Sistem Penghantaran Obat

melalui Paru – Paru

(Drug Delivery System to the Lungs /
Pulmonary Drug Delivery System)

Febriyenti
Fakultas Farmasi
Universitas Andalas
Padang
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN
Pengobatan secara inhalasi sudah ada sejak zaman
pengobatan kuno, lebih dari 4000 tahun yang lalu. Daun
tumbuhan Atropa belladonna , yang mengandung atropine,
dibuat menjadi rokok, asapnya digunakan untuk mengobati
sakit tenggorokan dan dada. Rokok dari daun Stramonium
juga digunakan untuk pengobatan asma.

Gambar 1. Daun Stramonium

 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN

Sejak 15 tahun yang lalu penelitian yang intensif sudah

dilakukan terhadap penghantaran obat melalui paru-paru
tidak hanya digunakan untuk tujuan pengobatan lokal tapi
juga untuk tujuan sistemik dan diagnosa.
Keuntungan utama rute penghantaran obat melalui paru-
paru dibandingkan dengan rute lainnya adalah:
1. Obat tidak mengalami first-pass metabolism
2. Obat tidak dirusak oleh asam lambung
3. Meningkatkan ketersediaan hayati
4. Meningkatkan kepatuhan pasien
5. Onset kerjanya cepat
6. Tanpa rasa sakit
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN
7. Meminimalkan efek samping terutama untuk pemakaian
lokal karena obat dilokalisasi pada tempat tertentu dan
meminimalkan masuk kesirkulasi sistemik

Kekurangan rute ini:

1. Tidak bisa digunakan oleh anak dibawah usia 3 tahun
2. Deposit obat pada saluran pernafasan dan paru-paru
dipengaruhi oleh sistem fisiologi saluran pernafasan,
yaitu adanya mukus dan cilia
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN

Sampai awal abad ke 19, semua terapi inhalasi adalah

menggunakan uap. Pada akhir tahun 1820s inhalasi dari
tetesan cairan telah dikembangkan dengan menggunakan
nebulizer. Pada tahun 1829, Schneider and Walz
menciptakan alat yang pertama yang dapat memecah cairan
menjadi tetesan halus. Kemudian pada tahun 1860 Sales-
Girons memperkenalkan sebuah alat yang mudah dibawa
(Gambar 2), yang dibuat oleh Charrieres.
Sejak saat itu perkembangan alat-alat yang digunakan untuk
pengobatan secara inhalasi berkembang dengan pesat.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN

Gambar 2. The Sales-Girons portable device from 1860

 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDAHULUAN

Paru-paru merupakan rute yang potensial untuk

penghantaran bahan berkhasiat terutama peptida dan
protein karena paru-paru memiliki permukaan absorpsi
yang luas (sampai 100 m2 ) dan membran mukosanya
sangat tipis (0.1 μm – 0.2 μm) serta memiliki sirkulasi darah
yang bagus.

Walaupun kelebihan diatas terlihat sangat menjanjikan,

tetapi penghantaran peptida dan protein melalui paru-paru
adalah sangat kompleks, dipengaruhi oleh struktur anatomi
dari sistem pernafasan dan proses pernafasan itu sendiri.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
SISTEM PERNAFASAN

Sistem pernafasan manusia merupakan suatu sistem organ

yang rumit dari hubungan fungsi dan struktur yang sangat
tertutup.

Sistem pernafasan terdiri dari dua bagian:

1. Saluran udara yang terdiri dari : rongga hidung,
nasopharynx, oropharynx, larynx, trachea, bronchi, and
bronchioles
2. Bagian pernafasan terdiri dari : bronkus, saluran/cabang
alveoli dan gelembung alveoli
DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
SISTEM PERNAFASAN
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
MEKANISME PENYERAPAN OBAT

Mekanisme penyerapan obat tergantung pada sifat dari

partikel obat yang digunakan. Secara umum ada 3
mekanisme yaitu:
1. Difusi obat melalui alveoli
2. Absorpsi paraselular dengan bantuan carrier
3. Fagositosis partikel obat
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
FORMULASI

Obat dapat dihantar melalui rute paru-paru menggunakan 2

teknik :
1. Inhalasi aerosol (cara ini juga digunakan pada
pemakaian secara intranasal)
2. secara intratracheal
Teknik aerosol menghasilkan distribusi yang lebih seragam
dan penetrasi ke dalam peripheral dan alveoli yang lebih
besar tetapi biayanya juga lebih tinggi dan sulit untuk
menentukan dosis yang ada atau sampai ke dalam paru-
paru. Lain halnya dengan penghantaran secara
intratracheal, prosesnya lebih sederhana, tidak mahal tapi
distribusi obat tidak seragam.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL

