ANTIDIABETES

Apa itu
DM?

Sejarah
DM
 Menurut American Diabetes Assosiation (ADA)
(2005), DM adalah suatu penyakit dimana tubuh tidak
dapat menghasilkan atau menggunakan insulin secara
normal. DM terjadi ketika pankreas tidak dapat
menghasilkan insulin dalam jumlah yang cukup, atau
ketika tubuh tidak dapat menggunakan insulin yang
dihasilkan dengan efektif.
 DM adalah satu sindroma hiperglikemia kronis yang
disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi insulin atau
keduanya. Lebih dari 120 juta penduduk di seluruh dunia
menderita DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat
sehingga 370 juta penduduk menjelang tahun 2030. DM
biasanya irreversibel, walaupun pasien masih bisa menjalani
cara hidup secara normal tetapi komplikasi akhir dari
penyakit DM ini bisa menurunkan harapan hidup (Gale dan
Anderson, 2009).
 • Di Mesir dikenal penyakit yang ditandai dengan sering kencing
dalam jumlah yang banyak (poliurial).
1552 SM
(Sebelum • Penurunan berat badan yang cepat tanpa disertai rasa nyeri.
Masehi)

• Istilah “diabetes” pertama sekali dipakai oleh Artaeus dari

Cappadocia, yang dalam bahasa Yunani berarti siphon (air yang
Abad ke -2 terus-menerus keluar dari tubuh manusia atau banyak kencing).

• “Penyakit kencing madu” (honey urine disease). Seorang

dokter di India bernama Susruta melaporkan kencing pada
Abad ke-4 pasien DM dikerumuni banyak semut.
 • Eropa mulai mengenal luas penyakit ini. Seorang dokter
di Inggris, Thomas Willis (1621-1675) menemukan rasa
Abad ke- manis pada urine pasien dengan mencicipinya.
16

• Dokter di Liverpool, Mathew Dobson (1735-1784)

Abad ke- melaporkan rasa manis di urine dan darah adalah gula.
17

• Pada 1809, John Rollo untuk pertama kalinya

menambahkan istilah “mellitus” pada penyakit ini, yang
Abad ke- dalam bahasa Yunani dan Latin berarti madu atau manis.
18
 Sejarah
Antidiabetes

Penggolongan
Obat
Antidiabetes
Tahun 1915 Sir William Osler merekomendasikan
opium untuk terapi DM. Pada awal penelitian DM
dikaitkan dengan metabolisme glikogen dan sel-sel
pankreas yang dikemukan oleh seorang siswa
medis dari Swedia bernama Paul Langerhans.

Tahun 1916 Sharpey-Sharper menyatakan

adanya bahan kimia tunggal yang hilang dari
pankreas pada penderita DM dan menamai
senyawa tersebut sebagai insulin.
Tahun 1921 FG Banting dan JJR Macleod dari
Universitas Toronta mendapat Nobel atas
sehubungan dengan penemuannya tentang
insulin bagi pengobatan DM

Pada awal tahun 1922 dilakukan peelitian

pada ekstrak mentah insulin yang "kocor,
tebal dan coklat" disuntikan pada seorang
anak berusia 14 tahun dan hasilnya level
glukosa darah sang anak turun secara
signifikan, namun terjadi abses akut pada
tempat penyuntikan.
 PENGGOLONGAN OBAT ANTIDIABETES

HIPOGLIKEMIK

ALPHA-GLUCOSIDASE
SULFONILUREA BIGUANIDES MEGLITINIDES THIAZOLIDINEDIONES
INHIBITORS
Golongan obat antidiabetes oral adalah :
a. SULFONILUREA
Digunakan untuk menurunkan glukosa darah, obat ini
merangsang sel beta dari pankreas untuk memproduksi lebih
banyak insulin. Obat ini hanya bisa dipakai pada diabetes tipe
2.

