Penggunaan Obat Off-label dalam

Terapi Pasien
SUHARJONO
DEP FARMASI KLINIS /
KETUA PROGRAM S2
FARMASI KLINIK
FAKULTAS FARMAS UNAIR

Email :
shj_ms_id@yahoo.com
HP.08121733877
Fb Suharjono Pharmacist
1
 Ann Intern Med 2006;166:1021-6
(DATA DI USA)

• How common is this?

• 21% OL (150 million) of 725 million
prescriptions
• 73% (109 million) little or no scientific
support
• 27% (41 million) strong scientific
evidence
LEVEL EVIDENCE UJI KLINIK
 KASUS OFF LABEL
• ETILEN GLIKOL TH 1937 DI USA
UTK PENGENCER SUSPENSI
SULFANILAMID  107 ANAK
MENINGGAL
- THALIDOMID TH 1957-1960 DI EROPA
BARAT  BANYAK BAYI LAHIR
CACAT (FOKOMELIA)
 CONTOH OBAT LAMA YG
PERNAH DITEMUKAN TH 1972-1974 DI SBY

• CALOMEL DIKOMBINASI DG
SANTONIN UTK OBAT CACING
• SULFANILAMID TABLET (INFEKSI
PERUT)
- DERMATOL DAN RIVANOL ORAL
(INFEKSI PERUT)
- PENISILIN TETES MATA
-
 ISTILAH YANG BERBEDA UN-USUAL

• OFF LABEL = UNAPPROVED

• ON/IN – LABEL = LICENCED
• UNLICENCED
 OBAT IN/ON-LABEL /
LICENSED
• AMAN
• EFEKTIF
• BERKUALITAS TINGGI
 DEFINISI
• Unusual / Off-label Drug
obat-obat yg di R/ dokter dg :
indikasi baru
dosis
rute berbeda
lama
usia
yg tdk tercantum dlm informasi
dari produk obat yg telah disetujui
oleh FDA (Food & Drug Adm).
 CONTOH OL YG PERNAH ADA
INDIKASI BARU Asetosal –antiplatelet
: CaCO3 –pengikat PO4
DOSIS Asetosal 80mg antipla
-telet
RUTE Misoprostol intravaginal
Diazepam rectal-
antikonvulsi
LAMA Asetosal 80 mg jangka
lama – antiplatelet
USIA Asam mefenamat &
Ofloxacin u/ < 12th
 UNLICENSED DRUG (UL)
Alasan Contoh
Kemasan anak tdk ada Repacking Meropenem

Sediaan tidak ada Midazolam sirup dari

injeksi
Penisilin tets mata
Siprofloksasin tetes
telinga
Bahan baku tidak ada Fenilefrin serbuk, salep
kloramfenikol dll
Obat sudah ditarik krn Lumiracoxib, Nimesulid
tdk tahu ESO
R/ OL banyak dijumpai di :
BIDANG ALASAN
1.Pediatri Sediaan tdk banyak
Uji klinik kurang
2.Psikiatri Indikasi
3.Onkologi Indikasi
4.Dermatologi Indikasi
5.Kehamilan Indikasi, rute
 ISSUE SEKITAR OBAT OL
• LEGALITAS
• EVIDENCE BASED
• KEMUNGKINAN RESIKO BAGI
PASIEN
• BIAYA KESEHATAN
ALASAN DOKTER MERESEPKAN OBAT OL:
1.Prerogatif dokter
2.Informasi baru yg lebih cepat didpt
dp informasi dr FDA, krn :
a.Publikasi terbaru ( jurnal ilmiah, seminar
,newsletter, pengalaman kolega, peer-
group)
b.Obat yg lama kurang efektif-mahal
DASAR ACUAN REGISTRASI OBAT
(ON-LABEL / LICENCED) / REFERENSI
STANDAR :
1.PHYSICIAN DRUG REFERENCES (PDR)
2.MARTINDALE, THE COMPLETE USE DRUGS
3.AMERICAN HOSPITAL FORMULARY
SERVICE (AHFS)
4.DRUG INFORMATION HANDBOOK
5.FACTS & COMPARISONS
6.DRUG DEX (SOFTWARE)
REFERENSI OBAT STANDARD
Tabel 1. Obat Off Label yang sudah On-Label
(DiPiro, 2001; AHFS, 2001, USP DI, 2003)
Nama generik obat Klasififikasi indikasi obat Indikasi baru
Aspirin Analgesik-antipiretika Antiplatelet
Amitriptilin Antidepresan Nyeri Neuropati pada kanker
Karbamazepin Antikonvulsan epilepsi Nyeri Neuropati
Gabapentin Antikonvulsan epilepsi Nyeri Neuropati
Diazepam Sedatifa - hipnotika Antikonvulsan, muscle relaxant

