Anda di halaman 1dari 37

Metabolisme as.

Lemak tak jenuh dan pemben


tukan eikosanoat

Pendahuluan
Dibandingkan dengan tumbuhan, binatang mempu-
nyai kemampuan yg terbatas dalam pembentukan as.
Lemak tak jenuh, sehingga asam lemak tak jenuh
tersebut harus ada dalam makanan yg berasal dari
tumbuhan
As. Lemak esensial ini dapat membentuk as. lemak
eikosanoat (C20)
Dari as. Eikosanoat ini dapat diturunkan senyawaan
eikosanoat yg terdiri dari prostaglandin, tromboksan,
leukotrien dan lipoksin
Peranan biomedis
1. jumlah as. Lemak tak jenuh dalam lemak
menentukan titik lebur dan fluiditas le-
mak tersebut
2. as. Lemak dalam fosfolipid membran sel
menentukan fluiditas membran tersebut
3. P:S rasio (perbandingan asam lemak tak
jenuh dan lemak jenuh) dalam makanan
merupakan faktor yg penting dalam me-
nurunkan kadar kolesterol plasma dalam
usaha pencegahan PJK
4. prostaglandin dan tromboksan yg meru-
pakan hormon lokal (bekerja dekat tempat
sintesis) dapat dgn. Cepat disintesis dari
as. Lemak tak jenuh tersebut
Gejala defisiensi timbul bila makanan tidak
mengandung as. Lemak esensial

Pada th. 1926 Evans dan Burr menemukan


bahwa bila tikus diberi makanan yg dimurnikan
ditambah vit. A dan D tanpa mengandung lemak
akan menunjukkan gangguan pertumbuhan dan
defisiensi reproduksi.
Gejala defisiensi tsb. Dapat disembuhkan dgn.
Pemberian as. linoleat, α-linolenat dan araki-
donat.
Gamb. Diagnostik gejala def. tsb:
adalah kulit bersisik, nekrosis ekor dan lesi pada
sistim urinarius As. Lemak tersebut terdapat
dalam kadar yang tinggi dalam berbagai minyak
tumbuhan dan sedikit dalam daging hewan yang
sudah dipotong
As. Arakidonat terdapat dalam fosfolipid
membran sel dan merupakan 5-15% dari as.
Lemak dalam fosfolipid
DH (dokosaheksaenoat; 3, 22:6) terdapat
dalam kadar tinggi pada retina, korteks se-
rebral, testis dan spermatozioa
Kadar DHA yang rendah terdapat pada:
1. Penderita retinitis pigmentosa
2. Bayi prematur, karea kemampuan untuk
sintesis DHA rendah, akibat kemampu-
an enzim Δ4desaturase rendah
dalam menjalankan fungsi struktural as. Lemak
esensial terdapat pada posisi C2 fosfolipid.
Pada def. as. lemak esensial, as. Lemak non
esensial polienoat lainnya menggantikan
kedudukan as. Lemak esensial tsb. Dalam fos-
folipid membran sel terutma eikosatrienoat
Δ5,8,11
Untuk diagnostik def. as. lemak esensial dapat
dipakai rasio trien : tetraen

As. Lemak bentuk trans bersaing dengan as.


lemak bentuk cis
As. Lemak tak jenuh bentuk trans terdapat
dalam jumlah kecil (yaitu dlm Mentega 2-7% )
dalam lemak binatang pemamah biak
Dalam jumlah besar didapatkan dari hasil hi-
drogenasi parsial minyak tumbuhan, yaitu
margarine, efek jangka panjang sbg. Aditif tidak
diketahui.
15% jaringan lemak pada autopsi mengandung
as. Lemak tak jenuh btk. Trans, sampai saat ini
belum ditemukan efek yang serius.
As. Lemak tak jenuh bentuk trans dimetabolisis
menyerupai asam lemak jenuh daripada as.
Lemak tak jenuh bentuk cis, mungkin karena
adanya persamaan struktur rantai yg lurus,
dalam hal ini as. Lemak tak jenuh bentuk trans

