SCALE - UP

Sapto Nugroho
Program Studi Profesi Apoteker
Fak. Farmasi Universitas Sanata Dharma
Maret 2015
 DEFINISI
Proses peningkatan ukuran batch
Prosedur untuk melakukan transfer hasil
dari skala lab di penelitian ke skala produksi
(tahap akhir pengembangan proses)
Prosedur aplikasi proses untuk mencapai
bermacam volume keluaran
Peningkatan ukuran batch:
peningkatan volume (mixer)
peningkatan kecepatan keluaran (cetak
tablet)
Scale-down?
 RISET PABRIK PILOT PRODUKSI
Skala Lab Skala Pilot Skala Komersial

Skala Skala Skala Skala

Skala Produksi
Pilot Pilot Produksi
Lab Besar
Lab Produksi Kecil

Kegiatan pilot di bagian

riset, produksi, atau
bagian khusus
 TAHAP KUNCI USULAN
PENGEMBANGAN PRODUK & PROSES
TAHAP PENGEMBANGAN
1. Batch lab
Desain & karakterisasi produk
Seleksi proses
2. Batch lab. Pilot
Optimasi produk
Karakterisasi, optimasi &
kualifikasi proses
3. Skala Produksi pilot
Sertifikasi produk
Kualifikasi & validasi proses
4. Skala Produksi penuh
Peningkatan besar batch
Revalidasi
PENINGKATAN SKALA
1 x ukuran
3 5 kg, 3 5 L,
3.000 5.000 unit
10 x ukuran
30 50 kg, 30 50 L,
30.000 50.000 unit
100 x ukuran
300 500 kg, 300 500 L,
300.000 500.000 unit
100 1.000 x ukuran
A. TAHAP PERTAMA DESAIN PRODUK:
1 X SKALA LAB BATCH LAB
Prototipe bentuk sediaan tablet
Cetak langsung vs granulasi basah
Memaksimalkan stabilitas kimia & fisika
Meminimalkan biaya produksi & proses:
- Desain produk
- Karakterisasi produk
- Seleksi produk
- Desain proses
Pemilihan eksipen: pengikat/pengisi/
penghancur/glidant/lubrikan (bahan approval)
B. TAHAP KEDUA: PENGEMBANGAN
PROSES 10 X SKALA BATCH LAB PILOT
Di pabrik GMP
Optimasi produk
Menyusun formula rasional & kondisi batas untuk
bahan aktif & eksipien
Karakterisasi proses
- Menetapkan operasi satuan variabel proses &
parameter yg sesuai untuk evaluasi (respons)
- Menetapkan variabel proses & parameter respons
kritis
- Menetapkan batas kontrol sementara untuk
variabel proses & parameter respons kritis
berdasar pengembangan proses
Jaga stabilitas produk
C. TAHAP KETIGA: SCALE-UP,
EVALUASI 100 X SKALA PRODUKSI PILOT
Skala penuh 100 x
Untuk kemungkinan klinik komersial yad
Evaluasi parameter kritis proses
Produk & proses di-scale-up thd faktor besaran lari 100 x
Optimasi proses
- Waktu pengadukan (mixing/blending)
- Waktu pengeringan
- Operasi penggilingan
- Kecepatan pencetakan/forsa kompresi
- Kecepatan enkapsulasi/pengaturan pemampatan
- Kecepatan/aliran udara/pengaturan penyemprot/suhu
Kualifikasi proses (batch prevalidasi)
Tetapkan kapabilitas proses
Tantang nilai batas kontrol in-proses
Pertahankan stabilitas produk
D. TAHAP KEEMPAT: SKALA PRODUKSI
PENUH & VALIDASI PROSES FORMAL 100
1000 X BATCH PRODUKSI
Lengkapkan program pengembangan produk & laporan
Siapkan protokol untuk validasi proses prospektif
Lakukan validasi proses formal 3 batch
Tetapkan bukti reproduksibilitas mixing/blending &
pengempaan atau operasi enkapsulasi
- Distribusi ukuran partikel atau granul
- Bobot jenis ruahan
- Kandungan kelembaban
- Kekerasan & Kerapuhan
- Ketebalan & Keseragaman bobot
- Keseragaman kandungan kadar
- Waktu hancur / profil disolusi
- Stabilitas produk
TRANSFER TEKNOLOGI
(transfer of technology, TOT)