Kalsium karbonat Suplemen kalsium Pengikat fosfat pada

hiperposfatemia – gagal ginjal
terminal
Laktulosa Pencahar Mencegah ensefalopati hepatik
Trazozin-Doksasozin Antihipertensi Terapi Benigh Prostate
Hypertropic
Terbutalin Antiasma Tokolitik pada kehamilan
Magnesium Sulfat Pencahar (oral) Tokolitik pada kehamilan
(parenteral)
N-Asetilsistein Mukolitika Antidotum parasetamol
Sildenafil Angina Gangguan disfungsi ereksi
Metotreksat Sitostatika Reumatik arthritis
Tabel 2. Obat Off-Label dgn indikasi baru
Klasififikasi indikasi obat Indikasi baru
Nama generik obat
Misoprostol Prostaglandin analog sebagai Persalinan
sitoprotektif pada ulkus peptikum

Metformin Oral antidiabetika PCOS

Lamotrigin Antikonvulsan epilepsi Nyeri Neuropati
Levamisol, Mebendazol Antelmintika Immunomodulator
Selekoksib-Rofekoksib Analgesika NSAID-COX-2 Mencegah Kanker kolorektal,
kanker payudara

N-Asetil Sistein Mukoloitik Mencegah efek samping

radiokontras & terapi kulit

Siproheptadin Antihistamin, antialergi Penambah nafsu makan

Metoklopramid, domperidon Antimuntah-antimual Pelancar air susu ibu

Botulinum toksin tipe-A Terapi strasbisms dan spasme Kosmetik pada mata
hemifacial dan blefarospasm

Tramadol Analgesik Terapi ejakulasi dini

Sildenafil Gangguan disfungsi ereksi Terapi hipertensi pulmonar
 CONTOH KASUS OBAT OFF LABEL
DI PELAYANAN OBAT
• PEDIATRI
• OBSTETRI
• NEFROLOGI
• KARDIOLOGI
• UROLOGI
OBAT OFF-LABEL PADA
PEDIATRI
 MENGAPA OFF LABEL PADA
ANAK-OBGYN SERING SEKALI
• 1.SEDIAAN OBAT TERBATAS
• 2.DATA INFORMASI OBAT PADA
• ANAK / IBU HAMIL TERBATAS DAN
• BELUM CUKUP KUAT
• MENDUKUNG
TERUTAMA FASE 1 DAN 2
3.ETIKA PENELITIAN PADA ANAK
/ IBU HAMIL KETAT
DATA OBAT OL DAN UL DI USA
 CONTOH
• VITAMIN A UTK DIARE
• ZINC SULFAT UTK DIARE
• CHOLESTIRAMIN UTK DIARE ANAK
• FENOBARBITAL UTK JAUNDICE
NEONATUS
• DLL
 Dokter : Sp.A
/ Fenobarbital 1 mg Bayi kuning
 mf pulv dtd No. XV Keluhan:
bayi malas
3dd1 banyak tidur
sklera mata kuning
Anjuran : jemur pagi
Dirujuk : Fototerapi

Pro : By. NM (6 hari)

YULISTIANI, 2014
 Pada bayi  liver belum siap
melakukan fungsi metabolisme Bahaya?
 konjugasi

Bilirubin Jaundice
Icterus

Konjugasi

Fenobarbital sirkulasi sistemik

Sebagai
inducer Ekskresi bilier
 Suplemen Zn (Zink)

• Diare status abnormal Zn

↑ hilangnya Zn saat diare,
Keseimbangan Zn negatif
↓ kadar Zn jaringan (saluran cerna)

 Sazawal S, Black RE, Bhan MK, Bhandari N, Sinha A, Jalla S. Zinc supplementation in young
children with acute diarrhea in India. N Engl J Med 1995;333:839--44.
 KORTIKOSTER
Penyakit OID
autoimun

