ANTIFUNGICOS

Metodologías
disponibles y su
interpretación

Dra. Gabriela M. Santiso

Unidad Micología –Hospital Muñiz
Centro de referencia CABA
Micología Hospital Evita Lanus
Evolución de los antifúngicos
Clasificación de antifúngicos
 Grupos de antifúngicos
Griseofulvina Nikkomicina Z
Antibióticos poliénicos 5 Fluorocitosina
Azoles Pradimicinas
Alilaminas Sordarinas
Compuestos Ciclopiroxolamina
morfolínicos Péptidos catiónicos
Lipopéptidos cíclicos KI
Queratolíticos
 Principales blancos de los antifúngicos
Función de membrana
Polienos
Auerobasidinas
Inhibición mitosis
Griseofulvina

Bisíntesis ADN
5-FC
Biosíntesis de pared celular
Equinocandinas
Biosíntesis proteinas
Neumocandinas
Sordarinas
Nikkomicina Z

Integridad de la pared
Funciones mitocondirales
Pradimicinas
Histatinas

Biosíntesis de ergostero
Azoles
Morfolinas
 POLIENOS

Mecanismo de acción
Alteran la estructura de la
membrana, originan una
Alteran la permeabilidad de despolarización de la
la membrana lo que Se fija a los esteroles de la
misma y un aumento de la
permite una pérdida de membrana de células
permeabilidad para
proteínas, glúcidos y eucariotas y tienen una
cationes monovalentes y
protones y cationes
gran afinidad por el
divalentes, causas de la monovalentes con
ergosterol de los hongos.
muerte celular pérdida de contenido
citoplasmático y muerte
de la célula.
 Anfotericina B
• La anfotericina B es el agente más conocido de esta familia;
es extraído de la bacteria Streptomyces nodosus.
• Fungistático o fungicida dependiendo de la sensibilidad del
hongo y de la concentración alcanzada en el lugar de la
infección.

• La nefrotoxicidad es el principal inconveniente de la

anfotericina B y se atribuye a la utilización de desoxicolato
sódico y fosfato sódico como excipiente.

• Para reducirla se han desarrollado nuevas formas

farmacéuticas con la misma eficacia, y menos efectos tóx
 Para reducir los efectos toxicos se han desarrollado
nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia

anfotericina B en complejos Anfotericina B en dispersión

lipídicos
• (complejo lipídico) [ABCL] es
una formulación de
anfotericina B asociada a B
Anfotericina B liposomal
coloidal
• asociada a discos de sulfato • [ABL] es un compuesto de
de colesterol fosfatidilcolina hidrogenada
de soja, colesterol,
diestearoilfosfatidilglicerol y
anfotericina B compuesta
por pequeñas vesículas (60
a 70 nm) dispuestas en
organización unilamelar.
 Es activa frente:
• Aspergillus spp.,
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp
• Coccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis.

También es eficaz frente

• Absidia spp.
• Mucor spp.
• Rhizopus spp.
• especies sensibles de los géneros:
• Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix.

Desarrollo de resistencia poco frecuente, se han reportado algunos casos en especies de:
• Candida como C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica o C. tropicalis; Pseudalescheria
boydii y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon
 Nistatina
• Primer antifúngico tópico en utilizarse en la práctica clínica.

Actividad:
• Levaduras: está indicada en candidiasis de las mucosas y en la
profilaxis de candidiasis orofaríngea en inmunodeprimidos.

• La forma liposomal de nistatina para el tratamiento

endovenoso de infecciones fúngicas invasoras. (aún no
licenciada)
 AZOLES

Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres

unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromaticos
• La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades
fisicoquímicas, efecto terapéutico y la toxicidad

En función del número de nitrógenos que posee el

anillo se dividen en:
• Imidazoles: Miconazol y ketoconazol
• Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol.
 Compuestos Azólicos
Imidazoles
Econazol
Miconazol
Clotrimazol
Uso tópico en cremas, solución,
etc. para micosis superficiales
Ketoconazol
Uso oral y tópico. Útil en micosis
sistémicas, Candidiasis y
pitiriasis versicolor
Triazoles
 Itraconazol (insoluble en
agua)
 Fluconazol (soluble en agua)
 Voriconazol
 Posaconazol,
 Ravuconazol
Uso sistémico, Itz via oral ; FCZ via
oral y parenteral, VCZ via oral y
parenteral, PCZ via oral
 Azoles
La incidencia de efectos adversos es
escasa:
• Molestias gastrointestinales :náuseas,
vómitos, dolor, distensión abdominal y
diarrea Cefalea y exantema.
• Aumento de transaminasas y de
bilirrubina es del 1 a 2%.
• Contraindicados en embarazo y lactancia
 Azoles
Actividad fungistática