Sediaan aerosol adalah dispersi atau suspensi stabil dari

bahan padat atau tetesan cairan dalam medium gas.
Keberhasilan pengobatan menggunakan sistem aerosol
tergantung pada kemampuan untuk menghantarkan obat
dalam jumlah tertentu ke bagian tertentu dari paru-paru
dengan efek samping yang minimum.
Obat yang dihantarkan dalam bentuk aerosol tersebar di
saluran pernafasan karena adanya pengendapan
disebabkan efek gravitasi, gaya tumbukan dan difusi.
Umumnya partikel obat yang lebih besar akan dihantarkan
ke dalam saluran pernafasan melalui dua mekanisme yang
pertama, sedangkan partikel yang lebih kecil sampai ke
bagian peripheral paru-paru melalui proses difusi.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL

Meskipun ada kemiripan absorpsi obat dari paru-paru dan

dari permukaan mukosa lainnya, tapi karena rumitnya
disposisi partikel aerosol, maka penghantaran obat dalam
bentuk aerosol menjadi lebih rumit dengan sifat higroskopis
dari aerosol farmasi umumnya dimana ukuran partikel
dapat berubah secara drastis selama penghantaran obat
dalam suasana kelembaban yang sangat tinggi di dalam
saluran pernafasan.
Faktor lainnya, deposit aerosol secara langsung dipengaruhi
oleh ketiga mekanisme diatas yaitu distribusi ukuran
aerodinamik dari partikel aerosol dan densiti partikel
aerosol.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL
Ada tiga bentuk aerosol yang umum digunakan:
1.Jet atau nebulizer ultrasonic
2.Metered–dose inhaler (MDI)
3.Dry-powder inhaler (DPI)
MDIs adalah yang paling banyak digunakan sebagai sistem
penghantaran aerosol.
DPIs dirancang untuk menghantarkan obat/excipients
dalam bentuk serbuk ke paru-paru.
Dewasa ini, sejumlah alat tambahan atau disebut juga
sebagai “spacers” ditambahkan pada MDIs untuk
menghilangkan partikel yang tidak dapat dihirup karena
menempel pada dinding alat atau pada valves.
DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL
DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL

Karakteristik ideal dari aerosol terapetik:

1.Mengandung obat yang baik dan berkhasiat

2.Mengandung seminimal mungkin bahan tambahan
3. Berupa monodispersi dengan ukuran partikel yang kecil
4. Tidak ada kontaminan dan steril
5. Mutunya terstandarisasi
6. Ukuran partikel yang terbaik adalah 3-5 mikron
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL
3M Drug Delivery Systems (sebuah pabrik obat) telah
memperkenalkan aktuator yang membuat MDIs paru-paru
dan hidung lebih efektif dan efisien dengan meningkatkan
fraksi yang dapat dihirup dari obat yang dihantarkan. Hal ini
juga dapat menurunkan efek samping dari obat yang
digunakan.
Hampir semua aerosols menggunakan CFC
(chlorofluorocarbon) sebagai propellant tetapi di
pertengahan tahun 1990an sudah dilakukan usaha untuk
mengganti CFC dengan propellant lainnya yang lebih ramah
lingkungan dan tidak merusak lapisan ozon seperti:
hydrofluroalkanes (HFAs: HFA –134a dan HFA-227).
Senyawa HFA ini tidak mengandung chlorine.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
AEROSOL

Keamanan dan efektifitas dari propelant yang baru ini telah

diteliti dan mesti memenuhi persyaratan dari badan
American dan Eropa.
Dewasa ini sudah banyak MDIs dan DPIs yang mengandung
CFC sudah diganti dengan HFAs.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
INHALASI INTRATRACHEAL

Teknik ini menghantarkan sejumlah kecil larutan ke dalam

paru-paru dengan menggunakan syringe. Rute ini
merupakan metoda yang kuantitatif dan cepat dalam
menghantarkan obat ke dalam paru-paru. Obat akan
terkumpul dan diabsorpsi hanya pada area yang kecil.

INSUFFLASI
Metoda ini menghantarkan formulasi obat dalam bentuk
serbuk dengan menggunakan syringe atau alat lainnya ke
dalam paru-paru.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARU

Obat yang dihantarkan melalui paru-paru diabsorpsi dengan

cepat kecuali obat makromolekul dalam jumlah besar. Obat
ini memiliki ketersediaan hayati yang rendah karena adanya
degradasi secara enzimatik dan/atau permeabiliti
mukosanya yang rendah.