SLE Imunosupresan

Arthritis
NS

YULISTIANI, 2014
 Contoh R/ dr. SpA

R/ Prednison tb No. CC
R/ Prednison tb No  3-3-3 (2 minggu)
CL  2-2-2 (2 minggu)
 4-4-4
R/ Levamisol No. XV
 1 dd1 selang
sehari
(2 hari sekali)
Pro: An. S (6 th)

Pro : An. RD
 Gangguan glomerulus
Sindroma nefrotik (ginjal) karena
disregulasi autoimun

Kebocoran protein dalam urin

(protein urin positif)

Protein darah rendah

Cairan darah >> keluar ke ekstravaskular

Manifestasi klinik: Proteinuria, hipoprotein/hipoalbumin, edema, hiperlidemia

YULISTIANI, 2014
Contoh
R/

R/ Metilprednisolon tb
R/ Metilprednisolon tb
No. LX
No. LX
 3 dd2
 3 dd2

R/ Hidrosksiklorokuin
No. XV
Pro: AnTN(8 th)  1 dd 1

YULISTIANI, 2014
 Juvenile Rheumatoid Arthritis

• Gangguan inflamasi yg progresif (kronik)

karena disregulasi sistem imun tubuh yang
ditandai dg keterlibatan join simetris
poliartikular & manifestasinya sistemik.

• RA lbh sering terjadi pd perempuan

Contoh R/ dr SpKJ ???

R/ Haloperidol 1,5 mg tb No II R/ Risperidon 2 mg tb No. II

mf pulv No. XV
mf pulv No XV  2 dd1
 2 dd1 R/ THD No. II
R/ THD No. II mf pulv No XV
mf pulv No XV  2 dd1
 2 dd1

Pro : An. FR
Pro: An. B (7 th)
 Terapi Autisme
 Obat – obatan, misalnya:
› Psikotropika
› Antibiotik, Anti Jamur, Anti Virus, Anti Parasit
› Lain – lain
 Pengaruh diet
 Enzym pencernaan
 Vitamin & Mineral
 Asupan lain misalnya: asam amino, asam lemak
esensiel
 Perbaikan fungsi imunologi : probiotik, colostrum,
Ivig, dll
 Chelation (pengeluaran logam berat)
YULISTIANI, 2014
 Terapi autis

Autoimmunitas Imuno modulato

Defisiensi immonologi Antivirus, IVig
Logam berat
Delayed hypersensitivity Gut rediness
Food reaction chelation
TOXIN / RACUN
Problem sistem pencernaan
(konstipasi, diare, disbiosis,permeabilitas)
suplementasi
Diet sebagai fondasi

Brain nutrition
Critical needs for essensial vitamins & mineral
drugs

YULISTIANI, 2014
 OBAT OFF LABEL BIDANG OBSTETRI
Teratology 1993 May;47(5):433-4 ABSTRACT: A drug recommended for
indications other than those listed on the product label or package insert may
pose a problem to the exposed fetus. Our objective was to describe patterns of
off-label drug use for treatment during pregnancy, including the types of drugs
used, timing of use (by trimester), and overall frequency of use. All pregnancies
delivering at our tertiary care institution during a recent 6 month period were
chosen if prenatal care at our nonprivate clinics began before 20 weeks of
gestation. Complete prenatal and hospital records were reviewed prospectively,
and subjects were interviewed in the hospital setting after delivery. A total of 165
(22.6%) of the 731 eligible subjects took one or more (average 1.7, 95% CI 1 to 4)
drugs for off-label indications. Reasons for off-label use included: to avoid
repetitive abortion (aspirin, prednisone, progesterone), inhibit labor
(terbutaline, magnesium sulfate), reduce fetal or neonatal infection
(ampicillin, gentamicin), reduce development of preeclampsia or eclampsia
(aspirin, magnesium sulfate), enhance fetal lung maturity (betamethasone),
ripen the unfavorable cervix (prostaglandin E2 gel), and treat fetal
arrhythmias (digoxin). Aspirin and prednisone were the only drugs taken
during the first trimester and for prolonged periods for off-label indications.
Although the obstetrician has a legal right to recommend certain drugs for off-label
indications, each patient is entitled to know why she and her unborn baby would
benefit from treatment and whether any more than necessary risk is anticipated.
 OBAT UNTUK PCOS / POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

