TERAPI LUPUS NEFRITIS

(Review dari beberapa RCT)

dr. Yuyun SImanjuntak

• SLE merupakan penyakit yang menyerang multi-organ
• Keterlibatan ginjal menghasilkan mortalitas dan
morbiditas yang tinggi
• Terapi imunosupresif digunakan untuk nefritis lupus kelas
III, IV, dan V (dapat menggunakan klasifikasi ISN/RPS)
• Terapi imunosupresif terdri dari terapi induksi dan
pemeliharaan
• Dasar pemilihan terapi : resiko relaps dan efek samping
jangka panjang yang dapat timbul (infeksi, keganasan,
infertilitas)

Pendahuluan
• Kelas I: Minimal Mesangial Lupus Nefritis
Glomerulus normal dilihat dengan mikroskop cahaya,
tetapi pada pemeriksaan immunofluorescence tampak
deposit imun mesangium.
• Kelas II: Mesangial Proliferative Lupus Nephritis
Hiperselularitas pada mesangium pada berbagai tingkat
atau terdapat ekspansi matrix mesangium melalui
pemeriksaan dengan mikroskop cahaya, dengan deposit
imun mesangium.

Klasifikasi
• Kelas III: Focal Lupus Nephritis
Glomerulonefritis yang aktif maupun tidak baik, baik
bersifat fokal, segmental maupun global, endo atau
ekstrakapiler yang melibatkan ≤50% keseluruhan
glomerulus, yang biasanya disertai dengan deposit imun
subendotelial fokal, dengan atau tanpa perubahan pada
mesangium.

Klasifikasi
• Kelas IV: Diffuse Lupus Nephritis
Seperti kelas III, tetapi glomerulonefritis telah
melibatkan ≥50% keseluruhan glomerulus, yang
biasanya dengan deposit imun subendotelial yang difus.
Kelas IV dibedakan menjadi IV-S yang mana ≥50%
glomerulus yang terlibat memiliki lesi segmental, serta
IV-G apabila ≥50% glomerulus yang terlibat memiliki
lesi global. Lesi segmental adalah lesi glomerulus yang
melibatkan kurang dari setengah bagian glomerulus.

Klasifikasi
• Kelas V: Membranous Lupus Nephritis
Deposit imun subepitel yang bersifat global atau
segmental atau sequelae morfologinya yang tampak pada
mikroskop cahaya serta immunofluorescence atau
mikroskop elektron, dengan atau tanpa perubahan pada
mesangium. Kelas V ini dapat terjadi dengan kombinasi
dengan kelas III atau IV.
• Kelas VI : Advanced Sclerotic Lupus Nephritis
≥90% glomerulus secara global mengalami sklerosis
tanpa residu aktivitas

Klasifikasi
TERAPI INDUKSI
• Dibagi 3 kelompok penelitian:
o CPA pulse (dosis 1mg/m2 setiap bulan selama 6 bulan,
dilanjutkan setiap 3 bulan selama 2 tahun)
o Metilprednisolon pulse (1g/m2 selama 12-36 bulan)
o Kombinasi keduanya
• Jumlah sampel 82 orang
• Menilai kegagalan terapi yang didefinisikan dengan:
o Peningkatan kreatinin serum 2x lipat
o Membutuhkan terapi imunosupresif tambahan
o kematian

Illei et al. 2001

• Hasil :
 Kegagalan terapi menurun secara signifikan pada
pemberian CPA dan pada kelompok yang diberikan
terapi kombinasi, jika dibandingkan dengan pemberian
terapi metilprednisolon saja
 Terdapat penurunan yang lebih banyak pada pemberian
kombinasi jika dibandingkan dengan CPA tunggal,
namun tidak signifikan secara statistik

Illei et al. 2001

• Penilaian terhadap efek samping :
 efek samping lebih banyak terjadi pada
penggunaan CPA tunggal dibandingkan
Metilprednisolon tunggal
 terjadi 5 kematian pada kelompok yang
menerima CPA, sedangkan hanya 1 kematian dari
yang menggunakan metilprednisolon.

Illei et al. 2001

• Dibagi 2 kelompok penelitian:
o Terapi dengan durasi lebih singkat dan dosis lebih rendah
 CPA 500 mg setiap 2 minggu selama 3 bulan
o Terapi dengan protokol NIH  CPA 0,5 g/m2 setiap bulan
selama 6 bulan dan dilanjutkan per 3 bulan untuk 6 bulan
berikutnya.
• Kedua kelompok sama-sama mendapat inj metilprednisolon iv
750 mg selama 3 hari berturut-turut dilanjutkan dengan oral
0,5 mg.kgBB sehari selama 4 minggu lalau mulai diturunkan
menjadi 5-7,5 mg sehari selama 30 bulan.

Houssiau et al. 2002

• Kegagalan terapi didefinisikan sebagai :
Tidak adanya respon setelah 6 bulan terapi
Terjadinya gejala resisten glukokorticoid
Peningkatan kreatinin serum 2x lipat

• Hasil :
 Tidak ada perbedaan untuk kegagalan terapi
Ada penurunan resiko terjadinya infeksi pada
kelompok dengan dosis rendah dibanding dengan
kelompok yang mendapat dosis lebih tinggi, namun
perbedaannya tidak bermakna secara statistik

Houssiau et al. 2002

• Dibagi 2 kelompok penelitian:
o Terapi dengan oral MMF (2g per hari selama 6 bulan,
lalu diturunkan 1g per hari 6 bulan berikutnya
dilanjutkan dengan azatriophine
o Terapi dengan CPA oral (2,5 mg/kg per hari selama 6
bulan dilanjutkan dosis 1 mg per hari), selanjutnya
diberikan azatriophine
• Jumlah sampel 42 orang
• Kedua kelompok penelitian mendapat oral prednison

Chan et al. 2005

• Primary outcome : Complete remission
Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara
statistik (p= 1,00)
• Efek samping (infeksi, ammenorhea)
Lebih rendah pada kelompok yang mendapat MMF
diobanding yang mendapat CPA, namun tidak signifikan
secara statistik.