Contoh : klorpropamid, tolbutamid, tolazamid, glimepirid,

glibenklamid, glipizid, gliklazid
 Sulfonilurea
 Mekanisme kerja
 Golongan sufonilura, dapat merangsang
pengeluaran insulin dari sel -islet pankreatik,
menurunkan pemasukan insulin endogen ke hati dan
menekan secara langsung pengeluaran glukagonn.
Pada umumnya turunan sulfonylurea digunakan
sebagai penunjang diet untuk menurunkan kadar
glukosa darah pada penderita dengan Non-Insulin-
Dependent Diabetes Melitus (NIDDDM). Efek
samping turunan sulfonylurea anatara lain reaksi
alergi dan hipoglikemi, hioglikemi dapat
menyebabkan debil, ketauaan dan malnourished
 Hubungan struktur dan aktivitas
 R= gugus alifatik (asetil, amino, kloro, metil,
metitio dan trifluorometil) akan berpengruh
terhadap masa kerja obat dan meningkatkan
aktivitas hipoglikemik. Bila R adalah gugus -aril
karboamidoetil (Ar-CONH-CH2-CH2-), seperti
pada glibenklamid dan glipizid, senyawa
mempunyai aktivitas lebih besar dibanding
senyawa awal.Ini merupakan antidiabetes oral
generasi kedua. Diduga hal ini disebabkan oleh
fungsi jarak khas antara atom N substituent
dengan atom N sulfonamide sehingga interaksi
obat-reseptor lebih serasi.
 R’ = Gugus aliftaik lain, yang berpengaruh terhadap
sifat lipofil senyawa
 R’ = metil, senyawa relatif tidak aktif
 R’= etil, senyawa aktivitasnya lemah, dan bila
senyawa mengandung 3-6 atom C, aktivitasnya
maksimal aktivitas senyawa hilang bila mengandung
atom C=12 rantai lebih.
 R’ dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin
heterosiklik yang terdiri dari 5-7 atom, Bila berupa
gugus aril senyawa mnimbulkan toksisitas cukup
besar.Beberapa gugus atau atom pada struktur
umum dapat diganti dengan gugus atau atom
isosteriknya.
 Sifat farmakokinetik ADO turunan sulfnilurea
 Contoh :
 1. Tolbutamid (Rastinon), diserap secara cepat
dalam saluran cerna, kadar obat dalam darah
minimum dicapai setelah 5-8 jam pemberian
oral. Masa kerja tolbutamid relative pendek
karena cepat mengalami oksidasi pada gugus p-
metil menjadi gugus karboksilat yang tidak aktif.
 Dosis awal oral : 500 mg 1-2 dd, sebelum makan
dan kemudian ditingkatkan secara bertahap
sesuai dengan espons penderita.
 Klorpropamid (Diabenese), diserap secara cepat dalam saluran
cerna. Kadar maksimum obat dalam darah dicapai dalam 2-4 jam
stelah pemberian oral, waktu paro biologisnya 36 jam.
Klorpropamid menunjukkan efek hipoglikemik 1 jam setelah
pemberian secara oral, mencapai maksimum setelah 3-6 jam dan
efeknya hilang setelah 24 jam.

 Aktivitasnya kurang lebih 6 kali lebih besar disebanding

tolbutamid. Senyawa mempunyai masa kerja panjang karena
dimetabolisis dalam tubuh secara lambat.
 Dosis awal oral : 250 mg 1 dd, pada orang tua dosisnya diperkecil
antara 100-125 mg 1 dd. Setelah 5-7 hari, kadar darah klorpromid
akan mendatar dan kemudian dosis diatur, dapat ditambah atau
dikurangi, antara 50-125 mg, pada interval 3-5 hari untuk
mendapatkan control yang optimal

 Glikasid (Diamieron, Glikamel), diserap
secara cepat dalam saluran cerna,
85% obat terikat oleh protein plasma.
Kadar obat dalam darah maksimum
dicapai setelah 2-4 jam pemberian oral,
dengan waktu paru eliminasi 10-12 jam.
 Dosis awal oral : 40-80 mg 1-2 dd,
sebelum makan, kemudian ditingkatkan
secara bertahap sesuai dengan respons
penderita.
 Glibenklamid (gliburil, Daonil, Eugleuon,
Renabetik), adalah turunan sulfonylurea
yang mempunyai efek antidiabetes
cukup kuat.
 Dosis awal oral : 2,5 mg 1 dd, sebelum
makan, dan kemudian ditingkatkan
secara bertahap sesuai dengan respons
penderita, dengan dosis maksimum 10
mg/hari
 Glipizid (Minidiab), merupakan turunan
sulfonylurea dengan efek antidiabetes yang
kuat dicapai 30 menit setelah cepat dalam
saluran cerna, kadar obat dalam darah
maksimum dicapai 30 menit setelah
pemberian oral
 Dosisi awal oral : 2,5-5 mg 1 dd, sebelum
makan, dan kemudian ditingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respons penderita,
maksimum 15 mg/hari, diberikan dalam
dosis terbagi
 Glikuidon (Glurenorm), merupakan
turunan sulfonylurea dengan efek
antidiabetes cukup kuat. Aktivitasnya
kurang lebih 3 kali lebih besar
disbanding tolbutamid.
 Dosis awal oral : 15-30 mg 1 dd, sebelum
makan, kemudian ditingkatkan secara
bertahap sesuai dengan respons
penderita, maksimum 90 mg/hari,
diberikan dalam dosis terbagi
 Sejarah
Glibenklamid