• METFORMIN
• PIOGLITAZONE
 OFF LABEL BIDANG NEFROLOGI

• ACE INHIBITOR UTK

RENOPROTEKTIF
• N-ASETILSISTEIN CEGAH
KERUSAKAN GINJAL
• CALCIUM CARBONAT PENGIKAT
FOSFAT PD GGK
 ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR
(ACEI) & ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOKER (ARBs)
SEBAGAI RENOPROTEKTOR
(Jafar et al, 2003; Triplitt, 2014)

ACEI (KAPTOPRIL-LISINOPRIL-ENALAPRIL)
(ARB) VALSARTAN-CANDESARTAN-TELMISARTAN-LOSARTAN

RENOPROTEKTOR
ANTIHIPERTENSI
RENOPROTEKTOR

ACEI/ARBs

ANTIPROTEINURIA

MENCEGAH PROGRESIFITAS KERUSAKAN

GINJAL LEBIH LANJUT

RENOPROTEKTOR

SUPRAPTI, 2014
SALBUTAMOL ,Na BICARBONAT,
INSULIN
PADA KASUS HIPERKALEMIA
(Rodriquez & Calvert, 2006; Parham et al, 2006; Brophy, 2014)

48
Kalium normal 3,5 – 5,0 mEq/L
Hiperkalemia:

Hiperkalemia berat: > 7,0 mEq/L

Hiperkalemia sedang: 6,1 – 6,9

mEq/L
Hiperkalemia ringan : 5,5 – 6,0
mEq/L

49
 CALCIUM CARBONAS
SEBAGAI PHOSPHATE BINDER
(NKF/KDOQ, 2003; Piers et al, 2009; Kazama, 2009)

50
PENYAKIT GINJAL KRONIK

CaCO3 peroral
Gangguan 3 dd 500 mg
Fungsi ekskresi St 3-4

Kadar fosfat tinggi Mengikat PO4

Dalam darah dalam sal cerna

Ca x PO4 < 55 mg/dL

Hiperparatiroid
Regime
n ESO
Ganggua Ca x PO4 > 55
Calcifikasi jaringan lunak
n tulang  Penyakit kardiovaskular
51
N-ASETILSISTEIN – MENURUNKAN
PROGRES DARI GAGAL GINJAL
KRONIS (Shimizu et al, 2005; Rahman, 2011; Fatmawati, 2012)

52
 PENYAKIT GINJAL KRONIS

PE ↑ PRODUKSI ROSFAKTOR: PE ↓ KADAR ANTI-OXIDAN

• Maalnutrisi PE ↓ FS ANTIOXIDAN
• Kondnisi inflamasi Penurunan
• Kadar solut uremik tinggi • VItamin C
• Status immune turun • Vitamin E intraselluler
• Pemakaian Fe • Selenium
• Renal replacement therapy • Gluthation
• Hipoalbumin • Enzim katalase
• CAT
•dll
STRESS OXIDATIF

RESIKO KARDIOVASKULAR ↑ 53
 N-ASETILSISTEIN

Suatu thiol – gugus sulhidril

Prekursor L-sistein dan gluthation
Scavennger radikal bebas
Interaksi dengan ROS
Pengikat nitrit
Penghambatan peroksidasi lipid
Aktivasi NF-kβ
Pelepasan TNFα
Peningkatan GSH intraseluler
Penurunan aktivitas TGF β

Penurunan inflamsi
Mencegah apoptosis endotel
Dosis 5 g Perbaikan fungsi endotel
iv intermitten 1 jam Penurunan proliferasi otot pemb. Darah
Penurunan fibrosis
Penurunan agregasi platelet 54
 ASAM FOLAT
MENURUNKAN HHcy
(Riddell et al, 2000; Blom & Smulders, 2011; Lopez et al, 2013)

55
 HOMOSISTEIN

Asam amino-tidak digunakan dalam sintesis protein

Produk metabolik intermediat dari methionin-demetilasi
dari methionin
Defisiensi asam folat berkaitan dengan kondisi hiper
homosistein (Hhcy)

Homosistein meningkat pada:

