sel
meyebabkan kelemahan jaringan dinding sel
mycobakteri, tejadi kerusakan membran sel diikuti
dengan pecahnya sel karena lisis osmotik sehingga
mikroorganisme mengalami kematian. Obat yang
bekerja dengan mekanisme diatas adalah
sikloserin dan isoniazid.
SIKLOSERIN
Adalah struktur analog D-Alanin, bekerja
dengan menghambat secara kompetitif 2 dari 3
enzim yang terlibat dalam penggabungan D-
alanin kedalam prekursor dinding sel, UDP-
MurNAc-pentapeptida, yaitu enzim alanin
rasemase dan D-alanin :D-alanin Sintetase.
Aktivitas enzim diatas terhadap sikloserin 100
kali lebih besar dibanding terhadap substrat
normal.
MEKANISME KERJA SIKLOSERIN
ISONIAZID
Isoniazid bekerja secara aktif dengan
menghambat biosintesis asam mikolat dinding
sel, kekosongan asam mikolat menyebabkan
struktur dinding selmenjadi lemah dan
kemudian pecah sehingga mikobakteri
mengalami kematian.
Menghambat biosintesis protein

Protein adalah komponen yang penting dalam


sistem kehidupan mycobacteri. Penghambatan
biosintesis protein dapat menyebabkan kematian
mycobateri.
Pirazinamid, etionamid dan protionamid
menghambat sintesis peptida dengan memblok
penggabungan asam asam amino yang mengandung
sulfur, seperti sistein dan metionin. Kekurangan
protein essensial diatas dapat menyebabkan
kematian mycobacteri.
Kanamisin dan streptomisin bekerja dengan megikat
ribosom sehingga menghabat biosintesis protein dan
menyebabkan kematian mycobacteri. Viomisin secara
aktif mempengaruhi proses pembelahan sel dengan
cara menghambat biosintesis protein dan
mempengaruhi perpanjangan rantai polipeptida
sehingga sel menjadi pecah dan mycobakteri
mengalami kematian.
Menghambat Biosintesis Asam Nukleat
Asam nukleat berperan penting dala
pembelahan sel sehingga penghambatan biosintesis
asam nukleat dalam menyebabkan kematian MO.
Etambutol

Mempunyai struktur mirip dengan poliamin dan


mempunyai sifat dapat membentuk kelat dengan
kation difalen. Pembentukkan kompleks tersebut
mempengaruhi fungsi poliamin sel seperti spermidin
dan spermin, yang terlibat dalam memelihara
keutuhan asam nukleat, sehingga terjadi hambatan
biosintesis protein, ADN dan ARN.
RIFAMPSIN
Dapat menghambat biosintesis ARN bakteri
dengan mengikat secara kuat sub unit beta
enzim ADN- Directed ARN polimerase atau
DDRP, mencegah pengikatan enzim pada ADN
sehingga terjadi pemblokkan pada tahap awal
transkripsi ARN.
BERDASARKAN STRUKTUR KIMIANYA OBAT
ANTI TB DI BAGI :

1. Turunan salisilat : para-amino salisilat (PAS),


PAS Na, PAS K, Benzoilpas Ca, Pashidrasid
dan fenilamino salisilat.
2. Turunan Hidrazida : isoniazid dan iproniazid.
3. Turunan Amida Heterosiklik : pirazinamid,
etionamid dan protionamid.
4. Golongan Antibiotik : streptomisin sulfat,
dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat,
rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan
kapreomisin sulfat.
5. Golongan lain-lain : etambutol HCl dan
tioasetazon.
TURUNAN SALISILAT
Para-amino salisilat : merupakan obat pertama
untuk pengobatan TB, biasanya dikombinasi
dengan isoniazid dan streptomisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN P-AMINO SALISILAT
1. Aktivitas AntiTB maksimum dicapai bila gugus
hidroksi berada ada posisi 2 dan gugus amino bebas
pada posisi 4
2. Adanya gugus P-amino menghilangkan aktivitas
analgesik antipiretik dari asam salisilat dan
merupakan bagian yang khas untuk aktivitas
antiTB
3. Bentuk ester atau asil dari gugus amino,
menimbulkan efek samping iritasi lambung lebih
rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut
cukup labil untuk dihidrolisis secara in vivo ,
kemungkinan dapat digunakan sebagai antiTB
4. Pembentukan garam Ca dapat menurunkan efek
iritasi pada saluran cerna dibanding bentuk asam
atau garam Na nya. Bentuk garam K diperlukan
bagi penderita yang sedang diet Na.
TURUNAN HIDRAZIDA
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN HIDRAZIDA
1. Atom nitrogen ujung dari gugus hidrazid yang bersifat
basa sangat penting untuk aktivitas.
2. Pemindahan gugus fungsi hidrazid keposisi 3 (orto) atau
komposisi 2 (meta) menghasilkan senyawa yang kurang
aktif.
3. Mengubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain,
seperti amida dan asam hidroksamat menghasilkan
senyawa yang tidak aktif.
4. 2,2-dialkil hidrazid menunjukkan aktivitas yang baik,
trialkilasi dari hidrazid akan menghilangkan aktivitas.
5. Penggantian satu atom H pada atom N ujung dengan
gugus isoprofil (iproniazid), meningkatkan aktivitas
antituberkulosis dan psikostimulan, tetapi senyawa ini
tidak digunakan lagi karena menimbulkan hepatotoksik.
6. Senyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi antara
isoniazid dengan gugus aldehid atau keton, adalah pra-
obat didalam tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa
induk isoniazid.
TURUNAN AMIDA HETEROSIKLIK