• Inhibición de la demetilación del lanosterol de la membrana

citoplasmática fúngica

• Se une a una de las enzimas del citocromo P-450:

acumulación de metil esteroles y reducción de la
concentración de ergosterol esencial para la integridad de la
membrana citoplasmática fúngica.
 Fluconazol
• El fluconazol es apto para el tratamiento de micosis
superficiales y profundas (Candida albicans y Cryptococcus
neoformans), su espectro es reducido se describe resistencia
de C glabrata y C. krusei.
• Tiene buena actividad frente a C. immitis, C. neoformans y P.
brasiliensis.
• Carece de efecto frente a Aspergillus., Fusarium,
Scedosporium y Penicillium.

• Actualmente se observa en pacientes infectados por VIH, un

aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a
fluconazol.
 Itraconazol
Indicaciones: Tratamiento de micosis superficiales y
profundas, endémicas (paracoccidioidomicosis,
coccidioidomicosis, histoplasmosis), es activo frente a
C. neoformas, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y
Penicillium marneffei.

• No es activo frente a zigomicetos ni a Fusarium

• Muy activo frente a la gran mayoría de especies de Candida
(incluidas aquellas resistentes al fluconazol).
• Se administra por vía oral

La forma intravenosa de itraconazol ha sido licenciada en EE.UU.

para el tratamiento de micosis invasoras en pacientes
inmunodeprimidos
Derivados del fluconazol
•Voriconazol y ravuconazol

Derivados del itraconazol

•Posaconazol
 Voriconazol

• Activo frente: Aspergillus spp. (A. niger, A. fumigatus,

Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus
nidulans)
• Todas las especies de Cándida, incluidas C. glabrata, C.
krusei, Candida parapsilosis y C. tropicalis, (en especial
frente a cepas resistentes a triazoles de primera
generación)
• Activo frente: Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces,
Cryptococcus, Trichosporon.
• "In vitro" se ha demostrado buena actividad contra
Penicillium, Fusarium sp, Scedosporium y hongos
productores de feohifomicosis.
• Es inactivo frente a Zygomycetes.
• Está disponible para administración oral e intravenosa,
 Voriconazol
• La concentración en LCR es del 50% de las plasmáticas
• Metabolismo hepático por la vía del citocromo P- 450.

Efectos adversos
• Trastorno reversible de la visión (30%).
• Exantema (8%)
• Fotosensibilidad
• Elevación reversible de transaminasas (10 - 15%).
• Interacciones farmacológicas frecuentes.
 Indicaciones/Voriconazol
• Aspergilosis invasora

• Tratamiento de rescate en infecciones por

Pseudallescheria boydii y Fusarium sp en
pacientes que no toleraron o refractarios a
otros agentes antifúngicos.
 Posaconazol
• Activo contra: Candida, Aspergillus, Cryptococcus,
Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides y hongos
dematiáceos; zygomycetes y hongos del orden Mucorales.

• Está indicado como terapia de salvataje en micosis con mala

respuesta a otros antimicóticos: (S. apiospermum); en
infecciones graves del sistema nervioso central por
Cryptococcus, Histoplasma, Scedosporium, Aspergillus,
Coccidioides

• Resultados favorables (a pesar dela baja concentración que alcanza en el

LCR), cromoblastomicosis, micetomas maduromicósicos,
feohifomicosis y fusariosis
 Posaconazol
• Vía oral

• Efectivo en pacientes HIV (+) con candidiasis

orofaríngea con éxito clínico y micológico, y
porcentaje de recaídas similar al del
fluconazol.
• 80% de éxito en candidiasis invasora
• 50% en aspergilosis invasora
• 80% de éxito en casos de terapia de rescate en Fusariosis
• 59% criptococosis.
 Albaconazol

En fase de investigación
• un triazol de peso atómico mediano que posee la propiedad de
alcanzar 15% de la concentración sérica en el líquido
cefalorraquídeo lo hace candidato a tratar micosis del SNC. In vitro

Activo contra:
• Candida spp., Cryptococcus, A. fumigatus, dermatofitos,
Scedosporium prolificans y Scedosporium apiospermum.