Ketersediaan hayati obat di paru-paru dapat ditingkatkan

dengan menggunakan berbagai bahan peningkat penetrasi
seperti surfaktan, asam lemak, sakarida, zat pengomplek
dan inhibitor enzim seperti inhibitor protease.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARU
Beberapa laporan penelitian menyarankan absorpsi insulin
melalui paru-paru dapat ditingkatkan secara bermakna
dengan adanya beberapa zat tambahan seperti
glycocholate, surfactan, span 85, dan nafamostat.
Calcitonin telah dihantarkan dengan berbagai asam lemak,
surfaktan dan inhibitor protease dan hasilnya adalah
absorpsi dari calcitonin meningkat, dan calsium plasma
menurun.
Peneliti dari berbagai institusi akademik meneliti konsep
baru penghantaran obat untuk mengobati penyakit paru
dengan menggunakan perfluorocarbon liquid. Mereka
berharap dapat mendispersikan obat yang terlarut dalam
perfluorocarbon liquid disepanjang saluran pernafasan dan
sampai ke paru-paru.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARU
Hal ini akan menghasilkan distribusi obat dalam saluran
pernafasan dan konsentrasi obat pada jaringan lokal lebih
tinggi dari pada partikel obat dalam bentuk aerosol.
Berbagai senyawa terapi (adenosine, adenosine
triphosphate, and nitric oxide) masih diteliti untuk dapat
digunakan secara teknik ini. Teknik lain masih
dikembangkan untuk penggunaan spray saluran pernafasan
untuk mengobati lesi pada membran mukosa paru-paru
perokok. Retinoids efektif mengobati kanker paru-paru
tetapi bila digunakan dalam bentuk pill, efek sampingnya
sangat mengganggu. Oleh karena itu dikembangkan bentuk
sediaan baru yang dapat menghantarkan retinoids langsung
ke paru-paru.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
LEPAS TERKENDALI
Penghantaran obat melalui paru-paru yang digunakan
secara terus menerus seperti peptida dan protein masih
menghadapi banyak kendala.
1.Masalah alat untuk penghantaran obat
2.Masalah yang paling penting adalah stabilitas protein
dalam formula. Formulasi serbuk kering membutuhkan
buffer untuk mempertahankan pH, surfaktan untuk
meminimalkan terjadinya penggumpalan protein dan
stabilizer (seperti sukrosa) untuk mencegah denaturasi
selama penyimpanan yang lama.
Ketersediaan hayati protein yang diberikan melalui paru-
paru tergantung pada sifat fisika dari protein yang
digunakan dimana sifat ini tidak sama untuk semua obat
yang berupa peptida dan protein.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
LEPAS TERKENDALI
Liposome insulin merupakan salah satu pendekatan lepas
terkendali insulin dari sediaan aerosol. Penghantaran secara
Intratracheal liposome insulin (dipalmitoylphosphatidyl
choline:cholesterol ,7:2) meningkat secara bermakna dan
menghasilkan efek hypoglycemic.
Disodium fluorescein disalut dengan hydrophobic lauric
acid juga efektif memperlama waktu tinggal dalam paru-
paru dengan meningkatnya waktu paruh disolusi. Metoda
lain, sifat absorpsi di paru-paru di modifikasi untuk obat
peptida/protein (rhG-CSF) dengan cara berkonyugasi
dengan polyethylene glycol (PEGylation) untuk
meningkatkan absorpsi obat protein melalui penghantaran
insilasi intratracheal pada tikus.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
RECENT ADVANCES IN FORMULATION

Pengobatan secara inhalasi yang efektif dapat dihasilkan

melalui formulasi yang baik. Stabiliti dari formula yang
dihasilkan harus terjamin. Formulasi harus menjaminobat
tetap aktif secara farmakologi, efisien menghantarkan obat
ke paru-paru , tetap berada pada tempat kerjanya sampai
efek farmakologi yang diinginkan tercapai.

Tergantung pada kondisi penyakit, suatu formula diinginkan

melepaskan obat pada bagian tertentu dari paru-paru,
seperti insulin untuk mengobati diabetes, harus dilepaskan
dan berada pada bagian perifer paru-paru untuk menjamin
ketersediaan hayatinya maksimum.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
RECENT ADVANCES IN FORMULATION

Jadi suatu formula obat harus tetap berada dalam paru-

paru selama periode tertentu dan harus dapat menghadapi
mekanisme clearance dari paru-paru.

Dewasa ini penelitian tentang formulasi serbuk kering

cukup pesat. Ada beberapa teknik untuk membuat serbuk
kering untuk inhalasi yaitu secara mikronisasi menggunakan
jet milling, pengendapan, spray drying menggunakan
berbagai pembawa seperti lipids, polymers, lactose.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Lactose carrier systems

Untuk mengatasi masalah serbuk yang kohesif digunakan

suatu carrier system (30–100 μm), seperti laktosa (α‐lactose
monohydrate) yang dicampur dengan bahan obat yang
memiliki sifat alir yang buruk.

