TUGAS KIMIA MEDISINAL

“OBAT ANTIDIABETES”

OLEH :
KELOMPOK 2
VII B
NAMA KELOMPOK : DWIMA SYAHWIRNA (
MELVI RESNA (
MUTIARA OKTADINA (1401083)
NIZE RIA AZNI (1401086)
RAHMADILLA APRILIA (1401095)
RESTIA APRILLIANA(1401098)
PUTRA ERSA
SENIA NOVARI (1401103)
TENTI SRI OKTOVIANI (1401106)
WIKA AGNESTIA(1401111)
YAYAN SYAHPUTRA
YULIANI (1401118)

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI PADANG (STIFARM-PADANG)

 ANTIHIPERGLIKEMIA(ANTIDIABETES)
 Diabetes Mellitus adalah kelainan kronis yang rumit yang ditandai dengan
produksi insulin yang tidak mencukupi oleh sel beta pankreas atau
resistensi seluler terhadap insulin

 Pengobatan diabetes mellitus :

 Insulin : -Short Acting
-Intermediete Acting
-Long Acting
 Obat diabetes Oral : -Sulfonilurea
-Inhibitor Alfa Glukosidase
- Biguanid
-Glitazone
-Meglitinide
CONTOH-CONTOH OBAT ANTIDIABETES
NAMA :NIZE RIA AZNI
GOLONGAN SULFONILUREA
No.BP : 1401086
1. OBAT : GLIBENKLAMID

• Glibenklamid merupakan obat

antidiabetes oral golongan
sulfonilurea gnerasi kedua
• Obat ini bekerja dengan cara
merangsang sekresi insulin di sel
β-pankreas

STRUKTUR

C₂₃H₂₈ClN₃O₅S
SENYAWA INDUK
SULFONILUREA
Efek samping sulfonilurea (senyawa induk) :
 Efek samping utama yang dikettahui dari sulfonilurea
adalah hipoglikemia.
 Efek samping laingangguan gangguan GI, kolestasis,
reaksi alergi pada kulit pada pasien yang
hipersensitiv.
 HUBUNGAN STRUKTUR dan AKTIVITAS (Stucture Activity Relationship(SAR))

Struktur umum sulfonilurea

Glibenklamid
 Hubungan Struktur dan Aktivitas

R = gugus alifatik (asetil, amino, kloro, metil, metiltio, dan

trifluorometil), yang berpengaruh terhadap masa kerja dan
meningkatkan aktivitas hipoglikemik.
Bila R adalah gugus β-aril karbokamidoetil (Ar-CONH-CH2-CH2-),
seperti pada glibenklamid dan glipizid, senyawa mempunyai aktivitas
lebih besar dibanding senyawa awal

R’ = gugus alifatik lain, yang berpengaruh terhadap sifat lipofil senyawa.
R’ = metil, semnyawa relatif tidak aktif
R’ = etil, senyawa aktivitasnya lemah, dan bila senyawa mengandung 3-6
atom C, aktivitasnya maksimal. Aktivitas senyawa hilang bila mengandung
atom C = 12 atau lebih.
R’ dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin heterosiklik yang terdiri dari
5-7 atom.
 Bila R’ = gugus aril, senyawa menimbulkan toksisitas cukup besar. Beberapa
gugus atau atom pada struktur umum dapat diganti dengan gugus atau atom
isoteriknya.
 Hubungan Struktur dan
Aktivitas

 R = adanya cincin metilklorobenzen yang memiliki gugus Cl pada

glibenklamid menyebabkan sifat yang sangat stabil dan memiliki
aktifitas antidiabetes tertinggi.

 R’ = adanya gugus sikloheksana yang memiliki 6 atom C

pada glibenklamid sehingga aktivitasnya lebih maksimal.
• Sintesis
Glybenclamide , 1-(4-(2-(5chloro-2-methoxybenzamido)ethyl)-phenylsulfonyl)-3-
cyclohexylurea (26.2.11)
Adalah obat generasi kedua dari golongann sulfonilurea yang memiliki struktur
lebih komplesk.

