Anda di halaman 1dari 94

FARMASI FISIK II

DIFUSI DAN DISOLUSI


PHARM.DR. JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD
Tujuan Bab
Pada akhir bab ini mahasiswa harus mampu untuk
• Mendefinisikan difusi dan menjelaskan contoh yang relevan dalam ilmu
farmasetika dan praktek farmasi.
• Memahami proses dialisis, osmosis, dan ultrafiltrasi jika diterapkan pada
ilmu farmasetika dan praktek farmasi.
• Menjelaskan mekanisme transport dalam sistem farmasetika dan
mengidentifikasi mana yang berdasarkan difusi.
• Mendefinisikan dan memahami hukum difusi Fick dan penerapannya.
• Menghitung koefisien difusi, permeabilitas, dan lag time.
• Menghubungkan permeabilitas pada konstanta laju dan pada resistensi
• Memahami konsep steady state (keadaan tunak), kondisi ’sink’, membran
dan kontrol difusi.
• Menjelaskan berbagai gaya dorong untuk difusi, absorpsi obat, dan
eliminasi.
• Menjelaskan difusi lapis ganda dan menghitung permeabilitas komponen.
• Menghitung pelepasan obat dari padatan homogen
Pokok Bahasan
• Pokok bahasan dari fenomena transport massa
yang diterapkan dalam bidang farmasetika
meliputi pelepasan dan disolusi obat dari tablet,
serbuk, dan granul; liofilisasi, ultrafiltrasi, dan
proses mekanik lainnya; pelepasan obat dari basis
salep dan basis supositoria; lewatnya uap air, gas,
obat, zat tambahan pada bentuk sediaan melalui
penyalutan, pengemasan, lapisan tipis, dinding
wadah plastik, seal, dan tutup; serta permeasi
dan distribusi molekul obat dalam jaringan hidup.
DIFUSI
• Difusi adalah proses perpindahan massa
molekul suatu zat yang dibawa dengan
gerakan molekul random yang dikaitkan
dengan gradien konsentrasi
• Perpindahan molekul melalui suatu membran
dapat terjadi melalui permeasi molekular
sederhana atau pergerakan melalui pori atau
melalui saluran
• Transseluler, paraseluler, transappendageal
• Difusi molekular atau permeasi melalui media
non poreus bergantung pada disolusi molekul
yg berpermeasi dalam membran bulk
• Proses kedua melibatkan lewatnya zat melalui
pori2 yg berisi pelarut dari membran
Difusi dan Dialisis
• Difusi melalui membran biologis adalah suatu langkah penting bagi obat untuk
memasuki (absorpsi) atau meninggalkan (eliminasi) tubuh. Ini juga adalah suatu
komponen penting seiring dengan konveksi untuk distribusi obat yang efisien ke
seluruh tubuh serta ke dalam jaringan dan organ. Difusi dapat terjadi melalui sel-
sel lapis ganda lemak (lipoidal bilayer). Difusi jenis ini disebut difusi transeluler.
• Di sisi lain, difusi paraseluler terjadi melalui ruang antar sel yang bersebelahan.
Sebagai tambahan terhadap difusi, obat dan makanan juga menyeberangi
membran biologis dengan menggunakan transporter membran, dan untuk
sebagian kecil, menggunakan reseptor permukaan sel.
• Transporter membran adalah protein khusus yang memfasilitasi transport obat
melalui membran biologis. Interaksi antara obat dan transporter dapat
dikelompokkan sebagai: yang bergantung pada energi (yaitu transport aktif) atau
yang tidak bergantung pada energi (yaitu difusi yang difasilitasi).
• Transporter membran terdapat di setiap organ yang bertanggung jawab untuk
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) dari bahan obat.
Mekanisme transport membran khusus dibicarakan secara rinci dalam Bab 14.
Pelepasan Obat
• Pelepasan obat dasar adalah suatu proses penting yang
secara harfiah mempengaruhi hampir setiap orang dalam
kehidupan sehari-hari.
• Pelepasan obat merupakan proses banyak langkah meliputi
difusi, desintegrasi, deagregasi, dan disolusi. Proses-proses
ini dibahas dalam bab ini dan bab-bab lain.
• Contoh umum adalah pelepasan steroid seperti
hidrokortison dari krim dan salep topikal yang dijual bebas
untuk pengobatan radang kulit dan pelepasan
asetaminofen dari tablet yang dimakan melalui mulut.
• Pelepasan obat harus terjadi sebelum obat dapat bekerja
aktif secara farmakologis. Ini termasuk produk farmasetik
seperti kapsul, krim, suspensi cair, salep, tablet dan plester
transdermal.
Osmosis
• Osmosis awalnya didefinisikan sebagai berpindahnya zat terlarut
maupun pelarut melewati membran, tetapi sekarang didefinisikan
sebagai suatu aksi dimana hanya pelarut yang dipindahkan.
• Pelarut melewati suatu membran semipermeabel untuk
mengencerkan larutan yang mengandung zat terlarut dan pelarut.
Lewatnya zat terlarut bersama-sama dengan pelarut sekarang
dikenal sebagai difusi atau dialisis.
• Sistem pelepasan obat osmotik menggunakan tekanan osmotik
sebagai gaya dorong untuk mengontrol penyampaian obat.
• Suatu pompa osmotik sederhana terdiri dari inti osmotik (
mengandung atau tidak mengandung zat osmotik) dan disalut
dengan membran semipermeabel. Membran semipermeabel
mempunyai suatu lubang untuk melepaskan obat dari ”pompa”.
• Bentuk sediaan, sesudah berkontak dengan cairan air, menyerap air
pada laju yang ditentukan oleh permeabilitas cairan dari membran
dan tekanan osmotik dari formulasi zat pada inti. Penyerapan
osmotik air ini mengakibatkan tekanan hidrostatik tinggi di dalam
pompa, yang menyebabkan aliran larutan obat keluar melalui
lubang penyampaian.
Ultrafiltrasi danDialisis
• Ultrafiltrasi digunakan untuk memisahkan partikel koloid dan makromolekul
dengan menggunakan membran. Tekanan hidraulik digunakan untuk mendorong
pelarut melewati membran, sedang membran mikrosporous mencegah lewatnya
molekul zat terlarut yang besar.
• Ultrafiltrasi mirip dengan proses yang disebut reverse osmosis (osmosis terbalik),
tetapi tekanan osmotik yang terbentuk dalam osmosis terbalik jauh lebih besar,
yang dimanfaatkan dalam desalinisasi air bergaram.
• Ultrafiltrasi digunakan dalam industri pulp dan kertas dan dalam penelitian untuk
memurnikan albumin dan enzim.