1. dapat meningkatkan kadar LDL dan menu-


runkan kadar HDL
2. kontraindikasi utk. Penderita aterosklerosis
dan PJK
3. tidak memiliki aktivitas as. Lemak esensial
dan mengantagonis metabolisme as. Lemak
esensial dan menimbulkan eksaserbabasi
gejala def. as. Lemak esensil.
peranan fisiologik utama prostaglandin ada-
lah sebagai modulator aktivitas adenilat si-
klase, yaitu
1. dalam pengaturan agregasi trombosit
2. penghambatan efek hormon antidi-
uretik pada ginjal
aspirin (NSAID) menghambat pembentukan
prostaglandin
leukotrien memiliki sifat sbg. kontraktan otot
dan kemotaktik, jadi ikut berperan dlm proses
alergik dan inflamasi
4. Suatu campuran leukotrien dikenal sbg. “Slow
reacting substance of anaphylaxis” (SRS-A)
Dgn. Mengatur perbandingan as. Lemak tak je-
nuh dalam makanan, kita dapat menentukan
jenis eikosanoat yang akan disintesis
Beberapa as. Lemak tak jenuh tidak dapat disintesis
dalam tubuh mamalia, oleh karena itu harus terdapat
dalam makanan

Beberapa as. Lemak tak jenuh rantai panjang yang


mempunyai peranan fisiologik dapat diperlihatkan
dalam gambar 23-1.
as. Lemak rantai panjang lainnya yaitu C20, C22 dan
C24 juga dapat ditemukan dlm. Jaringan dan dapat
disintesis dlm tubuh dari as.oleat, Linoleat, dan α-
linolenat dengan jalan perpanjangan rantai (elongasi)
As. Lemak tak jenuh dalam alam terdapat dalam
bentuk Cis.
As. Palmitoleat dan oleat tidak harus terdapat dalam
makanan, oleh karena tubuh dapat mensintesisnya
dari as. Jenuh ybs. dengan jalan menambahkan
ikatan pada Δ9
Percobaan dengan mempergunakan as. Palmitat
berlabel, maka label akan ditemukan kembali da-
lam as. Palmitoleat dan as. Oleat, tetapi tidak da-
lam as. Linoleat dan α-linolenat. Kedua as. le-
mak tsb. penting untuk nutrisi pada sebagian be-
sar mamalia termasuk manusia , oleh karena itu
disebut as. Lemak esensial
as. Arakidonat dapat disintesis dlm tubuh pada
sebagian besar mamalia, tetapi tidak pada kucing,
sehingga diklasifikasikan juga sbg. As lemak esen-
sial
Pada sebagian besar binatang, ikatan rangkap da-
pat dibentuk pada Δ4, Δ5 , Δ6 dan Δ9 (dihitung dari
ujung karboksil, tetapi tidak dapat melewati Δ9 ,
sangat berbeda dgn. tumbuhan yang dapat mem-
bentuk ikatan rangkap tambahan pada posisi Δ12
dan Δ15 oleh karena itu tumbuhan dapat mensin-
tesis asam lemak esensial.

Asam lemak tak jenuh tunggal dapat disintesis me-


lalui sistim Δ9 desaturase

- beberapa jaringan termasuk hati dianggap se-


bagai tempat sintesis as. Lemak tak jenuh dari
as. Lemak jenuh ybs.
- ikatan rangkap pertama selalu hampir pada po-
sisi Δ9
- Enzim Δ9 desaturase dalam endoplasmik reti-
kulum mengkatalisis pengubahan as. Palmitoil-
KoA atau stearil-KoA menjadi as. Palmitoleil-
KoA atau oleoil-KoA berturut-turut
- reaksi konversi ini memerlukan oksigen dan
NADH atau NADPH
- enzim tersebut sama dgn. sistim monooksi-
genase yg melibatkan sitokrom b5, enzim
ini terdiri dari 3 komponen protein:
1. NADH-sitokrom b5 reduktase
2. sitokrom b5
3. cyanide-sensitive desaturase yg me-
ngandung besi nonheme
pemindahan hidrogen dari rantai asil be-
lum seluruhnya dipahami

