INTERAKSI OBAT-OBAT

SYSTEM SYARAF PUSAT

Obat-obat Antiepilepsi

 EPILEPSI adalah gangguan neurologik kronik yg

ditandai dengan kejang berulang.

 Merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di

otak yg dpt disebabkan berbagai stimulus
sehingga menyebabkan kejang.
 OBAT-OBAT ANTIEPILEPSI

Bekerja di SSP

Mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau

menghambat perkembangan aktivitas elektrik
yang menyimpang.

Hal ini dapat terjadi melalui efek

spesifik terhadap kanal ion,
inhibisi atau induksi
neurotransmiter.
 FENITOIN

 Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin

yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi
lebih lemah keasamannya sehingga lebih
sukar larut dalam air.
 Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan
keparahan kejang, tanpa menyebabkan
depresi SSP.
 Sangat dipengaruhi oleh kelarutannya
dalam air yang kecil dan Dimetabolisme
oleh enzim sitokrom P450

Hanya sedikit diabsorpsi di lambung

karena walaupun berada dalam bentuk
takterion tapi kelarutannya sangat
FARMAKOKINETIKA rendah. Absorpsi terjadi di duodenum
FENITOIN
Fenitoin terikat plasma 90%
terutama dengan albumin.
± 95% diekskresi lewat urin atau feses
dalam bentuk metabolit.
Ikatan dengan plasma tergantung kadar
albumin dan dapat dipengaruhi berbagai
kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang
rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama
obat lain yang juga terikat protein.
Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi
toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.

Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.

 Studi klinis

1. Tiga pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat

mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami
intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) selama 4 minggu
pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat.
Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400
menjadi 200 mg/hari.
2. Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg amiodaron/hari, setelah 5
minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/
kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.

Mekanisme :
Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme
fenitoin sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga terikat
plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein.
Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkan metabolisme
 menurunkan kadar amiodaron.
Interaksi Fenitoin + Antikoagulan

Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh

dikoumarol dan warfarin.

Fenitoin mengurangi efek antikoagulan

dikoumarol tapi meningkatkan efek
warfarin.
 Interaksi Fenitoin + Antikoagulan

Kasus klinis :
 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari
setelah ditambah dikoumarol kadar
fenitoin meningkat. Intoksikasi fenitoin
tampak setelah hari ke-6 pemakaian
dikoumarol.
 Seorang pasien yang mendapat 300mg
fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi
segera setelah mendapat warfarin
 Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kasus klinis :
 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol
(40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr
selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun
pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah
warfarin dihentikan.
 Waktu pembekuan darah seorang pasien
yang mendapat warfarin meningkat setelah
diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu
penurunan dosis warfarin hingga 25%.
 Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Mekanisme :
 Mekanisme interaksi kompleks.
 Dikoumarol menghambat metabolisme
fenitoin di hati  mengurangi ekskresi.
 Fenitoin meningkatkan metabolisme
dikoumarol, mengurangi metabolisme
warfarin.
 Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada
hati yang menurunkan produksi faktor
pembekuan darah.
 Interaksi Fenitoin + barbiturat
 Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat
atau menurun) dapat terjadi bila digunakan
fenobarbital, tapi kontrol kejang biasanya
tidak terlalu terpengaruh.
 Intoksikasi fenitoin tampak setelah
pemutusan fenobarbital.
 Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi
bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan
fenobarbital.
 Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
 Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital
:
Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi
dengan fenitoin, saat mendapat fenobarbital
kadar plasma fenitoin turun.
 Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin
kembali meningkat setelah fenobarbital
dihentikan.
 Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
 Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin
:
Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada
40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.
Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma
fenobarbital hingga 2x lipat.
 Interaksi Fenitoin + barbiturat
Mekanisme :
Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap
metabolisme fenitoin :
 Menginduksi enzim sehingga meningkatkan
klirens fenitoin
 Pada dosis tinggi dapat menghambat
metabolisme melalui kompetisi sistem enzim.
Total efek yang terjadi tergantung
keseimbangan antara kedua mekanisme ini.
 Interaksi Fenitoin + H2-bloker
 Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin.
 Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak
diturunkan.
 Mekanisme :
Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten 
akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC.
Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.
Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin
karena peningkatan pH lambung.
 Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia
(karena depresi sumsum tulang).
 Interaksi Fenitoin + kloramfenikol
 Kadar plasma fenitoin meningkat oleh
kloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau
dosis fenitoin tidak diturunkan.
 Mekanisme :
Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang
poten  akumulasi kadar fenitoin hingga 2x
lipat lebih.
 Pengatasan : hindari pemakaian bersama
keduanya
 Interaksi antar obat-obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi Obat yang Efek
ditambahkan
Fenitoin Karbamazepin << Fenitoin
Asam valproat << fenitoin total
Fenobarbital << or >> fenitoin
Karbamazepin Fenobarbital << Karbamazepin
Fenitoin << karbamazepin