Proses sintesis glybenklamid

• N-asetil turunan dari β-phenethylamine direaksikan dengan asam
klorosulfonat untk membentuk parasulfonil klorida derivatif.
• Kemudian mengalami ammonolysis, diikuti dengan penghapusan dasar katalis
asetamida tersebut.
• Kemudian di asilasi dengan asam klorida 2-metoksi-5-klorobenzoat untuk
memberikan amida intermediate.(26.2.9)
• Kemudian terjadi reaksi aminasi oleh amonia membentuk sulfonamida.
(26.2.10)
• Sulfonamida yang dihasilkan direaksikan dengan isotiosianat sikloheksil untuk
menghasilkan glibenklamid sulfonilurea. (26.2.11)
• Sinonim dari obat Glibenklamid adalah Glyburide, Manilil, Dihaben, Daonil,
dll
Skema Sintesis
Glibenklamid
Efektivitas Glibenklamid
Beberapa derivat sulfonilurea pada dasarnya mempunyai mekanisme kerja
yang sama hanya berbeda dalam hal potensi dan farmakokinetiknya.

 Potensi
Glibenklamid mempunyai potensi yang lebih kuat dari pada obat sulfonilurea
sebelumnya. Sehingga dapat diambil dalam dosis yang lebih rendah dengan
efek yang sama.
 Farmakokinetik
Glibenklamid diabsorpsi sebagian secara cepat dan tersebar ke seluruh cairan
ekstrasel, sebagian besar terikat dengan protein plasma. Glibenklamid
dimetabolisme di hepar dan di eksresikan bersama feses dan sebagian
metabolit bersama urin.
 Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit
 Dalam bata-batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita
dengan kelainan faal hati atau ginjal.

 Efek samping
 Pada saluran GI : mual, muntah diare, sembelit, dan nyeri pada ulu
hati
 Sakit kepala, demam, kenaikkan BB, reaksi alergi pada kulit pada
pasien yang hipersensitiv
 Hati-hati dengan resiko terjadinya hipoglikemia terutama jika
digunakan untuk jangka waktu lama dan dengan dosis yang tinggi.
NAMA : RAHMADILLA APRILIA
No.Bp : 1401095
GOLONGAN BIGUANIDA
2. OBAT : METFORMIN

 Sejarah : Sebelum insulin ditemukan (1921),sudah dikenal kerja

guanidin sebagai penurun kadar gula darah .Karena itu tidak heran jika
orang selalu berusaha mencari senyawa berkhasiat yang mempunyai
struktur guanidin .Sintalin, antidiabetika yang disintesis pada tahun
1926 adalah suatu bigudinoalkana,yang tidak dapat digunakan secara
luas karena tidak dapat digunakan secara luas karena tak dapat
diterima dengan baik.Kemajuan dalam bidang ini dicapai oleh
biguanida pada tahun 1959.
 Sintesis
Metformin
Senyawa Induk : Biguanid
Kekurangan dari senyawa induk :
 Pada senyawa golongan ini sebagai komplikasi yang mengancam nyawa
sering dapat terjadi asidosis-laktat.
 Diantara biguanida hanya metformin yang masih ada dalam
perdagangan yang mempunyai resiko yang lebih kecil jika dibandingkan
dengan buformin dan fenformin.
Hubungan Struktur Aktivitas (Stucture Activity Relationship(SAR))

Metformin memiliki subsituen 2 metil

memberikan lipofilitas lebih rendah daripada
rantai sisi feniletil di phenformin, sehingga
metformin memiliki sifat yang kurang non
polar dibanding phenformin. Pada phenformin
memiliki 10 atom karbon yang mengikat fenil
dan etil. Buformin memiliki 6 atom carbon dan
mengikat metil dan etil. Metformin memiliki 4
atom karbon dan mengikat 2 metil. Bila
diurutkan mulai dari senyawa polar hingga non
polar, yaitu metformin, buformin dan
phenformin. Saat ini penggunaan buformin
dan phenformin dibeberapa Negara dilarang
penggunaannya karena dapat menyebabkan
asidosis laktat.
 GOLONGAN INHIBITOR ALFA-
NAMA : MELVI RESNA GLUKOSIDASE
3. OBAT : ACARBOSE

• Acarbose merupakan kelompok obat antidiabetes terutama

diabetes tipe 2, yang berfungsi mengontrol kadar gula
darah dengan cara memperlambat proses pencernaan
karbohidrat menjadi senyawa gula yang lebih sederhana.

