Anda di halaman 1dari 35

INTERAKSI OBAT-RESEPTOR

12/20/2017 1
PENDAHULUAN

Respon biologis merupakan


akibat interaksi molekul obat dgn
gugus fungsional molekul reseptor.
Interaksi ini dpt berlangsung
karena kekuatan ikatan kimia
tertentu.
TIPE IKATAN KIMIA PADA INTERAKSI
OBAT-RESEPTOR
Bentuk ikatan Energi ikatan Contoh
(kcal/mol)

Ikatan kovalen 40 140 H


CH 2 N Res

O
Ionik 5-10
H4 N O C Res

Hidrogen 1-7
O O C Res
H

H
Dipol-dipol 1-7
C N Res

H
Hidrofobik 1
CH H C Res

Van der Waals 0,5 1 Res


C C
IKATAN KOVALEN

Merupakan ikatan obat-reseptor yg paling


kuat
Terbentuk karena adanya pemakaian
bersama elektron antara atom-atom
seperti C, H, N, dan O
Energinya 40-140 kkal/mol
Jarang terjadi, pada suhu normal bersifat
irreversibel & dpt dipecah bila ada pengaruh
katalisator enzim tertentu.
Ikatan kovalen antara D-R terjadi pada reaksi
alkilasi, asilasi, dan fosforilasi
IKATAN KOVALEN
(ALKILASI)

Gol. alkylating agents turunan nitrogen mustar sebagai


antikanker (mekloretamin, klorambusil, siklofosfamid,
tiotepa)
Pelepasan ion Cl- membentuk kation antara tdk stabil
(Ion etilen imonium), diikuti pemecahan cincin
membentuk ion karbonium (reaktif) yang mengikat
dengan alkilasi pada gugus karboksilat bebas, asam
amino, protein, asam nukleat dan air, gugus fosfat, DNA
sel kanker.
H2 H2
H2 C C Cl H2 C C R

H3 C N + RH H3 C N
H2 - as. amino H2
H2 C C Cl H2 C C R
- as. nukleat
Mekloretamin
IKATAN KOVALEN
(ASILASI)

Ikatan asilasi antara Antibiotika dengan struktur inti


cincin -laktam (turunan penisilin dan sefalosporin)
dengan gugus NH2 enzim transpeptidase pada
biosintesis peptidoglikan dinding sel.
Turunan penisilin : ampisilin, amoksisilin.
Turunan sefalosporin: sefaleksin, sefadroksil,
sefiksim.
C C
+ H2 N R NH 2
N C
O enzim transpeptidase O NHR

-laktam:
- penisilin
- sef alosporin
IKATAN KOVALEN
(FOSFORILASI)

Ikatan fosfat antara Insektisida golongan


organofosfat (DFP = Diisopropil fluorofosfat) dengan
gugus OH serin dari enzim asetilkholinesterase.
Insektisida gol. Organofosfat: Diklorfos,
malation, diiso-propilfluorofosfat (DFP)

- NH -
R NH
X
H2
H2 R O C CH
P HO CH
+ C
R' O P
- CO -
CO
R' O
Insektisida:
organofosfat Ikatan kovalen
Ikat. ionik adalah ikatan yg dihasilkan oleh daya tarik
menarik elektrostatik antara ion-ion yg muatannya
berlawanan.
Ikat. Hidrogen adalah ikatan antara atom H yg
mempunyai muatan positif parsial dgn atom lain bersifat
elektronegatif & mempunyai sepasang elektron bebas
dgn oktet lengkap (O, N, F).
Ikat. Van der waals adalah kekuatan tarik menarik antar
atom/molekul yg tidak bermuatan, & letaknya
berdekatan 4-6 A.
Ikat.Dipol-dipol adalah adanya perbedaan
keelektronegatifan atom C dgn atom lain (O,N),
membentuk distribusi elektron tdk simetrik/dipol, yg
mampu membentuk ikatan dgn ion atau dipol lain.
Ikatan Ionik, Hidrogen, Hidrofobik,Dipol
dan Van der Waals

Ikatan antara asetilkholin dengan enzim


asetilkholinesterase terjadi dengan beberapa ikatan
kimia.
acetylcholin CH 3
H2 H2
H 3C C O C C N CH 3 a
O CH3
a c b d
OH a
O-

Asetilkholin esterase
Ket :
a. Ikatan Van der waals/hidrofobik
b. Ikatan dipol-dipol
c. Ikatan ionik (elektrostatik)
d. Ikatan hidrogen
Ikatan Hidrofobik, Dipol Dipol

procain
H 2C CH3
+ H2 H 2
H 2N C O C C N
O - bH2 C CH3

a a a

Ket :
a. Ikatan Van der waals/hidrofobik
b. Ikatan dipol-dipol
Interaksi antagonis asetilkholin dengan reseptor
muskarinik

