Apresentação - Químicos Sílicas e Cancer Do Pulmão

Slica e Cncer de Pulmo
Situao Atual
Ubiratan de Paula Santos

Diviso de Doenas Respiratrias do Instituto do
Corao (InCor) - Hospital das Clnicas da FMUSP
pneubiratan@incor.usp.br
Incidncia e Mortalidade por Cncer
Brasil/ INCA - 2000
Localizao casos novos bitos

Mama 28340 8245
Pulmo 20082 14552
Estmago 19860 10700
Colo do tero 17251 3606
Prstata 14830 6850
Clon e reto 13473 6725
Boca 10890 3077
Total 284205 113959
(sexo masculino) Brasil/ INCA - 2000

Prstata 14830 6850
Pulmo 14460 10290
Estmago 13680 7090
Boca 8282 2471
Total 138755 61522
(sexo feminino) Brasil/ INCA - 2000

Mama 28340 8245
Colo do tero 17251 3606
Estmago 6180 3610
Pulmo 5622 4232
Total 145450 52437
Cncer de Pulmo - Incidncia padronizada por idade,
sexo e ano / 100000 hab., Cidade de So Paulo
50
40
30
masculino
20 feminino
10
0
1969 1973 1978 1983 1988 1993
MS/Brasil, 1999
Doenas relacionadas
exposio Slica
Silicose
Silicotuberculose
Limitao crnica ao fluxo areo
Doena pleural benigna
Doenas autoimunes - artrite reumatide,
esclerodermia, Wegener
Insuficincia renal
Doenas cardiovasculares ?
Cncer de pulmo
Ainda existe risco?
Sanderson, Steenland and Deddens. Am J Ind Med, 2000
18 empresas (EUA) amostradas de 1974 -

1996
trabalhadores de 143 funes
4.269 amostragens individuais
Perodo no amostras % > 50ug/m3
1974 - 1984 2577 57%
1985 - 1988 680 45%
1989 - 1996 1012 38%
Exposio a Slica na UE
Avaliao em 15 pases europeus

32 milhes (23% dos trabalhadores
empregados) - expostos a cancergenos
9,1 milhes expostos a radiao solar
7,5 milhes expostos a fumaa de tabaco
3,2 milhes expostos a slica cristalina
3,0 milhes expostos exausto de diesel
Kauppinen T et al. Occup Environ Med, 2000
Slica, Silicose e Cncer de Pulmo
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Evidencias epidemiolgicas
Evidencias experimentais
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Slica e Cncer de pulmo
Das primeiras suspeitas a 1997
1964 - Santi L et col., descreve cncer em ratos

1965 - Raikhman IaG, descreve associao entre
silicose e cncer, min ouro URSS
1972 - Scarano D e col., publica no Chest,
associao entre carcinoma e antracosilicose
1987 - Anlise de 490 trabalhos - IARC classifica
no grupo 2 A
1997 - Anlise de 540 trabalhos - IARC reclassifica
para Grupo 1 quartzo e cristobalita
Meta-anlise de estudos de cncer
de pulmo entre silicticos
Smith AH, et al. Epidemiology, 1995
Anlise de 23 estudos selecionados

RR combinado: 2,2 (95% CI:2,1-2,4)
Coorte - 2,0 (95% CI:1,8-2,3)
Caso-controle - 2,5 (95% CI:1,8-3,3)
Mortalidade proporcional - 2,0 (95%CI:1,7-2,4)
Incidncia de cncer - 2,7 (95%CI:2,3-3,2)
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
A Classificao da IARC-1997
Estudos epidemiolgicos
coorte
caso-controle
registro de casos
Estudos de carcinognese em animais
Estudos de biomarcadores em humanos
De 1987 para 1997: 490 540 trabalhos
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Estudos Epidemiolgicos IARC-1997
Cermica, refratrio, terra diatomcea

(Quartzo e Cristobalita) - 4 cortes e 3
caso-controles
revelaram risco aumentado de 1,4 a 4,0 vezes
Fundio (Quartzo) - 3 estudos de coorte
2 revelaram risco aumentado e um no
Registro de silicticos
Ampla maioria risco aumentado, variando de
1,5- 6,0 vezes
Estudos Epidemiolgicos IARC-1997
Minerao (Quartzo) - 17 coortes e 5

caso-controles
maioria refere risco aumentado; no
foram controlados fatores associados
(Rn, Cd, As, HAP)
Granito e pedreiras (Quartzo) - 6 coortes
todos revelaram risco aumentado variou
de 2- 8 vezes
Estudos epidemiolgicos
IARC-1997
Minerao de ouro - Dakota do Sul EUA