Pirazinamid (neotidi, pezeta, razina, pharozinamid),


mempunyai efek bakterisid, digunakan terutama
untuk pengobatan ulang tuber kulosis dan untuk
pengobatan jangka pendek bila diduga penderita
sudah kebal terhadap isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN PIRAZINAMID :

Hampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid


akan menghilangkan aktivitas anti tuberkulosis.
a. Substitusi gugus amino, hidroksil, klor atau
metil pada cincin pirazin menghasilkan
turunan yang aktif.
b. Penggantian gugus karboksamida dengan
asam, ester, piamida, nitril atau asam
hidroksamat menghilangkan aktivitas
antituberkulosis.
c. Penggantian cincin pirazin dengan heterosiklin
lain, seperti cincin puran, tiopen, tiazol dan
pirimidin, menghilangkn aktivitas.
LANJUTAN
Etionamid, digunakan terutama untuk
pengobatan ulang tuberkulosis, dikombinasikan
dengan obat tuberkulosis lain. Obat ini sering
pula digunakan untuk pengobatan lepra.
Etonamid menyebabkan neuritis perifer karena
bekerja sebagai antagons terhadap piridoksin
dan dapat meningkatkan ekskresinya melalui
ginjal. Oleh karena itu pengobatan dengan
etionamid harus diberikan bersama-sama
dengan piridoksin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN ETIONAMID

a. Penggantian cincin piridin dengan isosteriknya,


seperti cincin benzen atau pirazin, akan
menghilangkan aktivitas.
b. Mengubah gugus tioamida dengan gugus
amida, amidin atau tiourea akan enghasilkan
aktivitas.
c. Pemindahan gugus tioamida pada posisi 2 atau
3 akan menghilangkan aktivitas.
Protionamid, pada kadar rendah bersifat
bakteriostatif, sedang pada kadar tinggi bersifat
sebagai bakterizid. Protionamid digunakan
untuk pengobatan tuberkulosis bila obat
tuberkulosis primer telah kebal, biasanya
dikombinasi dengan obat antituberkulosis lain.
GOLONGAN ANTIBIOTIK
Streptomisin sulfat adalah senyawa bakterisida
yang diisolasi dari streptomyces griseus. Dalam
suasana asam, streptomisin terhidrolisis menjadi
streptidin dan sterptobiosamin yang merupakan
kombinasi dari L-streptosa dan N-metil-L-
glukosamin. Sterptomisin digunakan untuk
pengobatan tuberkulosis melalui pemberian
intramuskular, dalam bentuk tunggal atau
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN STREPTOMISIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN STREPTOMISIN
Untuk mengurangi efek toksinnya, telah dilakukan
beberapa modifikasi pada gugu aldehid cincin
streptosa sebagai berikut
1. reduksi menjadi alkohol primer, menghailkan
dihidrostreptomisin, yang mempunyai aktivitas
sama dengan senyawa induk. Efek toksik terhadap
alat keseimbangan lebih rendah dibanding
stertomisin tetapi menimbulkan kerusakan fungsi
pendengaran lebih besar
2. Mengubah menjadi oksim, fenilhidrazon dan
semikarbazon, menghasilkan senyawa yang kurang
aktif
3. Oksidasi menjadi asam karboksilat akan
menghilangkan aktivitas.
DIHIDROSTREPTOMISIN SULFAT
Dihidrostreptomisin sulfat mempunyai kegunaan yang
sama dengan streptomisin
Kanamisin Sulfat
Kanamisin sulfat adalah senyawa bakterisida, diisolasi
dari streptomyces, kanamyceticus. Struktur kanamisin
terdiri dari kanosamin, deoksistreptamin dan D-
glukosamin. Kanamisin efektif terhadap infeksi saluran
usus seperti B. dysentery, dan infeksi sistemik yang
disebabkan oleh bakteri gram negatif, seperti Klebsiella,
proteu, enterobacter, dan serrati, yang sudah kebal
terhadap antibiotika lain.
Secara kromatografi dapat dibedakan 3 struktur
kanamisin yaitu kanamisin A, B dan C.
Kanamisin digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
melalui pemberian intramuscular, tetapi kurang
dianjurkan karena sangat cepat terjadi kekebalan.
Kanamisin sangat sedikit diabsorbsi oleh saluran usus.
KANAMISIN SULFAT
RIFAMPISIN
Rifampisin (Kalrifam, Ramicin, Rifampin,
Rimactane, Scanrif) adalah antibiotik
semisintetik yang dihasilkan oleh streptomyces
mediterranea. Merupakan senyawa bakterisida,
aktif terhadap sel bakteri yang sedang
mengalami multiplikasi dan sel bakteri yang
sedang istirahat.
Rifampisin digunakan untuk pengobatan
tuberkulosis dan jepra, biasanya dikombinasi
dengan obat antituberkulosis lain. Pada
tuberkulosis dikombinasi dengan etambutol,
isoniazid atau streptomisin, sedang pada jepra
dikombinasi dengan dapson atau etionamid
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN RIFAMPISIN
LANJUTAN
a. Modifikasi pada bagian alifatik molekul
rifampisin menyebabkan penurunan aktivitas.
b. N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom C3
dan C4) menghasilkan senyawa aktif, tetapi
bila dilakukan trisubtitusi, aktivitasnya lebih
rendah dibanding rifampisin.
SIKLOSERIN