Lihat juga WHO guidelines on transfer

of technology in pharmaceutical
manufacturing
 Scale-up / scale-down
Kebutuhan kapasitas tambahan
Relokasi operasi
Konsolidasi dan merger
Kontrak pembuatan (toll-in atau toll-
out) atau lisensi
Lihat: dampak pada daftar variasi BPOM
dan SUPAC
TOT = prosedur kontrol transfer proses:
transfer dokumentasi
Transfer keahlian antar situs (sending vs
receiving unit)

Prinsip & syarat TOT:

Rencana proyek mencakup mutu
berdasar QRM
Kapabilitas serupa antara SU & RU,
tidak harus identik, namun fasilitas &
peralatan beroperasi dg prinsip sama
Keterbukaan dari SU
 FAKTOR PENTING KAPABILITAS
PROSES & URUTAN KUALIFIKASI
1. Informasi batch lab
a. Rasionalitas pemilihan komponen & formula
kuantitatif dinaikkan 10 x
b. Spesifikasi kritis, metoda uji, acceptance criteria
bahan
c. Usulan spec, metoda uji, dg acceptance criteria BJ
d. Laporan stabilitas
Detil rincian operasi untuk pembuatan batch 10 x lipat

2. Flow chart diagram alir proses, menunjukkan:

a. Urutan semua tahapan proses
b. Alat/mesin utama yg digunakan
Urutan penambahan ingredient
FAKTOR PENTING KAPABILITAS
PROSES & URUTAN KUALIFIKASI
3. Penggunaan daftar variabel proses
4. Penggunaan informasi unit operation system
menurut kategorinya
5. Penetapan Parameter Proses Kritis harus jelas
metoda untuk menetapkan step proses kritis,
variabel uji serta variabel pengujiannya serta
batas kontrol atau kriteria penerimaan
OPTIMASI PROSES
6. Semua studi harus dituangkan dalam bentuk
PROTOKOL
 DIAGRAM ALIR PROSES PEMBUATAN
TABLET SECARA GRANULASI BASAH
WEIGHT ACTIVE + FILLERS
Drums

PREBLEND POWDER
Vertical mixer

GRANULATED BLEND ADD LIQUID

Mixer granulator Slym tank

DRY GRANULATION
Fluid bed dryer

SIZE GRANULATION
Comminutor
ADD LUBRICANT
BLEND-MIX
Drums
V-Blender

COMPRESS TABLETS
Rotary Press
 VARIABEL PROSES
PREBLENDING DRYING BLENDING
X1-3 X9-11 X15-17

temp
speed
speed
load size load
time time time
DOSE
UNIFORMITY
time rate
speed
speed force
load
rate screen speed
amount

GRANULATING TABLETING
SIZING
X4-8 X18-19
X12-14
 PARAMETER PROSES & ATRIBUT MUTU
Proses Parameter Proses Atribut Mutu
Preblending Loading, lama mix; speed mix Keseragaman kadar
Granulasi Loading, lama granulasi, speed Titik akhir granulasi (power
impeller & chopper, jumlah consumtion, watt meter)
cairan & laju penambahan
Pengeringan Loading, lama pengeringan, Kadar air, bulk density
granul suhu inlet, air flow
Pengayakan Speed feeding, speed mill, Distribusi ukuran granul,
granul ukuran ayakan bulk density
Blending Loading, lama & speed mixing Keseragaman kadar
Pencetakan Forsa kompresi (pre- & main-), Keseragaman kadar &
speed cetak, feed rate bobot; tebal, kekerasan,
kerapuhan waktu hancur &
disolusi
Kapsulasi Fill volume, speed, jenis & Keseragaman kadar &
jumlah glidant bobot, disolusi kapsul
Coating Load, speed pan, spray rate, air Pertambahan berat
flow
Konsep Kelompok /
Bilangan Tidak Berdimensi
(Dimensionless Group /
Number)
Untuk Scale-Up Proses
 Proses memanggang ayam

Bagaimana
hubungan
antara ukuran
ayam panggang
dg waktu
pemanggangan?
 Pengertian
Dimensi:
deskripsi kualitatif
segala sesuatu yg terukur
Dimensi dasar:
kuantitas yg dapat digabung untuk
menyatakan berbagai ukuran yg lain
(dimensi turunan)
Contoh dimensi
Dimensi panjang: tinggi, lebar, panjang,
kedalaman
Dimensi massa: benda berat, benda ringan
Dimensi waktu: lama, sebentar
 Contoh
L
v
t
Kecepatan (v) = dimensi turunan
Dimensi dasar:
- panjang (L)
- waktu (t)
 Hubungan dimensi dasar &
dimensi turunan
2 macam sistem dimensi dasar:
- sistem MLtT
- sistem FMLtT (biasa digunakan untuk
sistem British Unit)