Asam valproat Karbamazepin << asam valproat

Fenobarbital << asam valproat
Fenitoin << asam valproat
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
FENITOIN
Obat yang mempengaruhi :
 Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin
 Simetidin : >> FNT (fenitoin)
 Kloramfenikol : >> FNT
 Flukonazol : >> FNT
 INH : >> FNT
 Warfarin : >> FNT
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
FENITOIN
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
 Bishidroksikumarin : penurunan efek
antikoagulan
 Asam folat : penurunan efek asam folat
 Kuinidin : penurunan efek kuinidin
 Vitamin D : penurunan efek vit. D
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
Karbamazepin :
Obat yang mempengaruhi :
 Simetidin : >> CBZ (karbamazepin)
 Eritromisin : >> CBZ
 INH : >> CBZ
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
KARBAMAZEPIN
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
 Doksisiklin : << doksisiklin
 Teofilin : << teofilin
 Warfarin : << warfarin
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
ASAM VALPROAT :
Obat yang mempengaruhi :
 Simetidin : >> asam valproat
 Salisilat : >> asam valproat bebas
 Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
ASAM VALPROAT
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
 INTERAKSI BENZODIAZEPIN
 Benzodiazepin(BDZ) merupakan inhibitor
reseptor GABA (gamma-aminobutyric
acid).
 Pengikatan GABA pada reseptornya 
pembukaan kanal Cl-  memungkinkan
masuknya ion Cl melewati membran sel
syaraf  meningkatkan potensial elektrik
sepanjang membran sel  sel sukar
tereksitasi.
 INTERAKSI BENZODIAZEPIN
 Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor
GABA  tidak menyebabkan terbukanya
kanal Cl  menghambat neuron  efek
depresi.
 Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik,
relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan,
dan sedatif.
 INTERAKSI BENZODIAZEPIN
 Interaksi BDZ meliputi interaksi
farmakokinetik maupun farmakodinamik.
 Interaksi farmakokinetik terutama melalui
inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450
yang memetabolisme BDZ.
 Interaksi farmakodinamik terutama terjadi
dengan obat-obat SSP yang lain (etanol,
opiat, barbiturat, dll)
 BDZ + Antikonvulsan
 Klirens diazepam meningkat pada
pemakaian bersama karbamazepin dan
fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.
 Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh
karbamazepin dan fenitoin  perlu dosis
midazolam yang lebih besar.
 Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian
besar karena induksi dan inhibisi enzim.
BDZ + Antifungsi golongan azol
 Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara
bermakna meningkatkan serum midazolam &
triazolam per oral  meningkatkan efek
sedasi perlu penyesuaian dosis.
 Ketokonazol tidak merubah efek klinik
klordiazepoksida secara signifikan, tapi
meningkatkan efek alprazolam dan midazolam.
 Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh
golongan azol  meningkatkan kadar plasma
BDZ.
 Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya
itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan
efek sedasi pada dosis normal.
 BDZ + penghambat kanal Ca
 Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam
meningkat oleh diltiazem atau verapamil 
dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50%
 Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-
diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara
temazepam-diltiazem.
 Mekanisme :
Diltiazem & verapamil menghambat enzim
sitokrom sehingga menghambat metabolisme
dan meningkatkan kadar midazolam dan
triazolam.
 BDZ + antibiotik makrolida
 Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara
bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian
bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam –
klaritromisin  perlu penyesuaian dosis.
 Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap
midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya
lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam.
Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam.
 Mekanisme :
Antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai
BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna 
menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.