Perokok
Konsumsi alkohol
Usia
Peningkatan tekanan darah
Gagal ginjal
> 85 % (populasi umum 5-7%)
56
 OFF LABEL BIDANG KARDIOLOGI

• (Obat Off Label)

• Beberapa contoh
• Sildenafil – pulmonari arterial hipertensi
• Coenzym-Q (Q-10) – utk gagal jantung-kurangi
ESO Simvastatin
• Fursultiamin – utk suplemen gagal jantung
• N-Asetil Sistein – utk cegah resistensi Nitrat
• Vitamin E –suplemen kardiovaskular
• Omega-3 – suplemen kardiovsakular
• Atropin – mencegah bradikardia / menaikan
nadi
COENZYME- Q ( Q-TEN)

(Asia Pacific
Heart J
1998;7(3):160-
168)
FURSULTIAMIN

Farmakokinetika fursultiamin
sama dengan thiamin, terkecuali
kemampuannya dalam menembus
sel yang lebih baik bila
dibandingkan dengan thiamin, hal
ini disebabkan karena fursultiamin
memiliki sifat hidrofobik, sehingga
pada pemberian oral pun dapat
dengan mudah diserap, tanpa
membutuhkan transporter. Setelah
masuk ke dalam pembuluh darah,
senyawa disulfida ini akan lebih
mudah direduksi menjadi thiamin
dengan bantuan sistein atau
glutathion (Bettendorf, 2012).
N-Asetil Sistein – utk cegah resistensi Nitrat

N-Asetil sistein dapat menjadi donor NO, dimana

toleransi Nitrat jumlah NO bisa rendah

Vitamin E –suplemen kardiovaskular

Sebagai antioksidan dapat mencegah
kerusakan
atau gangguan fungsi kardiovaskular /ateroskle
rosis
Omega-3 – suplemen kardiovsakular
Asam lemak tidak jenuh dari produk ikan laut
 Obat kardiologi utk penggunaan khusus
Popanolol pada Portal hipertensi sirosis, juga preop
Tiroidektomi
Klonidin - eso Amfetamin derivat / withdrawal
Minoksidil - topikal utk penumbuh rambut
Kaptopril - dosis kecil untuk Gagal Jantung

Nifedipin – hipertensi pregnansi / preklamsia

Metildopa – hipertensi pregnansi / preklamsia
Timolol dan Betaksolol – tetes mata utk glaukoma
Dopamin dosis rendah – renal blood flow

62
 Propanolol pd Thyrotoxicosis
• Medical Therapy: Thyrotoxicosis
– Goal: euthyroid. Resting HR best sign of
acceptable tx.
– Traditional pre-op tx: Antithyroid meds >2
mos before surgery, then may be stopped
post-op.
• Propylthiouracil or methimazole
• Saturated KI sol
• Li-carbonate (if I- allergy)
– More recent preop tx: Treat x 7-14days
w/Saturated KI solution
• Propanolol or nadolol: ß-blockers postop
MINOKSIDIL TOPIKAL TX ALOPECIA
CAPTOPRIL ANTIREMODELING
DOSIS 6.25-12.5 MG
ATROPINE SULPHATE
UTK BRADIKARDIA
DOPAMIN DOSIS RENDAH UNTUK
RENAL BLOOD FLOW
OBAT OFF-LABEL BIDANG UROLOGI
ALFA BLOKER – TERAZOSIN –DOKSAZOSIN – TALAMFUSOZIN –
TX BPH
 DAMPAK KURANGNYA INFORMASI OL
Bagi Farmasis
1.Salah beri KIE
2.Protes profesi kesehatan lain ke farmasis
Bagi Pasien
1.Kepatuhan pasien berkurang
(takut minum obat, hentikan terapi)
2.Gagal terapi, keamanan diragukan, bahkan
tragedi (Thalidomid)
• PERAN FARMASIS :
• 1.IKUTI PERKEMBANGAN TERBARU
INFORMASI OBAT
• 2.TANYAKAN KE PUSAT INFORMASI
OBAT (BADAN POM, IOM FF UNAIR,
IFRS RSU DR.SOETOMO,
, INTERNET, PENULIS R/, TEMAN, DLL)
• 3.BERIKAN INFORMASI DG BENAR KE
PASIEN
TERIMA KASIH