• Obat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim

alfa glukosidase didalam saluran cerna sehingga dapat
menurunkan penyerapan glukosa dan menurunkan
hiperglikemia postprandial.
STRUKTUR
 Acarbose adalah suatu oligosakarida yang diperoleh dari
proses peragian dari suatu jasad renik Actinoplanes
utahensis, dan secara kimiawi dikenal sebagai O – 4,6 –
SINTESIS Dideoxy – 4 - [[[ 1S – (1α, 4α, 5β, 6α)] – 4,5,6 – trihydroxy –
3 – (hydroxymethyl) – 2 – cyclohexen – 1 - yl]amino] – α –
D-glucopyranosyl – (1→4) – O – α – D-glucopyranosyl-
(1→4)-, Precose. Acarbose larut dalam air dan mempunyai
pKa 5,1.
MEKANISME KERJA ACARBOSE
Acarbose merupakan salah satu karbohidrat blocker yang bekerja
dengan cara menghambat enzim pancreas Alfa-amilase dan Alfa-glukosida yang
bekerja diusus halus. Enzim ini menghambat hidrolisis pati kompleks menjadi
oligosakarida di lumen usus halus dan hidrolisis oligosakarida, trisakarida dan
disakarida menjadi glukosa dan mono sakarida lainnya di usus halus. Dengan
demikian, acarbose dapat mengurangi jumlah gula yang masuk kedalam
pembuluh darah.

EFEK SAMPING
Perut kembung
Diare dan sakit perut
Gangguan pencernaan
Kram perut
Mual dan muntah
DOSIS
•Dosis lazim : 25 mg tiga kali sehari. Dosis ini dapat
diberikan 4 hingga 8 minggu bergantung pada
efektifannya.
•Dosis tambahan : 50 mg – 100 mg tiga kali sehari.
•Dosis maksimum : untuk berat lebih dari 60 kg
dosisnya 100 mg tiga kali sehari.
NAMA : WIKA AGNESTIA
No.BP : 1401111 4. PHIOGLITAZONE

Phioglitazone adalah obat anti-diabetes (thiazolidinedione-jenis ini

juga disebut “glitazone”) digunakan bersama dengan program diet
dan latihan yang tepat untuk mengontrolgula darah tinggi pada
pasien dengan diabetes tipe 2.
Phioglitazone
Phioglitazone membuat sel tubuh memiliki jumlah insulin yang cukup untuk
menyerap glukosa yang terkandung di dalam darah. Phioglitazone merupakan
turunan dari thiazolidinedion yang bekerja dengan cara yang sama dengan
derivat biguanidd yaitu mengurangi retensi insulin, sehingga glukosa dapat
memasuki sel-sel hati, otot dan organ tubuh lainya.
•Efek samping dari turunan thiazolidinedione antara lain :
-Gatal-gatal
-Kesulitan bernafas
-Pembengkakan wajah
-Bibir,lidah atau tenggorokan
•Dosis
Dosis dimulai dari 15-30 mg satu kali/hari tergantung dengan kondisi si
pasien
Pengobatan yang mengunakan pioglitazone umumnya berlangsung cukup
lama tanpa timbulnya efek samping selama proses berlangsung. Oleh
karena itu tidak disarankan untuk menghentikan konsumsi obat secara
tiba-tiba tanpa seizin dokter kecuali dianjurkan.
NAMA : YULIANI
No.Bp : 1401118 5.Glipizide
Sejarah :