• "In vivo" es eficaz contra:

• candidiasis, aspergilosis y scedosporiosis (frecuente en
inmunosuprimidos), tripanosomiasis y meningitis criptococócica en
animales.
 Ravuconazol

• Eficaz contra:

• A. fumigatus, A. flavus y A. terreus, candidiasis orofaríngea y

esofágica onicomicosis y profilaxis de pacientes trasplantados.

• Se administra por vía intravenosa y oral. Los estudios clínicos

de esta droga son aún muy escasos.
 Alilaminas
Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, disminuyen la concentración de
ergosterol, aumentando los niveles de escualeno.

aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática, se altera la

organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.

Terbinafina
• Indicada en tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris; pitiriasis versicolor y
onicomicosis.
• Alto margen de seguridad en el hombre porque no inhibe el sistema del
citocromo P-450
• Presenta un menor potencial de interacción con otras drogas.comparada
con los azólicos, con mínimos efectos adversos moderados, transitorios, y
se manifiestan a nivel gastrointestinal o cutáneo (exantema o urticaria).
 Alilaminas
Amorolfina
• Uso tópico
• Eficaz frente: Dermatofitos, levaduras y mohos. Actúa
interfiriendo la síntesis del ergosterol mediante la inhibición
de dos enzimas: delta 14 reductasa y delta 7,8 isomerasa.
Indicaciones:
• tinea unguium y onicomicosis por levaduras y mohos, se
presenta en solución al 5% (laca de uñas) y se debe aplicar
una o dos veces semanales durante seis a doce meses. No se
recomienda su utilización durante el embarazo; lactancia ni en
niños.
 Equinocandinas
CASPOFUNGINA
• Equinocandina con actividad fungicida
Activa frente a
• Candida spp, (incluso cepas resistentes a azoles y polienos)

• Aspergillus spp (en caso de aspergilosis invasora refractaria o con intolerancia

a otras terapias antifúngicas).

• Menos eficaz contra Histoplasma capsulatum, Coccidiodes sp y

Blastomyces dermatitidis.
• Tiene actividad "in vivo" contra P. jiroveci (fase quística).

• Inactivo frente a C.neoformans, Fusarium spp. y Rhizopus spp

 Caspofungina

Terapia de rescate en Profilaxis antifúngica de

Candidiasis orofaríngea adultos con aspergilosis pacientes
y esofágicas que no invasora refractaria a oncohematológicos o
responden al fluconazol tratamiento antifúngico receptores de
convencional trasplantes

Fiebre, cefalea, flebitis,

Irritación local en el sitio rash y elevación
de infusión transitoria de enzimas
hepáticas
 Micafungina
Candidiasis esofágica,
Candidemia y candidiasis
invasora
Actividad contra hongos
dimorfos:(Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis y
Coccidioides immitis) en especial
frente a sus formas miceliales
(exp in vitro)
Aspergillus fumigatus, A.flavus,
A. niger y A. terreus 60% de
éxito en enfermedad pulmonar
invasora
Resultados y eficacia
comparable a las otras drogas,
con la ventaja de una mayor
seguridad respectode la
anfotericina B
 Anidulafungina
• Potente actividad frente a
• Candida spp., Aspergillus
• Pneumocystis carinii (en el ser humano P. jiroveci).
• En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por
cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina
B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva

• Candidiasis invasora
• Se administra por vía parenteral.
• No atraviesa la barrera hematoencefálica
• No requiere ajuste en insuficiencia renal ni hepática

• Dosis diarias de 100 a 150 mg via intravenosa, en infusión durante una o

dos horas.
 Anidulafungina
Potente actividad frente a
Candida spp., Aspergillus
Pneumocystis jirovecii
En modelos animales ha sido muy
activa en candidiasis esofágica
por cepas de Candida resistentes
a los azoles, incluso superior a la
anfotericina B, debido a sus
elevadas concentraciones en
saliva

Candidiasis invasora
 5-Fluorocitosina
Pirimidinas fluoradas
• Antifúngicos que actúan sobre el núcleo de la célula

• Inhibe el crecimiento y reproducción de los hongos.