• Mikrofiltrasi, adalah suatu proses yang menggunakan membran dengan ukuran
pori-pori yang sedikit lebih besar, yaitu 100 nm sampai beberapa mikrometer, yang
menghilangkan bakteri dari injeksi intravena, makanan, dan air minum.1
• Hwang dan Kammermeyer2 mendefinisikan dialisis sebagai suatu proses terpisah
berdasarkan laju lewat yang tidak sama antara zat terlarut dan pelarut melalui
membran mikroporous, dapat dilaksanakan secara sekumpulan atau
berkesinambungan.
• Hemodialisis digunakan untuk merawat gagal fungsi ginjal untuk membersihkan
darah dari produk buangan metabolik (molekul kecil) sambil mengawetkan
komponen darah yang bobot molekulnya lebih besar.
• Dalam osmosis biasa seperti juga halnya dalam dialisis, pemisahan berlangsung
spontan dan tidak melibatkan penerapan tekanan ultrafiltrasi yang tinggi dan
osmosis terbalik.
• Difusi disebabkan oleh gerakan molekuler secara acak yang
relatif merupakan proses yang berjalan lambat. Di dalam
acuan klasik tentang difusi, E. L. Cusser mengatakan, ”Di
dalam fase gas, difusi berjalan pada laju sekitar 10 cm
dalam satu menit; dalam cairan, lajunya sekitar 0,05
cm/menit; dan dalam padatan lajunya mungkin hanya
sekitar 0,0001 cm/menit.”3
• Pertanyaan terkait untuk dipertanyakan dalam hal ini
adalah, ”Dapatkah proses yang selambat itu bermakna bagi
ilmu farmasetik ?” Jawabannya adalah ”ya”. Walaupun laju
difusi nampaknya agak lambat, faktor lain seperti jarak
yang harus ditempuh molekul untuk berdifusi juga sangat
penting.
• Sebagai contoh, suatu membran sel khusus mempunyai
ketebalan kira-kira 5 nm. Jika diperkirakan bahwa obat akan
berdifusi ke dalam sel pada laju 0,0005 cm/menit, maka
hanya dibutuhkan beberapa detik saja bagi molekul obat
tersebut untuk memasuki sel. Di sisi lain, biomembran
paling tebal adalah kulit, dengan ketebalan rata-rata 3 m
• Untuk molekul obat sama dengan laju difusi yang sama,
dibutuhkan waktu 600 kali lebih lama untuk berdifusi
melalui kulit.
• Perbedaan waktu dalam munculnya obat di sisi lain dari
kulit dikenal sebagai lag time. Contoh yang lebih ekstrim
adalah sediaan obat berbentuk susuk yang melepaskan
levonorgestrel.4
• Obat kontrasepsi long acting ini telah terbukti dapat
digunakan secara kontinyu pada manusia selama 5 tahun.
• Untuk mencapai laju difusi konstan yang rendah, 6 buah
kapsul bertutup terbuat dari karet silikon berukuran batang
yang lentur, ditanamkan ke dalam lengan pasien bagian
atas.
• Laju kehamilan tahunan dari pengguna Norplant di bawah
satu per seratus selama 7 tahun penggunaan kontinyu.
• Susuk levonorgestrel menyediakan dosis progesteron
rendah: 40 sampai 50 g/hari pada penggunaan tahun
pertama, turun menjadi 25 sampai 30 g/hari dalam tahun
kelima
• Kadar serum levonorgestrel pada lima tahun
adalah 60 sampai 65% dari kadar yang diukur
pada penggunaan 1 bulan.4
• Walaupun difusi memegang peran penting dalam
penyampaian levonorgestrel dari sistem
Norplant, pelepasan obat dari sistem
penyampaian long acting (jangka panjang) juga
merupakan fungsi dari banyak faktor.
• Meskipun pelepasan obat sederhana akan
dibahas dalam bab ini, mahasiswa dapat
mengacu kepada bab lain yang terkait dengan
pelepasan obat dan disolusi serta sistem
penyampaian obat.
• Suatu contoh farmasetik lain terkait difusi berhubungan dengan
pencampuran obat dalam larutan dengan kandungan usus
sesaat sebelum absorpsi obat melewati mukosa usus.
• Pada sekilas awal, pencampuran nampaknya merupakan proses
sederhana; namun, beberapa proses tingkat molekuler dan
makroskopik harus terjadi bersamaan untuk memperoleh
pencampuran efisien.
• Penting untuk diingat bahwa difusi bergantung pada gerakan
molekuler acak yang terjadi pada jarak molekuler yang kecil.
Oleh karena itu, proses-proses lain bertanggungjawab terhadap
pergerakan molekul pada jarak yang lebih besar dan
dibutuhkan untuk terjadinya pencampuran.
• Proses-proses ini disebut proses makroskopik meliputi konveksi,
dispersi dan pengadukan. Sesudah pergerakan molekul
makroskopik terjadi, barulah difusi mencampurkan bagian
cairan usus yang berdekatan.
• Difusi dan proses makroskopik semuanya berkontribusi terhadap pencampuran, dan secara
kualitatif efeknya sama.
• Dalam tahun 1860, Maxwell adalah salah seorang yang pertama kali mengenali hal ini ketika
ia mengatakan, ”Transfer massa disebabkan sebagian oleh gerakan translasi, dan sebagian
karena pengadukan
• Tidak seperti fenomena lain, difusi dalam larutan selalu terjadi bersamaan dengan konveksi.
Konveksi adalah pergerakan sejumlah cairan yang diikuti dengan perpindahan panas (energi)
dengan adanya pengadukan.
• Suatu contoh yang terkait dengan absorpsi obat dalam usus aliran cairan sepanjang usus.
Dispersi juga berhubungan dengan aliran cairan usus dan dikaitkan dengan difusi.
”Hubungan ini terjadi pada dua tingkat yang berbeda.
• Pertama, dispersi, adalah bentuk dari pencampuran, sehingga dalam tingkat mikroskopik
proses ini melibatkan difusi molekul. Kedua, dispersi , dan dispersi dijelaskan secara
matematika yang sangat mirip.
• Walaupun kelihatannya agak sulit untuk mengetahui pola dispersi dalam usus manusia,
umumnya dikarakterisasi sebagai gerakan ”turbulen”.
• Dalam model-model percobaan tertentu, seperti prosedur perfusi molekul tunggal dalam
usus yang digunakan untuk memperkirakan permeabilitas usus dalam tikus, kondisi aliran
dioptimasikan untuk memperoleh aliran hidrodinamik laminer.
• Kondisi aliran laminer adalah contoh khusus dari penggabungan aliran dan difusi. Sebaliknya,
dengan aliran turbulen jika dioperasikan pada kondisi aliran laminer, suatu koefisien dispersi
dapat diperkirakan dengan teliti.
• Dalam sistem ini, transport massa terjadi oleh difusi radial (yaitu pergerakan menuju mukosa
usus) dan konveksi aksial (yaitu aliran menurun sepanjang usus halus).