Tahun 1992 frederick grant menemukan insulin. Diteruskan pada

tahun 1954 – 1956 yang ditemukannya sebuah tablet sulfonilurea
ynd dapat meningkatkan kadar hormon insulin. Lalu pada 1969
ditemukannya tablet sulfonilurea generasi kedua yang dikenal
dengan Glipizide
Glipizide adalah obat anti diabetes melitus tipe 2 yang
termasuk kedalam golongan sulfonilurea generasi kedua ,obat-
obat sulfonilurea generasi kedua memiliki efek lebih kuat dan
memiliki waktu paruh lebih pendek dari sulfonilurea tipe 1
Obat-obatan turunan generasi kedua dari sulfonilurea
salah satu nya glipizide, memasuki praktik medis setelah tahun
1984
 Sintesis
Glipizide ,N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-5-
methylpyrazine-2-carboxamide

Proses sintesis dari glipizide

Glipizide, 1-sikloheksil-3 - [[p- [2- (5-methylpyrazincarboxamido) etil] fenil]
sulfonil] urea (26.2.13)
SINTESIS
berbeda dari glyburide dalam struktur wilayah amida dari
molekul, di mana bagian asam 2-metoksi-5-klorobenzoat diganti dengan 6-
asam methylpyrazincarboxylic. Hal ini juga disintesis oleh alternatif sintesis
untuk itu
dijelaskan di atas Dalam skema yang diberikan, asam 6-
methylpyrazincarboxylic pada awalnya bereaksi dengan thionil klorida,
menghasilkan klorida yang sesuai, yang mengalami lebih lanjut tindakan
dengan 4- benzenasulfonamida 4- (2-aminoetil), membentuk amida yang
sesuai 26.2.12.
Sulfonamida yang dihasilkan direaksikan dalam skema tradisional dengan
sikloheksilisosianat, membentuk glipizide yang diinginkan (26.2.13) [40-42].
(Sinonim obat ini adalah glybinis, minidiab, glukotrol, dan lain-lain)
 Indikasi untuk penggunaan dan mekanisme aksi juga serupa dengan
glyburide.
Efek samping turunan sulfonilurea : (alergi,hipoglikemia)
dosis awal 2,5 - 5 mg sehari; diminum secepatnya sebelum makan pagi
atau makan siang, disesuaikan dengan respon, dosis maksimum harian
20 mg; sampai 15 mg dapat diberikan sebagai dosis tunggal, lebih tinggi
dalam dosis terbagi.
Struktur Umum
Sulfonilurea

Senyawa Induk
 HUBUNGAN STRUKTUR dan AKTIVITAS

 Glipizide sangat baik diabsorpsi di usus hal ini dikarenakan senyawa ini bersifat basa lemah yang
ditunjukkan dengan adanya gugus NH, adanya cincin pirazine dan ditinjau dari nilai pKa.
 Waktu paruh glipizide tergolong pendek hal ini dikarenakan glipizide memiliki cincin pirazina yang
mengikat gugus CH3 sangat mudah dipecah dan termetabolisme.
 Glipizide dimetabolisme dihati oleh isoenzim sitokrom P450 khususnya CYP 2C9 dan juga
dimetabolisme oleh enzim hidroksilasi menjadi bentuk inaktiv 4-trans-hydroxycyclohexyl, 3-
cishydroxycyclohexyl dan dan N-(2-asetil-amino-etil-fenil-sulfonil) N-cyclohexylurea (DCAA)
 Metabolisme oleh CYP2C9 glipizide yang bersifat non polar menjadi bentuk metabolit , sekitar 80%
metabolit hydroksilat, dan 1 % - 2 % dalam bentuk
metabolit N-acetamido.
NAMA : SENIA NOVARI
No.Bp : 1401103 6. TOLAZAMIDE
Sintesis Tolazamide
Hubungan Struktur Aktivitas
NAMA : TENTI SRI OKTOVIANI
No.BP : 1401106 7. KLORPROPAMID
Hubungan Struktur Aktivitas
Sintesis klorpropamid
 Mekanisme kerja
 Mekanisme kerjanya adalah merangsang
pelepasan insulin dari sel b, sehingga terjadi
peningkatan sekresi insulin. Di dalam tubuh
sulfonilurea akan terikat pada reseptor spesifik
sulfonilurea pada sel beta pankreas. Ikatan
tersebut menyebabkan berkurangnya asupan
kalsium dan terjadi depolarisasi membran.
 Efek samping

 Efek samping utama yang diketahui dari sulfonilurea adalah hipoglikemia.