Ind.transformao de pedras - Dinamarca
Granito e Pedreiras - Vermont - EUA
Terra Diatomceas e Lapidao - EUA
Tijolos Refratrios - China e Itlia
Cermica - Reino Unido e China
Coorte de Silicticos - EUA e Finlndia
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Carcinognese em animais
IARC, 1997
Ratos
fibrose , adenocarcinoma e tumor de
clulas escamosas
linfoma de pleura e peritonio
Camundongo: fibrose sem evidncia de
cncer
Hamster : nem fibrose e nem cncer
Biomarcadores
IARC, 1997
Estudos in vitro e in vivo - slica estimula

macrfagos e clulas epiteliais a produzirem
espcies reativas de oxignio e nitrognio,
fatores de crescimento e citocinas
Estudo em humanos - aumento de cromtides
irms e de aberrao cromossmica em
linfcitos
Em ratos, evidencias de tumor ser resultado de
persistente inflamao e proliferao epitelial
Concluso: IARC - 1997
Existe evidncia suficiente em humanos, de que
a inalao de quartzo e cristobalita cancergena
Existe evidencia suficiente em estudos
experimentais em animais
A carcinogenicidade em humanos no foi
detectada em todas as circunstncias industriais
estudadas. Ela pode depender de caractersticas
inerentes da slica cristalina, ou de fatores
externos que afetam sua atividade biolgica ou a
distribuio de seu polimorfismo
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
O debate continua aps IARC- 1997
Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,

man-made mineral fibers, and cancer. Cancer
Causes and Control, 1997
MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica
and Lung Cancer: The Problem of conflicting
Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999
Soutar CA et al. Epidemiological Evidence on
the Carcinogenicity of slica:Factors in
Scientific Judgement. Ann occup Hyg, 2000
Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung

Cancer: A Risk Assessment. Am J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL, Gibbs G,
Green FHY, Morgan WKC, Mossman BT. Silica,
Silicosis, and Lung Cancer: A Response to a
Recent working Group. JOEM, 2000
Checkoway H and Franzblau. Is Silicosis
Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am
J Ind Med, 2000
MacDonald C and Cherry N. Crystalline Silica
and Lung Cancer: The Problem of conflicting
Evidence. Indoor+Built Enviroment, 1999
Soutar CA et al. Epidemiological Evidence
on the Carcinogenicity of slica:Factors in
Steenland K & Stayner L.
Cancer Causes and Control, 1997
Meta-anlise de 19 estudos em silicticos de

1966-1995
RR: 2,3 (IC 95% :2,2-2,4)
Meta-anlise de 16 estudos em expostos
slica de 1983-1995
RR: 1,3 (IC 95% : 1,2-1,4)
PS: no considerou estudos em minas, fundies, de autpsias e de

mortalidade proporcional
Concluses
Steenland et al, 1997
Apesar de algumas inconsistncias, evidncias

sugerem que a slica um carcingeno para o
homem
Indivduos com maior exposio (silicticos)
apresentam risco mais elevado
Expostos sem silicose apresentam risco
moderado
Quartzo recm partido, cristobalita e tridimita,
mais fibrognicas, podem ser mais
cancergenos
man-made mineral fibers, and cancer.
Cancer Causes and Control, 1997
MacDonald C and Cherry N. Crystalline
Silica and Lung Cancer: The Problem of
conflicting Evidence. Indoor+Built
Enviroment, 1999
McDonald C and Cherry N (1999)
3
Risco (IC,95%)
0 Estudos
Concluses
MCDonald & Cherry, 1999
Provvel pequeno excesso de risco para

cncer de pulmo em expostos slica em
minas e pedreiras
Excesso de risco para cncer de pulmo,
melhor estabelecido em indstrias de
manufaturas, especialmente as que
empregam altas temperaturas no processo
MacDonald C and Cherry N. Crystalline
Silica and Lung Cancer: The Problem of
conflicting Evidence. Indoor+Built
Enviroment, 1999
Soutar CA et al.
Ann occup Hyg, 2000
Reviu estudos avaliados pelo IARC

Mtodos
Avaliar poder dos estudos: exposio - reposta,
descritivos e de registro de casos
Efeitos secundrios - slica e/ou silicose
Quantificao e qualificao da exposio
Diferenas entre classificaes - IARC e EU
Fatores de confuso - rea geogrfica, classe
social, tabagismo
Influncias da Regio e Classe Social
Soutar CA et al. Ann occup Hyg, 2000
Regio todas classe I classe V

Gr Bretanha 100 43 171
Norte 131 54 237
Noroeste 120 45 215
Esccia 122 58 210
* Razo de Mortalidade Proporcional RMP em homens
britnicos para ca de pulmo, 1978-80 a 1982-83
Concluses
Soutar CA et al., 2000
Exposio - resposta: coorte e caso-controles

tem mostrado excesso, mas falta de informaes
sobre exposio e tabagismo limitam interpretao
Descritivos - comparativos com populao
referencia
mostram excesso, mas persiste confuso com
tabagismo, classe scio-econmica e rea geogrfica
Incidncia em registro de casos
mostram excesso, mas limitados em diferenciar se
slica ou silicose, diagnstico correto, tabagismo