O R
H
H2 H2
D C C O C C
+
N
R
CH 3

A B

A. daerah ikatan hidrogen


B. daerah ikatan ionik
C. daerah ikatan hidrofobik
D. daerah ikatan hidrofobik
E. daerah ikatan Van der Waals (hidrofobik)
Reseptor obat adalah suatu
makromolekul jaringan sel hidup,
mengandung gugus fungsional
atau atom-atom terorganisasi,
reaktif secara kimia dan
bersifat spesifik, dapat
berinteraksi secara reversibel
dengan molekul obat yang
mengandung gugus fungsional
spesifik, menghasilkan respons
biologis yang spesifik pula.
Interaksi obat-reseptor terjadi melalui
dua tahap, yaitu:

1.Interaksi molekul obat dengan reseptor


spesifik. Interaksi ini memerlukan afinitas
2.Interaksi yang dapat menyebabkan
perubahan konformasi makromolekul
protein sehingga timbul respons biologis.
Teori Interaksi Obat Reseptor

1. Teori klasik

2. Teori pendudukan (Occupancy theory)

3. Teori kecepatan (Rate theory)

4. Kesesuaian Terimbas (Induced Fit theory)

5. Teori pengusikan makromolekular (Macromolecular


penturbation theory)
TEORI KLASIK

Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa


aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari
struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada
sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik.
Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin
dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang
pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich.
Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan
membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-
reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat
tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.
TEORI PENDUDUKAN
(Occupancy Theory)
Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul
obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat
harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar
tetap efektif selama proses pembentukan kompleks.
Obat akan berinteraksi dengan reseptor
membentuk kompleks obat-reseptor. Clark hanya
meninjau dari segi agonis saja yang kemudian
dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari
segi antagonis.
k1 K3
R + D RD E
k2
(k1) ; keceptan gabungan, (k2); kec.disosiasi, E;
efek biologis yg dihasilkan
E = K3 [DR] (1)

Efek farmakologik tergantung dari jumlah reseptor


yang diduduki ~ konsentrasi D dalam kompartemen
dan jumlah reseptor dalam satu unit tempat/
volume
K3 = faktor proporsi R yang diduduki dengan
jumlah total R pada unit tertentu

k2
= tetapan disosiasi dari kompleks DR (KD)
k1
[ R][ D] K 2
KD
[ RD ] K1
K D tetapan disosiasi kompleks
[ Rt ] [ R] [ RD ]
[ Rt RD ]
KD
[ RD ]
[ RD ] [ D] 1

[ Rt ] [ D] K D 1 ( K D /[ D])
bila semua reseptor diduduki, efek maksimal :
Em K 3 [ Rt ] (2)
E [ DR ]

Em [ Rt ]
Em [ D ]
E
[ D] K D
Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-
reseptor dapat merupakan:

1. Rangsangan aktivitas (efek agonis)


2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis)

-Pembentukan kompleks terjadi kalau ada afinitas


obat reseptor.
- Terjadi efek kalau K3 0
Komplek D-R yang spesifik
Ada aktivitas intrinsik (Ariens) atau
efficacy (Stephenson)
-Makin besar afinitas D R makin kecil
konsentrasi / dosis D diperlukan.
LANJUTAN......

Ariens (1954) dan Stephenson (1956),


memodifikasi dan membagi interaksi
obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu:
1.Pembentukan kompleks obat-reseptor
(Ariens)
2.Menghasilkan respons biologis
(Stephenson)

Kesehatan
Setiap struktur molekul obat harus mengandung
bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas
interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi
untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat
pembentukan kompleks obat reseptor.

Afinitas Efikasi
O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis
O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis
O + R -----------> O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis

Kesehatan
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat
untuk mengikat reseptor. Sangat
tergantung pd struktur molekul obat &
sisi reseptor.

Efikasi (aktivitas intrinsik) adalah ukuran


kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya
respons biologis. Merupakan karakteristik dari
senyawa2 agonis.
[ Rt ]
ED [ RD ]
1 ( K D /[ D]

ED = efek yang dihasilkan suatu obat


= nilai / faktor yang bervariasi antara 1 0
1 : senyawa agonis
0 : senyawa antagonis kompetitif
0 1 : senyawa partial agonist
(agonis sebagian) : Stephenson
Ariens : Dualist
e[ RD ] e
E f ( s) f f
[ Rt ] 1 K D /[ D]
Efek E adalah fungsi positif dari stimulus S, yang sebanding
dengan aktivitas intrinsik (efficacy) e dikalikan perbandingan
jumlah R yang diduduki molekul obat dgn jumlah reseptor.
C