Sintesis asam lemak tak jenuh majemuk meli-


batkan enzim desaturase dan elongase
- ikatan rangkap tambahan selalu dipisahkan
oleh satu gugus metilen kecuali pada bak-
teria
- pada hewan tingkat tinggi ikatan rangkap
tambahan selalu terletak antara ikatan
rangkap yg sudah ada dan gugus karboksil
- pada tumbuhan ikatan rangkap tambahan
terletak antara ikatan rangkap yg sudah ada
dan ujung (ujung metil)
- Oleh karena hewan memiliki sistim enzim
Δ9 desaturase, maka hewan hanya dapat
membentuk as. Lemak tak jenuh golongan
 9 (as.Oleat) dengan cara penggabungan
perpanjang rantai dan desaturasi, akan te-
tapi tidak mampu mensintesis as. Lemak tak
jenuh golongan linoleat ( 6) atau α-linole-
lenat ( 3) oleh karena sistim enzim desa-
turase yg diperlukan tidak ada
- as. Linoleat diubah menjadi as. Arakidonat
jalan yg ditempuh adalah:
1. dehidrogenasi linoleat menjadi -
linolenate
2. penambahan 2C unit (dari malonil-
KoA)melalui sistim elongasi mikro-
somal, membentuk eikosatrienoat
3. dehidrogenasi lebih lanjut membentuk
arakdionat
- oleh karena itu kebutuhan arakidonat ma-
kanan dapat dipenuhi bila makanan me-
ngandung linoleat
- as. Palmitoleat (16:1, 7) dan as. Lemak
18:1, 7 terdapat dalam jaringan otak yg
sedang berkembang
- sistim perpanjangan rantai dan desaturasi
menurun pada keadaan puasa
Eikosanoat dibentuk dari as. Lemak tak jenuh
ganda C20

Arakidonat dan senyawaan C20 lainnya dengan


ikatan rangkap yg dipisahkan gugus metilen
dapat membentuk senyawaan golongan eiko-
sanoat yg memp. Aktivitas fisologik dan far-
makologik aktif, yaitu prostaglandin (PG),
tromboksan (TX), leukotrien(LT) dan lipoksin
(LX), bekerja sebagai hormon lokal melalui
protein G yg terkait pada reseptor utk.
Menimbulkan efek biokimianya.
As. Arakidonat biasanya berasal dari C2 fosfo-
lipid yg dilepas akibat aktivitas fosfolipase A2
Jalan metabolisme pembentukan PG, TX, LT dan
LX bersifat divergen dikenal sebagai jalan
siklooksigenase dan lipoksigenase berturu-turut
Eikosanoat C20 ini berasal dari as. Lemak
esensial linoleat dan α-linolenat atau langsung
dari arakidonat dan eikosapentaenoat dlm
makanan.

Pembentukan Prostanoat melalui jalan siklook-


sigenase
1. memerlukan 2 molekul O2
2. dikatalisis oleh enzim prostaglandin H
sintase (PGHS) Yg memupnyai 2 aktivi-
tas enzi m yaitu siklookgenase dan pe-
roksidase
3. PGHS mempunyai 2 bentuk isoenzim,
yaitu PGHS-1 dan PGHS-2 dgn. Masing2
mempunyai sikooksigease dan peroksidase
sendiri
4. PGH suatu endoperoksidase produk sikook-
sigenase akan menurunkan prostaglandin
D,E,F; Tromboksan (TXA2) dan prostasiklin
PGI2, tiap sel hanya menghasilkan 1 jenis
prostanoat.
5. Aspirin (NSAID) menghambat baik sikook-
sigenase PGHS-1 dan PGHS-2 dgn jalan
asetilasi
6. sebagian besar NSAID lainnya seperti
indometasin dan ibuprofen menghambat
siklooksigenase lewat Jalan kompetisi dgn
as. arakidonatnya
Obat antiinflamasi kortikosteroid mengham-
bat transkripsi PGHS-2 sedang PGHS-1 tidak
dihambat

Korelasi aktivitas as. Lemak esensial dan


pembentukan prostaglandin

Walaupun terdapat korelasi antara as. Lemak


esensial dan kemampuannya untuk diubah men-
jadi prostaglandin, namun rupanya as. lemak
esensial tidak menjalankan aktivitas fisiologiknya
melalui pembentukan prostaglandin.
Peranan as. Lemak esensial dalam pembentukan
membran tidak mempunyai korelasi dengan pem-
bentukan prostaglandin
Prostaglandin tidak dapat menghilangkan gejala
defisiensi as. Lemak esensial dan def. as. Lemak
esensial bukan disebabkan oleh penghambatan
kronis pembentukan prostaglandin

Enzim siklooksigenase merupakan enzim “bunuh


diri”
“Penghentian” pembentukan prostaglandin
sebagian disebabkan oleh sifat luar biasa dari
enzim siklooksigenase yang dapat mengalami
autokatalisis destruksi enzimnya sendiri,
sehingga disebut “suicide enzyme”
Inaktivasi prostaglandin bila terjadi berlangsung
cepat dilakukan oleh enzim 15-hidroksiprosta-
glandin dehidrogenase yang terdapat pada
sebagian besar mamalia
bila kerja enzim ini dihambat dengan pembe-
rian sulfasalazin atau indometasin , maka
waktu paruh prostaglandin akan memanjang.