Sikloserin, diisolasi dari streptomyces


orchidaceus, S. garyphalus dan S. lavendulus.
Pada in vitro, sikloserin menunjukan aktivitas
antibiotika yang relatif lemah terhadap bakteri
gram-positif dan gram-negatif, tetapi cukup
efektif sebagai antituberkulosis.
Penggunaannya terbatas karena menimbulkan
toksisitas yang cukup besar.
Sebaiknya sikloserin hanya digunakan sebagai
antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal
tehadap obat-obatan yang lain.
Dalam penggunaannya sikloserin biasanya
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN SIKLORESIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
SIKLOSERIN

a. D-isomer sikloserin mempunyai aktivitas


hanya 10% dibanding L-isomer; walaupun
campuran rasetmanya mempunyai efek
sinergis.
b. Hilangnya gugus 4-amino menghasilkan 3-
isoksazolidon, suatu senyawa yang tidak aktif.
c. Turunan 4-aminooksi (ONH2) tetap aktif
sebagai antituberkulosis.
VIOMISIN SULFAT
Viomisin sulfat merupakan peptida siklik yang
bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces vinaceus. Obat ini digunakan
untuk antituberkulosis sebagai pengganti
streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Altivitasnya lebih rendah dibanding streptomisin
( 25%) dengan toksisitas yang lebih besar, yaitu
dapat merusak syaraf kranial 8 dan
menimbulkan kerusakan ginjal
KAPREOMISIN SULFAT
Kapreomisin sulfat adalah peptida siklik yang
bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces capreolus.
Kapreomisin digunakan untuk antituberkulosis
sebagai pengganti streptomisin, bila kuman
sudah kebal.
Aktivitasnya hampir sama dengan viomisin dan
menimbulkan toksisitas teradap syaraf kranial 8
dan ginjal yang lebih besar.
GOLONGAN LAIN-LAIN (ETAMBUTOL HCL
DAN TIOASETIAZON)

1. Etambutol HCl ( Abbutol, bacbutol, etibi,


myambutol) adalah senyawa bakteriostatik),
digunakan sebagai penunjang pengobatan
tuberkulosis dari obat antimikobakteri yang
bersifat bakterisid, sepertiisoniazid dan
rifampisin.
2. Etambutol digunakan untuk awal pengobatan
tuberkulosis, dalam jangka pendek, bila diduga
penderita sudah kebal terhadap isoniazid dan
rifampisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
ETAMBUTOL
Isomer dekstro mempunyai aktivitas 200-500 kali
lebih besar dibanding isomer levo
Turunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai
aktivitas sama dengan senyawa induk, tetapi hanya
pada in vivo karena dealkilasi enzimatik hanya
terjadi didalam tubuh
Untuk aktivitas maksimal, jarak antara atom-atom
nitrogen harus tetap. Pengubahan jarak , misalnya
oleh penyisipan atom C, O, atau S, akan
menghilangkan aktivitas
Penggantian gugus alkohol dengan gugus-gugus
amino, fenoksi atau tio, menghasilkan senyawa
dengan aktivitas yang lebih rendah
Penggantian gugus butil sekunder dangan gugus
butil tersier atau gugus isopropil yang tersubstitusi
hidroksi, akan menghasilkan aktivitas
Pemindahan gugus hidroksi keposisi 3 atau 4 dari
gugus butil tersier, menghasilkan produk yang tidak
aktif
TIOASETAZON

Tioasetazon adalah senyawa bakteriostatik,


digunakan untuk pengobatan tuberkulosis paru,
biasanya dikombinasi dengan antituberkulosis
lain, terutama isoniazid.
Tioasetazon juga efektf untuk pengobatan lepra.
Terima kasih