Required for Silica-Associated Lung Cancer.
Am J Ind Med, 2000
Finkelstein MM
Am J Ind Med, 2000
Objetivo: avaliar a relao entre exposio e

resposta para slica, silicose e cncer de pulmo
Mtodo: reviso quantitativa da literatura
computadorizada (Hnizdo - 91 e 97) e Checkoway (97)
Resultados: para exposio a 0,1mg/m3
O risco de silicose estimado em 25% aps 30
anos de exposio
O risco de cncer de pulmo est aumentado em
30% ou mais

Required for Silica-Associated Lung Cancer. Am
J Ind Med, 2000
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al.
JOEM, 2000
Premissas
O debate no grupo de trabalho da IARC e dados
de vrios estudos no so convincentes para a
incluso da slica como cancergena
IARC desconsiderou importantes estudos com
resultados negativos
Mtodo
Avaliados estudos metodologicamente fortes,
preferencialmente de exposio-resposta, alguns
vorizo pelo IARC e outros no
Hessel PA, Gamble JF, Gee JBL et al.
JOEM, 2000
De 18 estudos sobre slica e cncer de pulmo

13 foram avaliados nesse trabalho
9 foram valorizados pelo grupo da IARC
2 no foram avaliados pela IARC
4 foram considerados por ambos os grupos
De 15 estudos sobre silicose e cncer de pulmo
11 foram avaliados nesse trabalho
2 foram valorizados pelo grupo da IARC
2 no foram avaliados pela IARC
nenhum estudo foi avaliado em comum
Concluses
Hessel et al., 2000
Os dados demonstram ausncia de

associao entre cncer de pulmo e
exposio slica
Slica no diretamente genotxica, exceo
em ratos, espcie considerada inapropriada
para avaliar carcingenos particulados
Estudos melhor desenhados, no concluram
pela associao causal entre silicose e cncer
de pulmo
Estudos quando positivos, risco irrelevante

Required for Silica-Associated Lung Cancer.
Am J Ind Med, 2000
Checkoway H & Franzblau A
Am J Ind Med, 2000
Objetivo
Discusso se silicose pr-requisito para
risco aumentado para cncer de pulmo
Mtodo
Reviso da literatura de 1985-99
17 estudos de coorte e caso-controles
Silicticos, no silicticos e ca pulmo
Checkoway H & Franzblau A, 2000
Autores Ind Exposio RR

Sil - Sil
Forastieri (86) c-c cermica dicotomica 3,9 1,4
Mastrangelo (88) c-c minerao tempo exp 1,9 0,9
Puntoni (88) c refratrio dicotmica 1,7 2,1
Hessel (90) c-c mina ouro quantitativa 0,6 1,0
Mehnert (90) c ardsia tempo exp 1,8 0,9
Amandus&Costello(91)c min metal tempo exp 1,7 1,2
Dong (95) c refratrio tempo exp 2,1 1,1
Finkelstein(95) c minerao tipo mina 2,5 0,9
Meijers (96) c cermica estimada 2,2 0,7
Chechoway(99) c ter diatomcea quantitativa 1,6 1,2
Silicticos e Cncer de pulmo
Checkoway H & Franzblau A, 2000
Autores (ano) Ind Exposio RR

Mclaughin (92)c-c cermica quantitativa 0,5
mina W 0,8
mina Fe/Cu 3,1
minas estanho 2,0
Hua (94)c-c mina estanho tempo exp 2,0
Qiao (97)c mina estanho tempo trab 1,5
Hnizdo (97)c-c mina ouro quantitativa 2,1
de Klerk (98)c mina ouro quantitativa 1,6
Cherry (98)c-c cermica quantitativa 1,6
Ulm (99)c-c cermica, quantitativa 1,0 ( sil)
Concluso
Checkoway & Franzblau, 2000
A associao entre slica e cncer de pulmo