Leukotrien dan lipoksin dibentuk melalui jalan


lipoksigenase
leukotrien merupakan golongan “conjugated
triene” dari as. Eiokosanoat yang terdapat da-
lam lekosit, sel mastositoma, trombosit dan
makrofag yang dibentuk melalui jalan lipok-
sigenase sebagai repons terhadap stimuli
imnologik maupun non imunologik
3 jenis lipoksigenase (dioksigenase)
memasukkan oksigen pada posisi 3, 12 dan 15
as. Arakidonat, membentuk hidroperoksida
(HPETE)
Hanya jalan 5 lipoksigenase yang akan meng
hasilkan leukotrien, leukotrien yg pertama
dibentuk adalah leukotrien A4 yang akan
dimetabolisis menjadi leukotrien B4 atau C4
leukotrien C4 dibentuk dengan penambahan
tripeptida glutation melalui ikatan tio-ester
pelepasan gugus glutamat dan glisin bertu-
rut-turut akan menhasilkan leukotirn D4 dan
E4
lipoksin merupakan anggota dari golongan
“conjugated tetraene” yang juga berasal dari
lekosit, dibentuk melalui kerja sama lebih da-
ri satu lipoksigenase dengan memasukkan ok
sigen lebih banyak kedalam molekul. Bebe-
rapa lipoksin (LXA4 smpai LXE4) melalui jalan
yg sama seperti pembentukan leukotrien
Fungsi as. Lemak esensial
1. Pembentukan prostaglandin dan leuko-
trien
2. mempertahankan integritas membran
lipid sel, khususnya membran mitokhon-
dria
3. DHA (dokosaheksaenoat; 3, 22:6) yg
disintesis dari α-linolenat atau didapat
langsung dari minyak ikan, penting utk
pertumbuhan otak dan retina, disuplai
melalui plasenta dan susu (terdapat dlm.
Kadar tinggi pada segmen luar batang re-
tina yang dipedrlukan untuk memper-
tahankan fluiditas yg penting utk. Fungsi
rodopsin, yg diaktivasi oleh photon utk
pergerakan ke lateral dan rotasi
Aspek klinik
Defisiensi as. Lemak esensial pada ,manusia

1. gejala pada kulit dan gangguan pengangkutan


lipid akibat makanan kurang mengandung as.
Lemak esensial

2. gejala def. as. Lemak esenisal pada orang


dewasa dgn. Diit normal jarang ditemukan

3. pada bayi yang mendapat formula rendah


lemak dapat timbul gejala kulit yang
dapat disembuhkan dgn. Pemb. Linoleat

4. defisiensi yg berhubungan dengan kekurang-


an asam lemak esensial (as. Α-linoleat) dapat
terjadi pada penderita yang dirawat dan menda-
pat nutrisi intravena dgn kandungan as. Lemak
esensial rendah dlm. Jangka waktu lama.
Gejala defisiensi as. Lemak esensial dapat di-
cegah dengan pemberia as. Lemak sebesar
1-2% total kalori yg dibutuhkan

Metabolisme abnormal as. Lemak esensial dapat


ditemuykan pada beberapa penyakit

selain pada malnutrisi kronis, gangguan


akibat def. as. Lemak esensial dapat dite-
mukan pada: fibrosis sistik, akrodermatitis
enteropati, sindroma hepatorenal, sindroma
sjőrgen, degenerasi neuronal multisistim,
penyakit Crohn’s, sirosis, alkoholisme dan
sindroma Reye
As. Lemak dgn rantai sangat panjang dapat
ditemukan dalam otak penderita sindroma
Zell-weger
Diit dengan P:S rasio tinggi dapat menu-
runkan kadar kolesterol, terutama lipopro-
tein densitas rendah.
Hal ini menguntungkan dalam kaitan kadar
kolesterol dan PJK

Prostanoat merupakan senyawa biologik


aktif yg poten.