Difusi Steady State
• Dasar Termodinamika
• Perpindahan massa adalah gerakan molekul sebagai akibat adanya
penerapan gaya dorong. Perpindahan massa konvektif dan difusif
adalah penting dalam berbagai penerapan ilmu farmasetika.
Perpindahan massa difusif merupakan hal pokok dari bab ini,
• Perpindahan massa adalah proses kinetika, yang terjadi dalam system
yang tidak berada dalam kesetimbangan.
• Untuk memahami dasar termodinamika dari perpindahan massa,
dimisalkan ada suatu system terisolasi yang terdiri dari dua bagian yang
dipisahkan oleh suatu membrane imaginer .
• Pada kesetimbangan, suhu, T, tekanan, P, dan potensial kimia, , dari
masing-masing spesies A dan B adalah sama dalam kedua bagian.
• Jika system terisolasi ini tidak diganggu, parameter-parameter ini akan
tetap berada dalam kesetimbangan termodinamik secara tidak pasti.
• Misalkan potensial kimia dari salah satu spesies,
A, sekarang naik di bagian I , sehingga A, I > A, II.
Karena potensial kimia A berhubungan dengan
konsentrasinya, idealitas dalam larutan, dan
suhu, gangguan dalam system dapat dicapai
dengan menaikkan konsentrasi A dalam bagian I.
Sistem akan merespon terhadap gangguan ini
dengan menciptakan suatu kesetimbangan
termodinamika baru.
• Walaupun hal ini dapat menciptakan kembali
kesetimbangan dengan mengubah salah satu dari
tiga variable dalam system (T, P, atau ), kita
misalkan bahwa hal ini akan menyetimbangkan
kembali potensial kimia, membiarkan T dan P
tidak terpengaruh.
• Jika membran yang memisahkan kedua bagian akan
melewatkan spesies A, maka kesetimbangan akan
tercipta kembali dengan pergerakan spesies A dari
bagian I ke bagian II sehingga potensial kimia dari
bagian I dan II sekali lagi akan sama. Pergerakan massa
sebagai respon terhadap perbedaan potensial kimia
yang merupakan akibat dari gerakan molekuler acak
(yaitu gerakan Brownian) disebut difusi.
• Walaupun dasar termodinamika untuk difusi paling
baik dijelaskan dengan menggunakan potensial kimia,
secara matematika lebih mudah menjelaskannya
dengan menggunakan konsentrasi, suatu variable yang
secara eksperimental lebih praktis.

J=

Hukum Ficks untuk Difusi


• Dalam tahun 1855, Fick menemukan bahwa persamaan matematika dari
konduksi panas yang dikembangkan oleh Fourier dalam tahun 1822 dapat
diterapkan ke dalam perpindahan massa.
• Hubungan yang mendasar ini adalah mengenai proses difusi dalam system
farmasetika. Jumlah M, bahan yang mengalir melalui satu satuan
penampang melintang, S, dari suatu barrier dalam satu satuan waktu, t,
dikenal sebagai flux,

J= (1)

• Flux, kemudian, akan sebanding gradient konsentrasi, dC/dx :

(2)
• Dimana D adalah koefisien difusi dari penetran (disebut
juga difusan) dalam cm2/det, C adalah konsentrasi dalam
g/cm3, dan x adalah jarak dalam cm pergerakan yang tegak
lurus dengan permukaan barrier.
• Dalam persamaan (1), massa M, biasanya diberikan dalam
gram atau mol, luas permukaan barrier, S, dinyatakan
dalam cm2, dan waktu, t, dalam detik. Satuan J, adalah
gram/cm2 det. Satuan SI untuk kilogram dan meter kadang-
kadang digunakan, dan waktu dapat diberikan dalam menit,
jam, atau hari.
• Tanda negative dari persamaan (2) menandakan bahwa
difusi terjadi dalam arah yang berlawanan dengan kenaikan
konsentrasi (arah x positif). Dalam hal ini, difusi terjadi
dalam arah penurunan konsentrasi difusan; dengan
demikian flux selalu merupakan besaran positif. Difusi akan
berhenti jika tidak terdapat lagi gradient konsentrasi (yaitu
jika dC/dx = 0).
• Walaupun koefisien difusi, D, atau difusifitas,
seperti biasanya disebut, yang harusnya adalah
suatu konstanta perbandingan, ternyata tidak
seperti biasanya konstanta, disini D dipengaruhi
oleh konsentrasi, suhu, tekanan, sifat pelarut, dan
keadaan kimia dari difusan. Oleh karena itu D
lebih tepat disebut koefisien difusi dari pada
sebagai suatu konstanta.
• Persamaan (2) dikenal sebagai hukum Fick
pertama.
Hukum Ficks kedua