100
Respon kontraksi usus tikus C C O C C N
+
C acetylcholin
80 Ach
C
O
60
A B
C
(%)

40 +
C C O C C N C A
C
20
D C
C

0 C C O C C N
+
C B
C
-20
C
0.000001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10

Dosis (mM) C C C
+
N C C
C C

+
C N C D
Efek biologis turunan senyawa
amonium kuarternair pd usus tikus C

A; B; C; D : respon ~ Asetilkholin
dosis berbeda
aktivitas intrinsik ~ Asetilkholin
afinitas thd R < Asetilkholin
obat-obat agonis
120
A : C5H11 N(CH3) 3
100
C2H5
Respon (%)

80 B :C5H11 N CH3
A
60 CH3
B
40 CH3
C C : C5H11 N
20 (C2H5)2
D
0
0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 D:
Dosis (mM)
C5H11 N(C2H5)3
Efek biologik dari garam pentil trialkil amonium
pada usus tikus

A : efek maksimal
B; C : tidak dapat mencapai efek maksimal
Aktivitas intrinsik < A
Obat2 partial agonis
Obat2 partial agonis:
- Respon tidak pernah maksimal
walaupun dosis diperbesar
- Tidak pernah [DR] x k3 ~ A
aktivitas intrinsik < 1
D : Tidak memberikan efek
aktivitas intrinsik = 0
obat2 antagonis
Obat2 antagonis:
- Respon kebalikan dari mediator kimia
- Afinitas +
TEORI KECEPATAN
(Rate Theory)

Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat


hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor.
Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat setara
dengan kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah
reseptor yang didudukinya.

Aktivitas farmakologis ditentukan dari kecepatan asosiasi


(pembentukan) dan disosiasi (peruraian) antara molekul obat
dengan reseptor.
A = K1 [D] (1-P)

A = keseimbangan asosiasi
[D] = konsentrasi obat
(1-P) = reseptor bebas
P = reseptor yang diduduki
K1 = kecepatan asosiasi
Asosiasi (K1) Disosiasi (K2)
O + R -----------> Kompleks O-R ----------> Respons biologis

K2
A
( K1 / K 2 )
1
[ D]
Senyawa dikatakan agonis : kecepatan asosiasi atau
sifat mengikat reseptor besar & disosiasi yg besar.
Senyawa dikatakan antagonis : kecepatan asosiasi
sangat besar sedang disosiasinya sangat kecil. Disini
pendudukan reseptor tidak efektif karena menghalangi
asosiasi senyawa agonis yg produktif.
Senyawa dikatakan agonis parsial : kecepatan asosiasi
& disosiasinya tidak maksimal.

Catatan : Tetapan disosiasi memegang peran penting


menentukan aktivitas.
TEORI KESESUAIAN TERIMBAS
(Induced Fit Theory)

Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan


substrat (S) dapat menginduksi terjadinya perubahan
konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan
orientasi gugus-gugus aktif enzim.
Obat :
Agonis : perubahan konformasi R sesuai, terikat
reversibel pada asosiasi disosiasi D-R
Antagonis : terjadi perubahan yang tidak sesuai dan
terikat kuat.
D+R DR' E (agonis)

D' + R D'R'' E (antagonis)


Pengikatan satu molekul ligan meningkatkan
pengikatan ligan lainnya.
Pengikatan ligan pertama pada protein
polimer (enzim yang mengandung reseptor)
mempengaruhi/meningkatkan perubahan
konformasi salah satu unitnya. Perubahan
bentuk ini memberikan stabilitas dari unit lain
yang memungkinkan pengikatan molekul lain.
TEORI PENGUSIKAN MAKROMOLEKUL
(Macromolecular penturbation Theory)

Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat


yang disebut teori gangguan makromolekul. Menurut
Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan
makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan
terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai
berikut:
1.Gangguan konformasi spesifik (Specific Conformational
Perturbation = SCP)
2.Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific
Conformational Perturbation = NSCP.
Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga
menimbulkan respons biologis.
Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik
dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga
menimbulkan efek pemblokan.

D+R DR' E (agonis)


R : perubahan konformasi yang spesifik

D' + R D'R'' E (antagonis)

R : perubahan konformasi yang tidak spesifik

D+R DR' E
DR'' E
Terjadi konformasi R dan R
Partial agonis
CH 3
(CH2)n

H 3C N CH 3 S.C.P agonis
N
CH 3 (0 - 4)
n=4
N.S.C.P
n=9 N
R antagonis
n=7

N
N

S.C.P partial agonis N.S.C.P

Interaksi reseptor muskarinik dengan turunan


alkil trimetil amonium
Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan
faktor penunjang yang penting pada
proses pengikatan obat-reseptor

Anda mungkin juga menyukai