Laktosa bersifat iner dan aman digunakan sebagai

pembawaserta dapat memperbaiki sifat alir serbuk
sehingga dosis yang dihasilkan pada saat pemakaian obat
lebih tepat.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Liposomes

Liposomes, sebagai pembawa pada sistem penghantaran

obat ke paru-paru telah diteliti sejak beberapa tahun yang
lalu. Pembawa ini sudah digunakan untuk menghantar
phospholipids ke permukaan alveoli untuk mengobati
sindrom gagal pernafasan pada neonatal.

Penelitian yang lebih baru lagi menggunakan liposome

sebagai pembawa pada sediaan lepas lambat untuk
mengobati paru-paru, terapi gen dan sebagai metoda
penghantaran bahan obat ke permukaan alveoli untuk
pengobatan penyakit sistemik.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Liposomes

Sedian aerosol lepas lambat dapat memperlama waktu

tinggal obat dalam paru-paru, meminimalkan resiko efek
samping, menurunkan kecepatan absorpsi ke sistem
sistemik, meningkatkan kepatuhan pasien karena frekwensi
pemakaian obat berkurang.

Suatu sediaan lepas lambat harus dapat mengatasi

mekanisme clearance dari paru-paru, pergerakan
mucociliary dan kegiatan macrophages di alveoli.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Partikel berpori besar
Pulmospheres adalah formula aerosol tipe baru yang
menggunakan partikel berpori besar. Pulmospheres ini
memiliki densiti yang rendah, dapat terdispersi dengan
sangat baik, dapat digunakan untuk sistem penghantaran
MDI dan DPI. Partikel ini dapat dibuat dengan
menggunakan bahan tambahan polimer atau non polimer,
dengan teknik penguapan pelarut dan spray‐drying.
Pulmospheres dibuat dari phosphatidylcholine, yang
merupakan komponen utama dari surfaktan paru-paru
manusia. Pulmospheres berukuran besar sehingga
menyebabkan sistem ini dapat tinggal lebih lama dalam
alveoli karena terhindar dari phagocytic clearance paru-
paru bila dibandingkan dengan sistem yang nonporous.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Partikel berpori besar
Setelah pemakaian secara intratracheal pada tikus, hanya
8% macrophages mengandung partikel Pulmospheres
segera setelah inhalasi dan 12.5% setelah 48 jam inhalasi,
bila dibandingkan dengan partikel yang tidak berpori,
macrophages mengandung 30% partikel tidak berposri
segera setelah inhalasi dan 39% setelah 48 jam inhalasi.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Polimer yang dapat terbiodegradasi

Disamping liposome,microspheres polimer yang dapat

terbiodegradasi juga diteliti secara intensif sebagai
pembawa obat ke paru-paru dengan sistem lepas lambat.
Polymer seperti polylacticacid digunakan sebagai benang
jahit implant ortopedi.
Kemudian juga sudah dicoba digunakan sebagai penghantar
untuk kortikosteroid ke paru-paru walaupun penelitiannya
masih sedikit dan data mengenai toksisitasnya belum ada.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
Perkembangan pemiliihan propellant yang
digunakan pada alat penghantaran obat ke paru-
paru

Dewasa ini propellant HFA adalah alternatif baru sebagai

pengganti CFC untuk alat penghantaran obat ke paru-paru.
Umumnya, HFA dengan tekanan uap yang lebih tinggi
(khususnya 134a) menghasilkan aerosol dengan mutu yang
lebih baik dari pada formula yang menggunakan CFC.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PERKEMBANGAN TERAKHIR

Aradigm telah mengembangkan teknologi AERx pulmonary,

yang dapat membantu penghantaran morfin dan insulin ke
dalam paru-paru.
Alkermes telah mendisain suatu teknologi inhalasi, yang
memungkinkan untuk menghantar sebuk kering partikel
obat dari molekul kecil, peptida dan protein ke dalam paru-
paru secara efektif.
Nektar Therapeutic bekerja sama dengan
Pfizermenggunakan insulin yang dapat dihirup Exubera®
untuk mengobati pasien diabetes.
 DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS
PERKEMBANGAN TERAKHIR

Walaupun masih banyak masalah yang harus dipecahkan

untuk dapat menghantar peptida dan protein melalui paru-
paru, tetapi penelitian tetap dilakukan supaya rute paru-
paru dapat digunakan untuk tujuan sistemik dari peptida,
protein termasuk insulin, calcitonin, luteinizing-hormone-
releasing hormone (LHRH) analogs, granulocyte colony-
stimulating factor (rhG-CSF), dan human growth hormone
(hGH).