Monografi

MK

ES

Glibenklamid
Manfaat dan
Dosis

Farmakodinamik
&
Farmakokinetik

Metabolisme
Obat

Pengembangan
Obat
• Pemerian : serbuk hablur,
putih atau hampir putih,
tidak berbau atau hampir
tidak berbau.
• Kelarutan :
tidak larut dalam air dan
alam eter, larut dalam 330
bagian alkohol , dalam 36
bagian kloroform, dan
dalam250 bagian metanol.
• Titik lebur Glibenklamid :
172º-174º C
 Glibenklamid merupakan senyawa golongan sulfonylurea
generasi kedua. Glibenklamid digunakan sebagai obat antidiabetik
oral yang merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes
mellitus tipe 2 (noninsulin-dependent) pada pasien dengan
hiperglikemia yang tidak dapat dikontrol hanya dari makanan.
Glibenklamid bekerja dengan cara menurunkan konsentrasi
glukosa darah. Meskipun secara kimia glibenklamid berhubungan
dengan sulfonamida, glibenklamid tidak memiliki aktivitas
antibakteri.
 Abad ke-20
Penemuan insulin pada abad ke-20 tepatnya tahun 1921 oleh seorang ahli bedah bernama Frederick Grant
Banting dan asistennya yang bernama Charles Herbert. Dengan ditemukannya insulin tersebut, maka
perkembangan penyakit diabetes selanjutnya mengarah kepada perkembangan pengobatan diabetes.

Tahun 1954-1956
Ditemukan sebuah tablet sejenis sulfonilurea yang dapat meningkatkan kadar hormon insulin.

Tahun 1969
Ditemukan tablet sulfonilurea generasi kedua yang dikenal dengan gkibenklamid. Seiring dengan
berkembangnya ilmu pengobatan diabetes dengan ditemukan nya berbagai jenis obat dabetes seperti
glibenklamid.
Gambar 1.2 : Struktur umum sulfonilurea
 Gugus Ar dan R dari struktur umum sulfonylurea
(glibenklamid) memberikan karakter lipofilik sementara –
SO2-NH-CO-NH memberikan karakterisasi hidrofilik,
keseluruhan gugus fungsi ini diperlukan dalam aktivitas
antidiabetika dari glibenklamid, khususnya gugus Ar dan R
yang mempengaruhi potensi (ikatan reseptor SU),
metabolisme, durasi, dan rute eliminasi.
Arylsulfonilurea adalah suatu asam organic lemah yang
mudah terioniasasi dalam ph fisiologis, proses ioniasi ini
berkontribusi secara signifikan kepada potensi obat, ikatan
protein plasma, dan interaksiobat

Gambar1.3 : Proses ioniasasi arylsulfonylurea

Mekanisme kerja sulfonylurea adalah dengan
menghambat proses efluks dari ion K+ (K+ channel
blocker) dari sel beta pancreas via reseptor sulfonylurea

Proses inhibisi ini akan mengarah kepada depolarisasi

membrane sel beta pancreas dan membuka kanal Ca+
pada sel beta pancreas

hasil yang didapatkan adalah peningkatan aktivasi enzim

kinase yang berhubungan dengan sekresi kelenjar
endokrin, sehingga meningkatkan sekresi insulin

Sulfonylurea juga dapat mengurangi kadar glucagon

pada plasma darah dengan meningkatkan sekresi
somatostatin serta insulin.
 • Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, dan hipersekresi asam lambung.
1.

• Gangguan susunan syaraf pusat berupa sakit kepala, vertigo, bingung, ataksia dan lain
2. sebagainya.

• Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulositosis dan anemia aplastik

3. dapat terjadi walau jarang sekali.

• Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan
fungsi hati atau ginjal atau pada lansia. Hipogikemia sering diakibatkan oleh obat-obat
4. antidiabetik oral dengan masa kerja panjang.

• Golongan sulfonilurea cenderung meningkatkan berat badan.

5.
 Manfaat :
Untuk mengobati Diabetes militus pada orang dewasa, tanpa
komplikasi yang tidak responsif dengan diet saja.

 Diabetes melitus tipe 2

Oral :
Dosis awal : 2,5 – 5 mg sehari, bersama sarapan.
Lakukan penyesuaian dosis tiap 7 hari dari dosis 2,5 – 5 mg sehari
sampai 15 mg sehari.