M = massa, L = panjang, t = waktu, T =

suhu, F = gaya

Dimensi lain disebut dimensi turunan =

kombinasi dari dimensi-dimensi dasar
 Satuan
SI (standard internasional):
MKS : meter, kilogram, second
cgs : centimeter, gram, second

British unit (satuan Inggris):

foot (ft), pound mass (lbm), pound
force (lbf), inch, dll.
 Contoh
L
Dimensi kecepatan: [Lt-1] v
t
Viskositas:
satuan SI yg biasa digunakan: g
Dalam dimensi dasar: [ML-1t-1] (cm)( s)

Contoh lain
Densitas
Diameter tangki
Konsentrasi
Kelompok tak berdimensi
dimensionless groups
sekelompok dimensi yg jika digabung
membentuk kelompok tidak
berdimensi
Biasanya kelompok tidak berdimensi
spesifik untuk suatu fenomena tertentu
Suatu perilaku fenomena dapat
dinyatakan sbg fungsi dari kelompok-
kelompok tidak berdimensi
Dinamakan sesuai nama orang yg
pertama kali mempublikasikan
 Ne = P / (rn3d5) = Newton (power) number:
menghubungkan drag force yg beraksi pada luas
satuan impeller dan inertial stress. Ukuran power yg
dibutuhkan untuk mengatasi friction dalam aliran
fluida dalam reaktor yg diaduk Power
consumption pada end-point granulasi basah
Fr = n2d/g = Froude number: untuk powder blending;
diusulkan sbg parameter scale-up dalam granulasi
basah, dg interplay mekanisme antara centrifugal
force (ke dinding) dan centripetal force (dari dinding)
yg menghasilkan compaction zone
Re = d2nr/ = Reynolds number: menghubungkan
inertial force dg viscous force; sering digunakan
untuk menguraikan proses mixing, misal mixing
dalam bejana dengan turbine stirrer
Kelompok tak berdimensi yg
banyak digunakan
 Proses memanggang ayam
Step 1: identifikasi proses
Buat daftar Waktu pemanggangan
parameter fisik yg () dimensi [t]
paling Luas permukaan daging
mempengaruhi (A) dimensi [L2]
Definisikan Difusivitas thermal (a)
dimensinya dimensi [L2t-1]
Suhu permukaan (To)
dimensi [T]
Suhu di setiap posisi
(Tp) dimensi [T]
Step 2: buat kelompok tak
berdimensi

Kelompok tak berdimensi 1:

1 = Tp/To

Kelompok tak berdimensi 2:

2 = (a)()/A = Fo
 Step 3: buat hubungan antara
kelompok-kelompok tak
berdimensi
1 = f (2)
Tp/To = f (Fo)
Distribusi suhu dalam ayam panggang
dipengaruhi nilai Fo

Prinsip scale-up:
Untuk nilai Fo yg sama, distribusi suhu
dalam ayam juga pasti sama
 Prinsip scale up
Tp/To = f (Fo)
Untuk mendapatkan distribusi suhu
(Tp/To) yg sama maka nilai Fo harus
sama pula
Nilai Fo = kombinasi dari beberapa
variabel:
Fo = (a)()/A
Nilai Fo SAMA tetapi nilai a, , dan A bisa
saja berbeda
 Korelasi massa & waktu
pemanggangan
m rV r L3 r A3/2
A m2/3
Dari korelasi Tp/To = f (Fo)
Pada nilai Tp/To (distribusi suhu) sama :
Fo = (a)()/A = SAMA = C1 = nilai konstan
= (C1/a) A = C2 A
A m2/3
Bagaimanakah pendapat tentang pernyataan:
Waktu pemanggangan 20 menit / kg ayam?
Contoh kelompok tak berdimensi
Peristiwa aliran fluida dalam pipa
Variabel yg berpengaruh:
densitas (r), kecepatan aliran fluida (v),
diameter pipa (d), viskositas fluida ()
Susun dimensi primer untuk setiap
variabel
Cari kombinasi yg membuat semua
dimensi primer berpangkat nol (nilai = 1)
 Hasil
Diperoleh:
rvD