• Suatu persamaan untuk transport massa yang


menekankan perubahan dalam konsentrasi terhadap
waktu pada tempat tertentu dari pada massa yang
berdifusi melalui satu satuan luas barrier dalam satu
satuan waktu dikenal sebagai hukum Fick kedua.
• Persamaan difusi ini diturunkan sebagai berikut.
Konsentrasi, C, dalam elemen volume tertentu,
berubah hanya sebagai akibat aliran bersih molekul
yang berdifusi ke dalam atau keluar dari daerah.
• Perbedaan konsentrasi diakibatkan dari perbedaan
input dan output.
DIFUSI
• Flow Through Diffusion Cell
PENETRATION TEST THROUGH RAT
SKIN WITH FRANZ DIFFUSION CELL
Franz Diffusion Cell
• (A) – donor compartment
(B) – receptor compartment
• (C) - membrane
• (D) - O-ring
• (E) water jacket,
• (F) pengaduk magnetik,
• (G) tempat sampling
• Konsentrasi difusan dalam elemen volume
berubah dengan waktu, yaitu jika flux atau
jumlah zat yang berdifusi berubah dengan
jarak,  J/ x, dalam arah x, atau*
• (3)

• Dengan mendiferensiasikan bentuk pertama,
persamaan (2), terhadap x, akan diperoleh

(4)
• Dengan memsubstitusikan dari persamaan (3) ke
dalam persamaan (4) menghasilkan hukum Fick
kedua, yait:
• (5)

• Persamaan (5) mewakili difusi hanya dalam arah


x. Jika seseorang ingin menyatakan perubahan
konsentrasi difusan dalam tiga dimensi, hukum
kedua Fick ditulis dalam bentuk integral
• (6)
• *Konsentrasi dan flux sering ditulis sebagai C(x, t)dan J(x, t), untuk
menekankan bahwa parameter-parameter ini adalah fungsi dari jarak, x,
dan waktu, t.
• Namun persamaan ini biasanya tidak
dibutuhkan dalam masalah difusi farmasi
karena untuk menggambarkan kebanyakan
kasus, pergerakan dalam satu arah saja sudah
cukup.
• Hukum kedua Fick menyatakan bahwa
perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam
daerah tertentu sebanding dengan perubahan
gradient konsentrasi pada titik tersebut dalam
system.

Keadaan Tunak (Steady state)
• Hukum kesatu Fick, persamaan (2),
memberikan flux (laju difusi melalui satuan
luas) dalam aliran steady state.
• Hukum kedua secara umum membahas
mengenai perubahan konsentrasi difusan
terhadap waktu pada setiap jarak, x (yaitu
aliran non steady state)
• Keadaan tunak dapat didefinisikan dalam
bentuk hukum Fick kedua, persamaan (5)
• Anggaplah difusan awalnya terlarut dalam pelarut
dalam kompartemen bagian kiri
• Pelarut sendiri ditempatkan pada sisi kanan dari sekat
• zat terlarut atau penetran berdifusi melalui sekat pusat
dari larutan ke sisi pelarut (kompartemen donor ke
kompartemen reseptor)
• larutan dalam kompartemen reseptor secara konstan
dikeluarkan dan diganti dengan larutan segar untuk
menjaga agar konsentrasi berada pada jumlah yang
rendah. Ini disebut “kondisi tunak (sink condition)”
• kompartemen sebelah kiri adalah sumber dan
kompartemen sebelah kanan adalah ‘tunak’ (sink).
• Awalnya, konsentrasi difusan pada kompartemen kiri akan jatuh dan akan
naik pada kompartemen kanan sampai system berada dalam
kesetimbangan, berdasarkan laju penghilangan difusan dari sink dan sifat
dari sekat.
• Jika system telah berada dalam waktu yang cukup, konsentrasi difusan
dalam larutan pada sebelah kiri dan kanan sekat menjadi konstan
terhadap waktu, tetapi secara nyata tidak sama dalam kedua
kompartemen.
• Kemudian, dalam masing-masing garis difusi yang tegak lurus terhadap
arah aliran, laju perubahan konsentrasi, dC/dt, akan menjadi nol, dan
hukum kedua Fick menjadi,

=0 (7)

• C adalah konsentrasi zat yang berpermaesi dalam membrane yang


dinyatakan dalam massa/cm3.
• Persamaan (7) memperlihatkan bahwa karena D tidak sama dengan nol,
maka d2C/dx2 = 0. Jika penurunan kedua seperti ini sama dengan nol,
seseorang dapat menyimpulkan bahwa tidak ada perubahan dalam dC/dx.
• Dengan kata lain, gradient konsentrasi melewati
membrane, dC/dx, adalah konstan, menandakan
adanya hubungan linier antara konsentrasi, C,
dengan jarak, x.
• Ini diperlihatkan dalam Gambar berikut (dimana
jarak x sama dengan h) untuk obat yang berdifusi
dari kiri ke kanan dalam sel
• Konsentrasi tidak akan konstan secara kaku,
tetapi lebih mudah bervariasi sedikit terhadap
waktu, dan kemudian dC/dt adalah tidak benar-
benar nol.
• Keadaan ini disebut keadaan “kuasistasioner”,
dan kesalahan kecil bisa muncul jika menganggap
keadaan tunak untuk kondisi ini.
Transport across the membranes
(Transcellular Transport)
a)Passive Diffusion with a Concentration Gradient
• CGI

CP

h
DIFUSI
• Flow Through Diffusion Cell
DIFUSI MELALUI MEMBRAN
Difusi Tunak Menembus Selaput Tipis dan Tahanan Difusi
d2C/dx2 = 0; dC/dt, akan menjadi nol
• Pada keadaan tunak (dC/dt = 0), Hukum kedua Fick
menjadi

• (8)
• Dengan mengintegrasi persamaan (8) dua kali
menggunakan kondisi dimana z = 0, C = Cd dan pada z =
h, C = Cr, menghasilkan persamaan berikut :
(9)
• h/D = R : (10)
Permeabilitas
• Jika suatu membrane memisahkan kedua kompartemen dari sel
difusi dengan luas penampang melintang S dan ketebalan h , dan
jika konsentrasi di sebelah kiri membrane (donor) dan sebelah
kanan membrane (reseptor) masing-masing adalah C1 dan C2,
hukum Fick pertama dapat ditulis