• Se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU), que es fosforilado e incorporado al

ARN, convirtiéndose en un dexosinucleotido. Que inhibe a la timidilato
sintetasa e impide la síntesis de proteínas de la célula.

• El espectro antifúngico es reducido.

• Es activo frente a Candida albicans y Cryptococcus neoformans

• Cepas de Aspergillus, Penicillium y zigomicetos pueden ser sensibles

 Griseofulvina
• Detiene el crecimiento de la célula en la fase de mitosis.

• Actividad sobre dermatofitos

• Fue ampliamente usada para reducir y erradicar las grandes epidemias de tinea en
Europa después de la Segunda Guerra

• Es activa frente a Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton.

• Indicada en las tineas del cuero cabelludo el cuerpo, las palmas, las plantas las
uñas.

• Comparado con el itraconazol y la terbinafina, es menos eficaz.

• Las ventajas de estos nuevos agentes sobre la griseofulvina son la reducida

toxicidad, la mayor eficacia y un tratamiento más corto
 Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
levaduras
CLSI M27-A3 EUCAST documento
CLSI M44-A
EDef 7.2
•estándar para • estándar para •Estándar para
levaduras por levaduras por levaduras por
método de dilución difusión con método de
en caldo discos dilución en caldo

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
 Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
hongos filamentosos
CLSI M38-A2 CLSI M 51-A EUCAST E. DEF 9.1

• estándar para •estándar para • estándar para

hongos hongos hongos
filamentosos por filamentosos por filamentosos que
método de difusión con discos producen
dilución en caldo conidios por
método de
dilución en caldo

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
 Métodos de difusión en agar

• Discos de papel
• Tabletas

• E-Test
 Métodos de difusión en agar
E-test®
Tiras plásticas con gradiente de concentración de
antifúngico
Incubación: 35ºC 24-48h Candida spp y
48-72h C.neoformans
Medio: RPMI-2% glucosa, MH-2% glu azul metileno
Inóculo: 0.5 McFarland Candida spp
 Resultado: CIM Lectura: CIM concentración
en el punto de corte de la elipse

AB-Biodisk
 Documentos que estandarizan las
pruebas de sensibilidad para
hongos filamentosos
CLSI M38-A2 CLSI M 51-A EUCAST E. DEF 9.1

• estándar para •estándar para • estándar para

hongos hongos hongos
filamentosos por filamentosos por filamentosos que
método de difusión con discos producen
dilución en caldo conidios por
método de
dilución en caldo

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
 Estándar: documento M38-A2, CLSI

Hongos filamentosos por el método de

dilución en caldo
• Aspergillus spp,
• Fusarium spp,
• Rhizopus spp,
• Pseudalescheria boydii
• forma filamentosa de Sporothrix schenckii.
• Dermatofitos
• Hongos dematiaceos

.
 CIM Y CME
CIM: concentración inhibitoria mínima
CEM: concentración efectiva mínima

Es un parámetro que se utiliza en hongos

filamentosos es la más baja concentración
de fármacos capaz de producir un crecimiento
de hifas aberrante (se expresa en µg/ml al
igual que la CIM) Permite mejorar la
interpretación de la CIM de equinocandinas
 Cuando realizar pruebas de
sensibilidad a los antifúngicos?

Actualmente es prioritario identificar la

cepa antes de hacer la prueba de
sensibilidad.
 Cuándo realizar pruebas de
sensibilidad?

En caso de micosis invasoras

• Si la cepa es resistente correlación con fracaso terapéutico. La inversa
puede no cumplirse

Candidiasis orofaríngeas y vaginales que no responden al

tratamiento

Para conocer prevalencia de cepas resistentes en la institución

En caso de patógenos emergentes

 Características del método ideal

Buena
Reproducibilidad
concordancia con Buena correlación
intra e
el método de con la clínica
interlaboratorio
referencia

Facilidad de
Bajo costo realización y Rapidez
lectura
MUCHAS GRACIAS!!!