Kadar gula darah puasa merupakan indikator akan potensi terjadinya
hipoglikemia. FPG yang tinggi menandakan peluang terjadinya
hipoglikemia besar. Hiponatremia (serum natriun <129>60 tahun), wanita,
penggunaan bersama diuretik tiazid.
 Efek samping lain dari penggunaan sulfonilurea antara lain adalah ruam
kulit, anemia hemolitik, gangguan gastrointestinal dan kolestasis. Reaksi
tipe disulfiram pernah dilaporkan terjadi pada pengguna tolbutamid dan
klorpropamid yang dikombinasi dengan alkohol
Obat-obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea
Interaksi Obat

 Mengubah posisi ikatan protein : Warfarin, salisilat,

fenilbutazon, sulfonamida.
 Merubah metabolisme hati (sitokrom-P450) : Kloramfenikol,
penghambat MAO, simetidin, rifampin
 Perubahan ekskresi ginjal : Alopurinol, probenesid.
NAMA : MUTIARA OKTADINA
No.BP : 1401083 8. ACETOHEXAMIDE
 SINTESIS

Acetohexamide, 1-(p-acetyl phenylsulfonyl) - 3 – sikloheksilurka (26.2.6),

dibuat dalam skema analog dengan mereaksikan p-
chlorobenzenesulfonylamide dengan sikloheksilisosianat. P-
acetylbenzensulfonylamide yang diperlukan dibuat dengan diazotat dari
p-aminoacetophenone dengann adanya sulfur dioxyde dan copper (I)
chloride membentul sulfonilklorida 26.2.4, yang direaksikan lebih lanjut
dengan amonia ironida 26.2.5. reaksi ini dengan sikoloheksilisosianat
memberi acetohexamide 26.2.6
NAMA : RESTIA APRILLIANA 9.TOLBUTAMID
No.BP : 1401098

Tolbutamida adalah salah satu turunan sulfonilurea yang berasal dari

toluena. Keuntungan senyawa ini seperti juga umumnya antidiabetik
yang lainnya yaitu tidak adanya aktivitas kemoterapeutik.
Tolbutamida termasuk kedalam golongan turunan sulfonilurea,
yang pada umumnya turunan sulfonilurea digunakansebagai
penunjang diet untuk menurunkan kadar gula darah pada
penderita dengan non-insulin-dependent diabetes melitus
(NIDDM).
Efek samping turunan sulfonilurea antara lain:
•Alergi
•Hipoglikemia

Tolbutamid (rastinon), diserap secara cepat dalam saluran

cerna, kadar obat dalam darah minimum dicapai setelah 5-8
jam pemberian oral. Masa kerja tolbutamid relatif pendek
karena cepat mengalami oksidasi pada gugus p-metil menjadi
gugus karboksilat yang tidak aktif.
Dosis awal oral: 500 mg1-2dd, sebelum makan, dan kemudian
di tingkatkan secara bertahap sesuai dengan respon si
penderita.
SINTESIS

Yang mengalami oksidasi hampir selalu gugus alkil pada cincin

aromatis atau pada atom N terminal dari gugus sulfonilurea.
Sebaliknya, jarang terjadi pemecahan gugus sulfonilurea dan
dilihat dari jumalahnya pun hanya sedikit hingga peranannya
tidak besar.
Tolbutamid kerja singkat dapat digunakan pada pasien
dengan gangguan ginjal, begitu juga glikuidon dan gliklazid
yang dimetabolisme di hati, tetapi diperlukan monitoring
kadar glukosa darah, diperlukan dosis terkecil yang
menghasilkan kontrol glukosa darah yang cukup.
Tolazamid absorbsinya lebih lambat dari yang lain. Efeknya
dalam glukosa darah belum nyata untuk beberapa jam
setelah obat diberikan. Masa paruh sekitar 7 jam.