=D (11)

• Dimana (C1-C2)/h mendekati dC/dx. Gradien (C1-C2)/h di dalam diafragma harus


dianggap konstan agar tercapai keadaan kuasistasioner. Persamaan (12-11)
memperkirakan lapisan pembatas air (disebut lapisan air yang tidak diaduk atau lapisan
static) pada kedua sisi membrane tidak mempengaruhi proses perpindahan total secara
bermakna.
Difusi dan Disolusi
• Difusi Pasif adalah suatu proses pemindahan
massa dari molekul substrat yang dilaksanakan
oleh gerakan molekul secara acak dan
berhubungan dengan gradient konsentrasi.
Reference: 3
• Dissolusi Obat terjadi jika tablet dimasukkan
dalam larutan dan biasanya diikuti dengan
disintegrasi dan deagregasi matrix padat yang
diikuti difusi obat dari partikel obat yang tersisa
Reference: 71

Stagnant layer

Solid drug particle


Cs

C
Bulk solvent
Sistem Pelepasan Obat Osmotik
• Sistem Pelepasan Obat Osmotik memanfaatkan
tekanan osmotik sebagai daya dorong untuk pelepasan
obat terkontrol; suatu pompa osmotik sederhana
terdiri dari suatu inti osmotik (yang mengandung obat
dengan atau tanpa zat pengosmotik) yang disalut
dengan suatu membrane semipermeabel; membrane
semipermeabel ini mempunyai lubang untuk
pelepasan obat dari pompa; bentuk sediaan, sesudah
berkontak dengan cairan air, menyerap air pada laju
yang ditentukan oleh permeabilitas cairan dari
membrane dan tekanan osmotic dari formulasi inti;
penyerapan air osmotik ini mengakibatkan tekanan
osmotik yang tinggi dalam pompa, yang menyebabkan
aliran larutan obat melalui lubang penyampaian.
Reference: 69
Driving Force
• Driving Force digunakan untuk penyampaian
obat; suatu injektor pancaran menghasilkan
pancaran dengan kecepatan tinggi (>100
m/detik) yang berpenetrasi ke kulit dan
menyampaikan obat secara subkutan,
intradermal, atau intramuscular tanpa
menggunakan jarum suntik; mekanisme untuk
menghasilkan pancaran dengan kecepatan
tinggi meliputi baik pegas kompresi maupun
udara terkompresi/dimampatkan.
Reference: 72
Liofilisasi
• Liofilisasi (pengeringan beku) dari larutan
(dalam air) beku yang mengandung obat dan
matrix pembentuk bahan melibatkan
perubahan simultan dalam penyusutan
pembatas terhadap waktu, transisi fase pada
antar muka es-uap yang mengikuti hubungan
tekanan-suhu dari Clausius-Clapeyron, dan
difusi uap air sepanjang lorong pori-pori dari
matrix kering pada suhu rendah dan kondisi
hampa udara.
Reference: 61
Ekstraksi yang Dibantu Mikrowave
• Microwave-Assisted Extraction (MAE) adalah
suatu proses yang menggunakan energy
microwave untuk memanaskan pelarut yang
berkontak dengan sampel untuk mempartisi
analit dari matrix sampel ke dalam pelarut;
kemampuan untuk memanaskan dengan cepat
campuran pelarut dengan sampel menjadi sifat
dari MAE dan merupakan keuntungan utama dari
teknik ini; dengan menggunakan bejana tertutup,
ekstraksi dapat dilakukan pada suhu yang
dinaikkan, mempercepat pemindahan massa
senyawa target dari matrix sampel.
Reference: 73
IONTOFORESIS
• Iontoforesis digunakan untuk meningkatkan
penyampaian obat secara transdermal dengan
menggunakan aliran kecil melalui reservoir yang
mengandung obat yang terionisasi; suatu elektroda
(elektroda positif menyampaikan ion yang bermuatan
positif dan elektroda negative menyampaikan ion yang
bermuatan negative) ditempatkan di antara reservoir
obat dan kulit; elektroda lain dengan muatan positif di
tempatkan dalam jarak dekat untuk melengkapi sirkuit,
dan elektroda-elektroda itu dihubungkan pada sumber
listrik; ketika arus mengalir, ion yang bermuatan
dipindahkan menuju kulit melalui pori-pori.
Reference: 74, 75
ELEKTROFORESIS
• Elektroforesis melibatkan pergerakan partikel
bermuatan melalui cairan di bawah pengaruh
perbedaan potensial yang diterapkan; suatu
sel elektroforesis yang dilengkapi dengan dua
elektroda mengandung dispersi; jika potensial
diterapkan pada elektroda, partikel berpindah
menuju elektroda yang bermuatan
berlawanan; elektroforesis kapiler secara luas
digunakan sebagai alat analitis dalam ilmu
farmasetik.
Reference: 76
= D
(11)

Konsentrasi C1 dan C2 di dalam membrane biasanya tidak


diketahui, tetapi dapat digantikan oleh koefisien partisi
dikalikan dengan konsentrasi Cd pada sisi donor atau Cr pada
sisi reseptor, sebagai berikut.
Koefisien distribusi atau koefisien partisi, K, diberikan dalam
persamaan

(12)
=

• Karena
(13)
=

dan, jika keadaan tunak dipertahankan dalam kompartemen


reseptor, Cr  0

(14)

dimana
• (cm/det) (15)
Absorpsi vs Disolusi

dM

DSk
Cs  C 
dt h

dM DS
 Cs  C 
dt h
• Dalam beberapa hal tidaklah dimungkinkan untuk
menentukan D, K, atau h secara sendiri-sendiri, dan
demikian juga P.
• Namun ini adalah hal yang relatif sederhana, untuk
mengukur laju permeasi penghambat (barrier) dan
memperoleh luas permukaan, S, dan konsentrasi, Cd,
dalam fase donor dan jumlah permean, M, dalam fase
penerima. P dapat diperoleh dari kemiringan garis plot
M terhadap t:

(16)

• dengan menganggap Cd relatif konstan sepanjang


waktu
• Jika Cd berubah dengan berubahnya waktu,
seseorang dapat mengetahui Cd = Md/Vd,
jumlah obat dalam fase donor dibagi volume
fase donor, dan kemudian memperoleh P dari
kemiringan garis plot log Cd terhadap t:

(17)

• M
SDKC d
t  t1  (18)
h
h2
tL 
• 6D (19)
• tL 
h (20)
6P
Contoh Soal
• Suatu steroid yang baru saja disintesa dibiarkan
lewat melalui suatu membrane silicon yang
mempunyai luas penampang melintang, S,
sebesar 10,36 cm2 dan ketebalan, h, sebesar
0,085 cm dalam sel difusi pada 250C. Intersep
horizontal dari plot Q = M/S terhadap t, lag
time, tL, diperoleh 47, 5 menit. Konsentrasi awal
C0 adalah 0,03 mmol/cm3. Jumlah steroid yang
melewati membrane dalam 4 jam adalah 3,65 x
10-3 mmol.
Hitung parameter D K dan permeabilitas P.
PROSEDUR DAN PERALATAN UNTUK
MENDAPATKAN DIFUSI OBAT
• Bejana difusi dengan konstruksi sederhana, seperti yang dilaporkan
oleh Karth et al.18 (Gambar 12-11), mungkin yang terbaik untuk
penelitian difusi. Alat ini terbuat dari gelas, plastic tembus pandang,
atau bahan polimer, mudah dirakit dan dibersihkan, dan dapat
dengan mudah untuk melihat cairan, bisa juga dilengkapi dengan
pengaduk berputar. Peralatan ini dapat dihubungkan dengan
thermostat dan pengambilan dan penetapan kadar sampel dapat
dilakukan otomatis. Biasanya, ruang donor diisi dengan larutan
obat. Sampel dikumpulkan dari ruang penerima dan selanjutnya
ditetapkan kadarnya dengan menggunakan berbagai metode
analitik seperti liquid scintillation counting atau kromatografi cair
kinerja tinggi dengan berbagai detector (misalnya ultraviolet,
fluorescence, atau spektrometri massa). Percobaan dapat
dilaksanakan selama beberapa jam di bawah kondisi yang
terkontrol.
• Biber dan Rhodes19 mengkonstruksi suatu sel
difusi tiga ruang Pleksigelas untuk digunakan
dengan membrane sintetik maupun membrane
biologis terisolasi. Obat dibiarkan agar berdifusi
dari kedua kompartemen donor luar dalam suatu
ruang reseptor pusat. Hasilnya dapat diulang dan
dapat dibandingkan dengan hasil yang dilakukan
oleh peneliti lain. Desain tiga kompartemen
menghasilkan pemaparan permukaan yang lebih
besar dan memperbaiki kepekaan analitis.
PENETRATION TEST THROUGH RAT
SKIN WITH FRANZ DIFFUSION CELL
Franz Diffusion Cell
• (A) – donor compartment
(B) – receptor compartment
• (C) - membrane
• (D) - O-ring
• (E) water jacket,
• (F) pengaduk magnetik,
• (G) tempat sampling
DISOLUSI
• Laju disolusi: Noyes Whitney
dM DS
 Cs  C 
dt h

• M adalah massa zat terlarut dalam waktu t


• dM/dt adalah laju massa disolusi (massa/waktu)
• D = koefisien difusi
• S = luas permukaan yang terpapar
• h = ketebalan lapisan difusi; Cs=kelarutan zat
padat/konsentrasi pada lapisan jenuh; C=konsentrasi
zat terlarut pada waktu t; dC/dt=laju disolusi;
V=volume larutan
Disolusi
• Jika C <<Cs maka sistem dinyatakan dalam
keadaan sink, dan konsentrasi C dapat
dieliminasi dari persamaan, sehingga menjadi:
• dM/dt = DSCs / h
• Permukaan bisa dijaga konstan dengan
meletakan pelet kempa dalam penyangga
yang memaparkan permukaan yang luasnya
konstan
Disolusi Tablet dan Granul