Tromboksan disintesis dalam sel trombosit,


pelepasan senyawa ini dapat mengakibatkan
vasokonstriksi dan agregasi trombosit
Sintesis tromboksan dapat dihambat oleh
aspirin dosis rendah
Prostasiklin diproduksi oleh dinding pembu-
luh darah dan merupakan inhibitor kuat un-
tuk pembekuan trombosit. (jadi trombok-
san dan prostasiklin bekerja antagonis)

Insiden penyakit jantung yang rendah


dengan penurunan agregasi trombosit, me-
manjangnya masa pembekuaan darah ter-
dapat pada orang Eskimo di Greenland, ter-
nyata akibat tingginya konsumsi ikan yang
mengandung minyak dengan 20:5 5 (EPA
atau as. Eikosapentaenoat) yang dapat me-
nurunkan prostaglandin seri 3 (PG3) dan
tromboksan TX3
PG3 dan TX3 menghambat pelepasan araki-
donat dari fosfolipid dan pembentukan PG2
dan TX2. PGI3 merupakan antiagregasi yang
kuat seperti PGI2, akan tetapi TX3 lebih le-
mah dari TX2; dengan demikian keseimbang-
an aktivitasnya bergeser ke non agregasi.
Selain itu kadar kolesterol, triasilgliserol, LDL
dan VLDL rendah pada orang Eskimo, sedang
kadar HDL plasma tinggi dianggap mengha-
langi proses aterosklerosis dan infark mio-
kard.
Prostaglandin sebanyak 1ng/ml. dapat me-
nyebabkan kontraksi otot polos
kegunaan dalam terapi:
- Pencegahan konsepsi
- induksi persalinan pada hamil yg aterm
- terminasi kehamilan
- pencegahan dan penyembuhan ulkus gas-
trikum
- pengontrolan infalamasidan tekanan darah
- pengurangan gejala asma dan nasal kon-
gesti
prostaglandin meningkatkan kadar cAMP da-
lam trombosit, jaringan tiroid, korpus luteum,
tulang fetal, adenohipofise dan paru, tetapi
menurunkan kadar cAMP dalam sel tubuli gin-
jal dan jaringan adiposa.

Leukotrien dan lipoksin merupakan regulator


yang kuat pada banyak proses penyakit
“slow reacting substance of anaphylaxis “(SRS-
A) merupakan campuran dari C4, D4 dan E4
- bronkus campuran ini 100 – 1000 X lebih
poten daripada histamin dan prostaglandin
sebagai konstriktor otot saluran bronkus.
- leukotrien ini bersama dengan leukotrien B4
dapat meningkatkan permeabilitas pembu-
luh darah, penarikan dan aktivasi leukosit,
dan diduga merupakan regulator yg penting
dalam penyakit yg disertai dengan pera-
dangan atau reaksi hipersensitivitas yg ber-
langsung segera seperti asma bronkiale
- leukotrien bersifat vasoaktif dan jalan
5-likpoksigenase telah dapat ditemukan pa-
da dinding arteri
bukti2 menunjukkan bahwa lipoksin bersifat
vasoaktif dan berfungsi sebagai imunoregu-
gulator, yaitu, sebagai senyawa counter regu-
lator (chalone) pada respon imun.
Ringkasan
1. Biosintesis as. Lemak tak jenuh rantai
panjang dicapai dengan pengabungan
kerja enzim desaturase yang membentuk
iktan rangkap dan enzim elongase yang
menambah panjang rantai
2. Pada binatang tingkat tinggi pembentuk-
an ikatan rangkap terbatas pada Δ4 ,Δ5 ,
Δ6 dan Δ9 , dan tidak dapat menambah
ikatan rangkap melebihi posisi 9.
Akibatnya as. Linoleat (6) dan linolenat
(9) tidak dapat disintesis dalam tubuh dan
harus didapatkan dari diit, karena itu ke-
dua asam tersebut disebut as. Lemak esen-
sial
3. Dari As. lemak esensial dapat diturunkan
as. lemak C20 (eikosanoat) dan dari as.
lemak ini kemudian dapat diturunkan se-
golongan senyawaan yang mempunyai ak-
tivitas fisiologis dan farmakologis penting,
yaitu ekosanoat yang teridiri dari prosta-
glandin, tromboksan, leukotrien dan lipoksin.
Prostaglandin dan tromboksan dibentuk mela-
lui jalan siklooksigenase (dapat dihambat
oleh aspirin); sedang leukotrien dan lipoksin
disintesis melalui jalan lipoksigenase.
4. Oleh karena berbagai eikosanoat dapat disin-
tesis oleh as. Lemak esensial, maka keseim-
bangan antara efek fisiologis dari eikosanoat
dapat dimanipulasi dengan jalan mengubah
komposisi as. Lemak esensial dalam makanan