Disebut bilangan Reynolds (Re)
Hampir semua fenomena yg terkait aliran
fluida dapat dikaitkan dg bilangan
Reynolds
TEORI MODEL & SIMILARITAS
3 jenis similaritas: geometrik, kinematik,
dinamik
Geometrik: ratio dimensi linear konstan
antar skala
Kinematik: ratio velocity antara beberapa
titik sama pada antar skala
Dinamik: ratio gaya (forsa) antara beberapa
titik sama
 Metode Umum Mencapai
Kriteria Similaritas
Bila diketahui persamaan diferensial atau
persamaan yg mengatur perilaku sistem
dapat ditransformasi menjadi bentuk
dimensionless
Bila tidak diketahui persamaan diferensial
atau persamaan yg mengatur perilaku sistem
kriteria similaritas dapat diturunkan dh
cara analisa dimensional
Teknik menyusun kelompok
tak berdimensi
Dg observasi
Dg metode matematis:
- Cara Rayleigh
- Cara Buckingham
Contoh: Karakterisasi aliran berdasar bilangan Re
 Scale-up
Kelompok tak berdimensi berlaku
umum, tidak tergantung ukuran proses
Misal:
grafik di atas berlaku pada aliran di
dalam pipa diameter 1 cm dan 10 cm asal
sifat-sifat fluidanya sedemikian rupa
sehingga diperoleh bilangan Re sama
Contoh scale up
Perhitungan power
yg diperlukan untuk
pengadukan cairan
dalam tangki
Perhitungan power pengaduk
Didefinisikan faktor bentuk:
S1 = Da/Dt
S2 = E/Da
S3 = L/Da
S4 = W/Da
S5 = J/Dt
S6 = H/Dt
 Perhitungan power
pengaduk
Fenomena pengadukan cairan dalam
tangki dikarakterisasi dg 3 kelompok tak
berdimensi:
- Power number
- Reynolds
- Froude
Contoh plot power number
 Analisa dimensional
Matriks Dimensional
Mendaftar semua variabel kritis untuk setiap
target variabel (respons/dependent variable)
dalam bentuk matriks (power consumption
impeller mixer granulator)
Matriks dimensional = matriks core + matriks
residual persegi.
Baris = dimensi dasar (MLT), kolom =
kuantitas fisik dari relevance list.
Sifat fisik & parameter proses yg paling
penting & variabel target (satu yg dianalisa)
ditempatkan di satu kolom di matriks residual.
Contoh

Studi scale-up mixer granulator high-shear similar

geometrik, 25-, 100-, 600-L; dg bilangan Newton
(power), Reynolds, Froude untuk prediksi end-point.
Viskositas dinamik mengganti jumlah binder &
volume bowl applicable untuk binder kental.
 Daftar relevansi: power consumption impeller
(respons) + specific density, diameter impeller,
speed impeller, konstanta gravitasi, tinggi vessel,
viskositas massa basah (, (Pas), dimensi M/LT).
Core matrix ditrasnformasi linear jadi matrix of
unity dg diagonal hanya 1 dimensi (yg lain nol).
Bilangan dimensionless dikreasi sbg ratio kolom
dalam matriks residual vs matriks core, dg
eksponen yg diindikasikan dalam residual matrix.
Ne = f(Re, Fr, h/d)
 0 = P / (r1 d5 n3) = Newton
1 = / (r1 d2 n1) = 1/Reynold
2 = g / r0 d1 n2) = Fr-1 = 1/Froude
3 = h / (r0 d1 n0) = h/d = Ratio panjang
Bilangan dimensionless dikreasi sbg ratio kolom
dalam matriks residual vs matriks core, dg
eksponen yg diindikasikan dalam residual matrix.
Ne = f(Re, Fr, h/d)
Ne = f(Re, Fr, h/d) = 7,96 x 102 (Re Fr h/d)0,732

Correlation
coefficient = 0,7854
Buat tulisan tentang
Transfer teknologi dari WHO
SUPAC tablet IR + peralatan vs
registrasi variasi BPOM
SUPAC tablet MR + peralatan vs
registrasi variasi BPOM
SUPAC non sterile semi solid +
peralatan vs registrasi variasi BPOM
Scale up ilmiah