• Gambar alat disolusi paddle


• Gambar alat disolusi dengan tablet atau
serbuk kempa
Diagram disintegrasi, deaggregasi dan
disolusi
• Gambar 9.4
GAMBAR ALAT DISOLUSI
• Gambar 14-8 (Shargel)
• Gambar 9-6; 9-7; 9-8; 9-9 (Basic Ph’kinetic)
Compendial Methods of Dissolution
Apparatus Name Drug Product
Apparatus 1 Rotating basket Tablets
Apparatus 2 Paddle Tablets, capsules, modified drug products,
suspensions
Apparatus 3 Reciprocating cylinder Extended-release drug products
Apparatus 4 Flow cell Drug products containing low-water-
soluble drugs
Apparatus 5 Paddle over disk Transdermal drug products
Apparatus 6 Cylinder Transdermal drug products
Apparatus 7 Reciprocating disk Extended-release drug products
Rotating bottle (Non-USP-NF) Extended-release drug products (beads)
Diffusion cell (Franz) (Non-USP-NF) Ointments, creams, transdermal drug
products
Formulation and processing
factors: Basic Ph’kinetic Bab 9
• There are numerous reports describing the
effects of formulation and processing
variables on dissolution and bioavailability.
• All excipients used in the formulation of
dosage forms and processes used in
themanufacture of these dosage forms can
influence the dissolution rate and drug
availability
DILUENT
• Adsorption of some drugs, especially vitamins, on
diluents such as kaolin, Fuller’s earth or bentonite
can occur in capsule and tablet dosage forms.
• The physical adsorption can retard dissolution and,
hence, bioavailability.
• Some calcium salts (e.g. dicalcium phosphate) are
extensively used as diluents in tablet and capsule dosage
forms.
• The original use of dicalcium phosphate in a tetracycline
capsule formation resulted in poor bioavailability.
• Lactose tends to react with amine compounds causing
discoloration.
• Natural and synthetic gums (acacia,
tragacanth, polyvinyl pyrrolidone [PVP] and
cellulose derivatives) are commonly used as
tablet binders or suspending agents in
suspension dosage forms.
• When used in excessive amounts, they
usually form a viscous solution in gastric fluid
and may slow down dissolution by delaying
disintegration.
• The concentration and the type of
disintegrating agent used in a tablet dosage
form can greatly influence the dissolution and
bioavailability of a therapeutic agent.
• The dissolution rate is usually increased when
the concentration of starch is increased in a
tablet formulation.
• The effect of starch concentration on the
dissolution of salicylic acid is shown in Fig.
9.10.
• Figures 9.11 and 9.12 illustrate how changing
the concentration of disintegrant (Veegum)
in a tolbutamide tablet formulation can greatly
alter bioavailability.
• A comparison of the commercial product
(Orinase) with an experimental formulation that
was identical in composition and manufacturing
method but contained only 50% of the
disintegrant (Veegum) showed that the
commercial product displayed higher blood
concentrations and greater ability to lower
blood glucose than the experimental product.
Type of Starch
• The dissolution of drugs from tablets can be
affected by the type of starch used as
disintegrant in the tablet formulation.
• Figure 9.13 clearly suggests that the
dissolution of drug was much faster from
tablets formulated with specially treated,
directly compressible starch.
Tablet Lubricants
• Magnesium stearate, talc, Compritol and
sodium lauryl sulfate are some of the
commonly used lubricants.
• Magnesium stearate and talc are water
insoluble and water repellent.
• Their hydrophobic nature can lower the
contact between the dosage form and GI
fluids and thereby cause a slower dissolution.
• Figure 9.14 shows how magnesium stearate
retards the dissolution of salicylic acid from
tablets whereas tablets prepared using
sodium lauryl sulfate (a soluble hydrophilic
wetting agent) as a lubricant had rapid
dissolution.
Coloring agents
• Coloring agents used in the formulation of
tablet or other dosage form can sometimes
have an adverse effect on dissolution.
• Figure 9.15 shows the blood concentration of
sulfathiazole following administration of
tablets containing FDC blue 1 and tablets
without dye.
Rotating Basket Method (Apparatus 1)
• The rotating basket apparatus (Apparatus 1) consists of a cylindrical
basket held by a motor shaft. The basket holds the sample and
rotates in a round flask containing the dissolution medium.
• The entire flask is immersed in a constant-temperature bath set at
37°C. The rotating speed and the position of the basket must meet
specific requirements set forth in the current USP. The most
common rotating speed for the basket method is 100 rpm.
• Dissolution calibration standards are available to make sure that
these mechanical and operating requirements are met.
• Calibration tablets containing prednisone are made specially for
dissolution tests requiring disintegrating tablets, whereas salicylic
acid calibration tablets are used as a standard for nondisintegrating
tablets. Apparatus 1 is generally preferred for capsules and for
dosage forms that tend to float or disintegrate slowly.
Paddle Method (Apparatus 2)
• The paddle apparatus (Apparatus 2) consists of a special, coated paddle that
minimizes turbulence due to stirring
• The paddle is attached vertically to a variable-speed motor that rotates at a
controlled speed.
• The tablet or capsule is placed into the round-bottom dissolution flask, which
minimizes turbulence of the dissolution medium.
• The apparatus is housed in a constant-temperature water bath maintained at 37°C,
similar to the rotating-basket method. The position and alignment of the paddle
are specified in the USP.
• The paddle method is very sensitive to tilting. Improper alignment may drastically
affect the dissolution results with some drug products.
• The same set of dissolution calibration standards is used to check the equipment
before tests are run.
• The most common operating speeds for Apparatus 2 are 50 rpm for solid oral
dosage forms and 25 rpm for suspensions. Apparatus 2 is generally preferred for
tablets.
• A sinker, such as a few turns of platinum wire, may be used to prevent a capsule or
tablet from floating. A sinker may also be used for film-coated tablets that stick to
the vessel walls or to help position the tablet or capsule under the paddle (). The
sinker should not alter the dissolution characteristics of the dosage form.
Reciprocating Cylinder Method
(Apparatus 3)
• The reciprocating cylinder apparatus
(Apparatus 3) consists of a set of cylindrical,
flat-bottomed glass vessels equipped with
reciprocating cylinders for dissolution testing
of extended-release products, particularly
bead-type modified-release dosage forms. Six
units are tested, and the dissolution medium
is maintained at 37°C.
Flow-Through-Cell Method (Apparatus 4)

• The flow-through-cell apparatus (Apparatus 4)