 Dosis untuk orang tua / Geriatri

 2,5 mg/hari

 Dosis tertinggi / Dosis Maksimal

 3 kabtab sehari dalam dosis terbagi.
 Absorpsi OHO sulfonilurea melalui usus baik sehingga dapat diberikan
per oral. Setelah diabsorbsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstra sel.
Dalam plasma sebagian besar terdapat pada protein plasma terutama albumin
(70-99%). Studi menggunakan glibenklamid yang dilabel radioaktif
menunjukkan bahwa, glibenklamid diserap sangat baik.
 Mula kerja (onset) glibenklamid: kadar insulin serum mulai meningkat 15-
60 menit setelah pemberian dosis tunggal. Kadar puncak dalam darah
tercapai setelah 2-4 jam. Setelah itu kadar mulai menurun, 24 jam setelah
pemberian kadar dalam plasma hanya tinggal sekitar 5%. Masa kerja sekitar
15 - 24 jam.
 Metabolisme
Sebagian besar berlangsung dengan jalan hidroksilasi gugus
sikloheksil pada glibenklamid, menghasilkan satu metabolit dengan
aktivitas sedang dan beberapa metabolit inaktif. Metabolit utama (M1)
merupakan hasil hidroksilasi pada posisi 4-trans, metabolit kedua (M2)
merupakan hasil hidroksilasi 3-cis, sedangkan metabolit lainnya belum
teridentifikasi. Semua metabolit tidak ada yang diakumulasi.
 Ekskresi
Hanya 25-50 % metabolit diekskresi melalui ginjal, sebagian besar
diekskresi melalui empedu dan dikeluarkan bersama tinja. Waktu paruh
eliminasi sekitar 15-16 jam, dapat bertambah panjang apabila terdapat
kerusakan hati atau ginjal. Bila pemberian dihentikan, obat akan bersih keluar
dari serum setelah 36 jam. Glibenklamid tidak diakumulasi di dalam tubuh,
walaupun dalam pemberian berulang.
 Memiliki efek hipoglikemik yang poten (200 kali lebih
kuat daripada Tolbutamida) sehingga pasien perlu diingatkan
untuk melakukan jadwal makan yang ketat. Glibenklamid
efektif dengan pemberian dosis tunggal.
b. BIGUANIDES

Obat biguanides memperbaiki kerja insulin dalam tubuh

,dengan cara mengurangi obat resistensi insulin. Pada diabetes
tipe 2 terjadi pembentukan glukosa oleh hati yang melebihi
normal sehingga biguanides menghambat proses ini.

Contoh : metformin, fenformin dan buformin

 Biguanid
 Mekanisme Kerja
 Biguanid tidak menyebabkan rangsangan sekresi insulin.Biguanid
bekerja dengan menurunkan produksi glukosa di hepar dan
meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adi posa terhadap insulin.
 Hubungan struktur dan aktivitas


 Metformin memiliki subsituen 2 metil memberikan lipofilitas lebih

rendah daripada rantai sisi feniletil di phenformin, sehingga metformin
memiliki sifat yang kurang non polar dibanding phenformin.Pada
phenformin memiliki 10 atom karbon yang mengikat fenil dan
etil.Buformin memiliki 6 atom carbon dan mengikat metil dan
etil.Metformin memiliki 4 atom karbon dan mengikat 2 metil.Bila
diurutkan mulai dari senyawa polar hingga non polar, yaitu metformin,
buformin dan phenformin.Saat ini penggunaan buformin dan phenformin
dibeberapa Negara dilarang penggunaannya karena dapat menyebabkan
asidosis laktat
c. ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS

Obat golongan ini bekerja di usus, menghambat enzim di

saluran cerna, sehingga pemecahan karbohidrat menjadi glukosa
atau pencernaan karbohidrat di usus menjadi berkurang.
Bila diminum bersama dengan suntikan insulin atau tablet
sulfonylurea, kadang bisa menyebabkan hipoglikemia.

contoh : akarbose, miglitol

 Memperlambatabsorpsi polisakarida, dekstrin, dan disakarida di intestine.Dengan menghambatkerja enzim α-glukosidase di brush bor

 Inhibitor -Glukosidase
 Mekanise Kerja
 Memperlambatabsorpsi polisakarida,
dekstrin, dan disakarida di
intestine.Dengan menghambatkerja enzim
α-glukosidase di brush border intestine,
dapat mencegah peningkatan glukosa
plasma.
 Secara struktural miglitol berbeda dengan acarbose miglitol 6 kali
lebih kuat dalam menghambatsucrase.Meskipun afinitas ikatan
kedua senyawa tersebut berbeda, sasaran dari
baik acarbose maupun miglitol adalah α-glukosidase : sucrose,
maltase, glycoamylase, dextranase, dan isomaltase (hanya miglitol)
dan memiliki sedikit efek pada amylase-α (hanya acarbose) atau
pada glukosidase –b (hanya miglitol), yang memecah gula yang
pada posisi beta seperti seperti laktosa.