Chan et al. 2005

• CPA intravena vs oral MMF
• Primary outcome : Remission
• Tidak ada perbedaan bermakna (p = 0,70)
• Proteinuria lebih ringan pada kelompok MMF dibanding
kelompok CPA

Ong et al. 2005

• CPA intravena vs oral MMF
• Kedua kelompok mendapat steroid
• Primary outcome : Remission
• Tidak ada perbedaan bermakna (p = 0,70)
• Proteinuria lebih ringan pada kelompok MMF dibanding
kelompok CPA

Ginzler et al. 2005

• RCT terbesar
• Oral MMF vs CPA pulse
• Primary outcome : Respon rate, perbaikan dari
proteinyria, kestabilan nilai kreatinin serum
• Tidak ada perbedaan yang bermakna antara kedua
kelompok untuk primary outcome

Aspreva Lupus Management Study

MAINTENANCE
MAINTENANCE
• Induksi dengan CPA
• Kelompok dengan CPA dosis rendah mendapat terapi
maintenance azathioprine pada bulan ke 3
• Kelompok dengan CPA dosis tinggi mendapat
azathioprine pada bulan ke 12
• Penilaian pada tahun ke 10 didapatkan tidak ada
perbedaan pada nilai kreatinin serum dan proteinuria

Houssiau et al. 2002

• Induksi dengan CPA (0,5-1g/m2) ditambah dengan steroid
selama 6 bulan.
• Terapi maintenance dibedakan menjadi 3 kelompok:
- CPA pulse iv setiap 3 bulan
- oral MMF
- oral azathioprine
• Primary outcome : mortalitas, terjadinya CKD
• Primary outcome paling baik dengan penggunaan CPA sebagai
terapi maintenance.
• Efek samping : ammenorhea dan infeksi secara signifikan
lebih rendah pada kelompok MMF dan azathioprine
dibandingkan dengan kelompok CPA

Contreras et al.
• Penelitian oleh Chen et al, membandingkan penggunaan
prednison oral kombinasi tacrolimus dengan penggunaan
CPA tunggal sebagai terapi induksi
• Tidak ada perbedaan signifikan untuk primary outcome
pada kedua kelompok

Others therapies 
TACROLIMUS???
• Terapi induksi standar dengan prednison dan CPA
• Kelompok pertama dilakukan plasmapharesis, sedangkan
kelompok kedua tidak.
• Tidak ada perbedaan untuk mortalitas dan fungsi ginjal
 plasmapharesis tidak digunakan sebagai terapi
standar, digunakan bila adaindikasi lain

Others therapies 
Plasmapharesis???
• Pada penelitian terhadap 144 pasien, dilakukan
randomisasi  sebagian menerima Rituximab, sebagian
menerima plasebo
• Tidak ada perbedaan bermakna

Others therapies 
Rituximab???
• Sebuah penelitiann prospektif  transplaantasi autolog
nonmyeloablative hemaptopoetic stem cell.
• Dilakukan terhadap 50 pasien
• Angka survival 84% setelah 5 tahun, angka disease-free
survival setelah 5 tahun adalah 50%.
• Masih sangat membutuhkan penelitan RCT yang lebih
besar

Others therapies  Stem

cell ???
Lupus nefritis kelas V
• Membandingkan pemakaian prednison tunggal, prednison
+ CPA dan prednison + cyclosporin
• Terjadi perbedaan yang signifikan bila dibandingkan
antara kelompok yang ditambahkan CPA dengan
kelompok prednison tunggal (p=0,002) begitu pula bila
dibandingkan antara kelompok yang menerima
cyclosporin dengan prednison tungal (p=0,04)
• Pada kelompok dengan cyclosporin angka relapsnya
paling tinggi, berbeda signifikan dengan kelompok CPA
(p=0,02)

Austin et al. 2008

• Membandingkan antara penggunaan oral MMF dengan
CPA pulse sebagai terapi induksi nefritis lupus kelas V
• Primary endpoint : penurunan protein urin dalam 24
minggu
• Hasil : tidak ada perbedaan antara kedua kelompok

Radhakrishnan et al.
• Untuk Kelas III dan IV tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa
MMF lebih baik dari CPA.
• MMF dipilih bila ada pertimbangan mengenai fertilitas atau bila ada
kontraindikasi untuk CPA
• Untuk terapi maintenance, penulis lebih cenderung memilih
azathioprine sebagai lini pertama untuk kelas III dan 4 (+ kelas V)
dengan mempertimbangkan efikasi, biaya yang murah, dan
keamanan.
• Untuk terapi kelas 5, hanya ada sedikit data/bukti yang dapat
digunakan untuk menentukan terapi. Cyclosporin paling cepat dan
paling banyak menghasilkan remisi, akan tetapi angka relapnya juga
tinggi. Pemilihan terapi harus dissuaikan dengan kondisi pasien dan
komorbiditas yang ada.

KESIMPULAN
TERIMA KASIH