geralmente maior entre silicticos
Falhas no diagnstico de silicticos e na
quantificao da exposio e tabagismo tem
limitado estudos
At achados epidemiolgicos mais conclusivos,
as avaliaes populacionais ou individuais devem
tratar silicose e cncer de pulmo como entidades
distintas, cuja relao de causa/efeito no so
necessariamente ligadas.
Relao entre nmero total de estudos e
coincidentes
Checkoway 7 Steenland
17 4 19
8 6
Hessel
18
Estudos Epidemiolgicos Recentes
Amre DK, Dufresne A et al. Occup Environ Med, 2000
- Caso-controle ndia. OR: 1,81 (0,99-3,27)
Martin J-C et al. Am J Epidemiol, 2000
-Caso-controle em trab. eletricitrios e gs -Frana.
OR(slica):2,27 (1,10-4,68)
Cocco P et al. JOEM, 2000
- Caso-controle em trabalhadores chineses.
OR (silicose):1,6 (1,1-2,2)
Chan CK et al.JOEM, 2000
- Registro de silicticos em Hong Kong.OR:1,94(1,35-2,70)
Bruske-Hohlfeld I et al. Am J Epidmiol, 2000
- Caso-controle -Alemanha. OR (slica):1,41(1,22-1,62)
Estudos Experimentais e Biomarcadores
Bna F et al. Inhalation Toxicology,2000

alteraes mitticas em hamster expostos
Fenoglio I et al. Inhalation Toxicology,2000
morfologia e reatividade superfcie - DNA?
Liu B et al. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2000
silicticos com cncer de pulmo
mutao p53, em exon diferente de no silicticos
ausncia de mutao em K-ras
mutao diferenciada - efeito da slica nvel DNA
Cncer de Pulmo - Slica ou silicose
Se necessrio silicose
ca de pulmo s atribuvel se houver
diagnstico de silicose
limites de tolerncia para evitar silicose so
seguros para evitar cncer
Se suficiente exposio
Silicose torna-se um marcador de exposio
elevada e no pr-requisito
Limites de exposio devem ser menores
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Concluses - 1
Grande nmero de estudos evidenciam que
indivduos com silicose, tem risco aumentado
para cncer de pulmo
Indivduos expostos a slica e sem silicose
tambm tem risco aumentado, embora menor
Os dados sugerem risco menor do que em
relao exposio ao asbestos
Divergncias entre autores na interpretao
dos mesmos estudos, revela complexicidade
do tema
Concluses - 2
Apesar das limitaes dos estudos quanto a
fatores de confuso e critrios de
diagnstico, no possvel afastar o risco
de cancerogenicidade da slica
Os recentes estudos epidemiolgicos,
experimentais e com biomarcadores, no
autorizam rever o critrio da IARC - 97
At novos estudos, a exposio slica
cristalina deve ser considerada como risco
independente para cncer de pulmo
Aspectos histricos
IARC - 1987 e 1997
Controvrsia atual
Concluses
Recomendaes
Recomendaes - 1
Devem ser revistos os limites de exposio,
com diferenciao entre as variedades de
slica
Ambientes de trabalho com gerao de
partculas novas, devem ser merecer
controles rigorosos para evitar exposio
Instituir Programa Nacional de Preveno,
para evitar e controlar a exposio dentro de
limites estabelecidos
Recomendaes - 2
O registro dos ambientes e do seu
monitoramento devem ser compulsrios
O poder pblico deve implantar cadastro das
empresas que manipulam slica, com dados
disponveis aos trabalhadores e sociedade
Estimular/financiamento medidas de preveno
Estimular linhas de pesquisa experimental e
epidemiolgicas que contribuam para
esclarecer papel cancergeno da slica
Novos Estudos
Preciso no diagnstico de silicose nos
casos com cncer de pulmo e nos controles
Limitaes da Radiografia x custos da TCAR
Determinao do tempo de incio da silicose
Emprego de mtodos equivalentes de follow-
up em silicticos e no silicticos
Quantificao da exposio a slica
Informao detalhada sobre tabagismo

Apresentação - Químicos Sílicas e Cancer Do Pulmão

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Slica e Cncer de Pulmo

Ubiratan de Paula Santos

Localizao casos novos bitos

Localizao casos novos bitos

Localizao casos novos bitos

18 empresas (EUA) amostradas de 1974 -

Avaliao em 15 pases europeus

1964 - Santi L et col., descreve cncer em ratos

Anlise de 23 estudos selecionados

Cermica, refratrio, terra diatomcea

Minerao (Quartzo) - 17 coortes e 5

Minerao de ouro - Dakota do Sul EUA

Estudos in vitro e in vivo - slica estimula

Steenland K and Stayner L. Silica, asbestos,

Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung

Meta-anlise de 19 estudos em silicticos de

PS: no considerou estudos em minas, fundies, de autpsias e de

Apesar de algumas inconsistncias, evidncias

Provvel pequeno excesso de risco para

Reviu estudos avaliados pelo IARC

Regio todas classe I classe V

Exposio - resposta: coorte e caso-controles

Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung

Objetivo: avaliar a relao entre exposio e

Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung

De 18 estudos sobre slica e cncer de pulmo

Os dados demonstram ausncia de

Finkelstein MM. Silica, Silicosis, and Lung

Autores Ind Exposio RR

Autores (ano) Ind Exposio RR

A associao entre slica e cncer de pulmo

Bna F et al. Inhalation Toxicology,2000

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