 Miglitol lebih kuat dari acarbose karena adanya p-

nitrofenil α Dglukopiranosida menjadi paranitrofenol yang
berwarna kuning dari glukosa sehingga meningkatkan kerja
miglitol sebagai inhibitor α-glukosidasedan pada glukosidase –
b pada berbagai enzim seperti yang telah dijelaskan diatas.
Sedangkan pada acarbose tidak terdapat paranitrofenol, namun
hanya terdapat banyak gugus –OH pada hampir tiap atom C
sehingga acarbose lebih hanya pada sasaran minimal terhadap
enzim amylase-α..Berdasarkan kepolarannya acarbose lebih polar
dari miglitol sehinga acarbose memiliki masa kerja obat leih
cepat.
d. MEGLITINIDES

Obat ini secara susunan kimiawi berbeda dengan

sulfonylurea, namun cara kerjanya sama. Obat ini
menyebabkan pelepasan insulin dari pankreas secara cepat dan
dalam waktu singkat. Sehubungan dengan sifat cepat dan
singkat ini, maka obat ini harus diminum bersama dengan
makanan.

Contoh : Repaglinide (Novonorm) dan Nateglinide (Starlix)

 Meglitinid
 Mekanisme kerja menglitinid mirip dengan
sulfonylurea dalam berinteraksi
dengan binding site pada ATP dependent
saluran kalium dalam membrane sel. Ikatan
mengiltinid pada kalsium kanal bloker
menyebabkan depolarizes sel dan
mengarah kepermukaan saluran kalsium
sehingga meningkatkan masuknya kalsium
yang mengiduksi sekresi insulin dengan
demikin tidakan repaglinid tergantung
pada sel-sel fungsional dalam pankreas.
 Hubungan Struktur dan Aktifitas

Aktivitas biologis obat dipengaruhi oleh struktur
isomer dimana nateglinid berupa isomer
geometri pada posisi trans dan repaglinid pada
posisi cis. Golongan menglitinid memiliki
mekanisme kerja sama seperti sulfonylurea.
Dimana terdapat gugus fenilalanin pada
nateglinid bersif non polar cenderung
hidrofobik.Pada repegnilnid terdapat gugus
piridin bersifat polar, karena adanya atom N
dalam rantai siklik yang mempunyai elektron
bebas.
e. THIAZOLIDINEDIONES

Obat ini baik bagi penderita diabetes tipe 2 dengan

resistensi insulin, karena bekerja dengan merangsang jaringan
tubuh menjadi lebih sensitif terhadap insulin, sehingga insulin
bisa bekerja dengan lebih baik, glukosa darahpun akan lebih
banyak diangkut masuk ke dalam sel, dan kadar glukosa darah
akan turun.
 Tiazolidindion
 Tiazolidinedione merupakan suatu golongan obat
antidiabetes oral yang baru-baru ini dikenalkan yang
meningkatkan sensitivitas insulin terhadap jaringan
sasaran.Mekanisme yang tepat dari agen tersebut masih
belum diketahui, tetapi agen tersebut diduga memiliki
aktivitas menyerupai (mimetik) insulin pasca-reseptor yang
akut seperti pula efek kronis pada transkripsi gen yang
termaksud dengan metabolisme glukosa dan lemak yang
dimediasi melalui peroxisome proliferator-activatet
reseptor-gamma nuclear receptor.Kerja utama mereka
adalah untuk mengurangi resistensi insulin dengan
meningkatkan ambilan glukosa dan metabolisme dalam otot
dan jaringan adipose.
 Hubungan Struktur dan Aktivitas
 Cincin piridin = bersifat polar, karena adanya
atom N dalam rantai siklik yang mempunyai
elektron bebas
 Atom N pada rantai alifatik dirosiglitazon
memiliki 2 rantai elektron bebas sehingga
bersifat polar
 Cincin benzene dan cincin alkena heterosiklik
menyumbangkan sifat nonpolar
 Cincin benzene pada troglitazon terdapat
subsitusi gugus metil sehingga bersifat nonpolar.
 Berdasarkan urutan polar ke nonpolar yakni,
rosiglitazone, pioglitazone dan troglitazon