consists of a reservoir for the dissolution medium
and a pump that forces dissolution medium
through the cell holding the test sample. Flow
rate ranges from 4 to 16 mL/min. Six samples are
tested during the dissolution testing, and the
medium is maintained at 37°C. Apparatus 4 may
be used for modified-release dosage forms that
contain active ingredients having very limited
solubility.
• There are many variations of this method. Essentially, the
sample is held in a fixed position while the dissolution
medium is pumped through the sample holder, thus
dissolving the drug.
• Laminar flow of the medium is achieved by using a pulseless
pump. Peristaltic or centrifugal pumps are not recommended.
• The flow rate is usually maintained between 10 and 100
mL/min.
• The dissolution medium may be fresh or recirculated. In the
case of fresh medium, the dissolution rate at any moment
may be obtained, whereas in the official paddle or basket
method, cumulative dissolution rates are monitored.
• A major advantage of the flow-through method is the easy
maintenance of a sink condition for dissolution.
• A large volume of dissolution medium may also be used, and
the mode of operation is easily adapted to automated
equipment.
Paddle-over-Disk Method (Apparatus 5)
• The USP-NF also lists a paddle-over-disk method for
testing the release of drugs from transdermal products.
• The apparatus (Apparatus 5) consists of a sample
holder or disk assembly that holds the product.
• The entire preparation is placed in a dissolution flask
filled with specified medium maintained at 32°C.
• The paddle is placed directly over the disk assembly.
Samples are drawn midway between the surface of the
dissolution medium and the top of the paddle blade at
specified times.
• Similar to dissolution testing with capsules and tablets,
six units are tested during each run. Acceptance criteria
are stated in the individual drug monographs.
Cylinder Method (Apparatus 6)
• The cylinder method (Apparatus 6) for testing
transdermal preparation is modified from the
basket method (Apparatus 1).
• In place of the basket, a stainless steel cylinder is
used to hold the sample.
• The sample is mounted onto cuprophan (an inert
porous cellulosic material) and the entire system
adheres to the cylinder.
• Testing is maintained at 32°C. Samples are drawn
midway between the surface of the dissolution
medium and the top of the rotating cylinder for
analysis.
Reciprocating Disk Method (Apparatus 7)
• In the reciprocating disk method for testing
transdermal products, a motor drive assembly
(Apparatus 7) is used to reciprocate the
system vertically, and the samples are placed
on disk-shaped holders using cuprophan
supports.
• The test is also carried out at 32°C, and
reciprocating frequency is about 30 cycles per
minute. The acceptance criteria are listed in
the individual drug monographs.
Methods for Testing Enteric-Coated
Products
• USP-NF lists two methods (Method A and Method B) for
testing enteric-coated products. The latest revision of the
USP-NF should be consulted for complete details of the
methods.
• Both methods require that the dissolution test be performed
in the apparatus specified in the drug monograph (usually
Apparatus 2 or Apparatus 1). The product is first tested with
0.1 N HCl for 2 hours and then changed to pH 6.8 buffer
medium. The buffer stage generally runs for 45 minutes or for
the time specified in the monograph.
• The objective is that no significant dissolution occurs in the
acid phase (less than 10% for any sample unit), and a
specified percentage of drug must be released in the buffer
phase. Specifications are set in the individual drug
monographs.
Alternative Methods of Dissolution Testing
Rotating Bottle Method
• The rotating bottle method was suggested in NF-XIII (National Formulary)
but has become less popular since. The rotating bottle method was used
mainly for controlled-release beads. For this purpose the dissolution
medium may be easily changed, such as from artificial gastric juice to
artificial intestinal juice.
• The equipment consists of a rotating rack that holds the sample drug
products in bottles. The bottles are capped tightly and rotated in a 37°C
temperature bath. At various times, the samples are removed from the
bottle, decanted through a 40-mesh screen, and the residues are assayed.
• To the remaining drug residues within the bottles are added an equal
volume of fresh medium and the dissolution test is continued. A dissolution
test with pH 1.2 medium for 1 hour, pH 2.5 medium for the next 1 hour,
followed by pH 4.5 medium for 1.5 hours, pH 7.0 medium for 1.5 hours, and
pH 7.5 medium for 2 hours was recommended to simulate condition of the
gastrointestinal tract.
• The main disadvantage is that this procedure is manual and tedious.
Moreover, it is not known if the rotating bottle procedure results in a better
in-vitro–in-vivo correlation (see below) for drugs.
Intrinsic Dissolution Method
• Most methods for dissolution deal with a finished drug
product. Sometimes a new drug or substance may be
tested for dissolution without the effect of excipients
or the fabrication effect of processing.
• The dissolution of a drug powder by maintaining a
constant surface area is called intrinsic dissolution.
Intrinsic dissolution is usually expressed as
mg/cm2/min.
• In one method, the basket method is adapted to test
dissolution of powder by placing the powder in a disk
attached with a clipper to the bottom of the basket.
Peristalsis Method
• The peristalsis method attempts to simulate the
hydrodynamic conditions of the gastrointestinal
tract in an in-vitro dissolution device.
• The apparatus consists of a rigid plastic cylindrical
tubing fitted with a septum and rubber stoppers at
both ends.
• The dissolution chamber consists of a space
between the septum and the lower stopper.
• The apparatus is placed in a beaker containing the
dissolution medium.
• The dissolution medium is pumped with peristaltic
action through the dosage form
Diffusion Cells
• Static and flow-through diffusion cells are commercially available to
characterize in-vitro drug release and drug permeation kinetics from a
topical drug product (eg, ointment, cream) or transdermal drug
product.
• The Franz diffusion cell is a static diffusion system that is used for
characterizing drug permeation through a skin model (). The source of
skin may be human cadaver skin or animal skin (eg, hairless mouse
skin).
• Anatomically, each skin site (eg, abdomen, arm) has different drug
permeation qualities. The skin is mounted on the Franz diffusion cell
system.
• The drug product (eg, ointment) is placed on the skin surface and the
drug permeates across the skin into a receptor fluid compartment
that may be sampled at various times.
• The Franz diffusion cell system is useful for comparing in-vitro drug
release profiles and skin permeation characteristics to aid in selecting
an appropriate formulation that has optimum drug delivery.
PRINSIP DAN PELAKSANAAN
UJI DISOLUSI, BPOM 2007
Faktor yang mempengaruhi hasil uji disolusi:
• Pengadukan, kecepatan pengadukan
mempengaruhi ketebalan lapisan difusi,
semakin besar intensitas pengadukan,
semakin tipis lapisan difusi, sehingga semakin
cepat waktu disolusi
• Kondisi media disolusi: pH, sihi, viskositas,
tegangan permukaan dan komposisi media
disolusi
KETENTUAN UJI DISOLUSI
• Dilakukan sesuai dengan monografi yang
tercantum dalam farmakope edisi terakhir
• ALAT: Apparatus 1, 2, 3, 4.
Apparatus 3 dan 4 untuk tablet atau kapsul
lepas tunda, atau bahan aktif yang sujar larut
UJI KESESUAIAN ALAT
• Sebelum melakukan uji disolusi alat harus diuji
kesesuaian menggunakan tablet kalibrator disolusi: -
disintregating type
- noK disintegrating type
Kondisi pengujian seperti tertera dalam sertifikat
kalibrator
• Tablet Kalibrator Disolusi USP disintegration Type (LOT
O0C056): Tablet Prednison 10 mg, menggunakan 500
ml air sebagai media disolusi, waktu 30 menit, kadar
ditetapkan secara UV spektrofotometri pada λ 242 nm.
Syarat kadar zat terlarut 53-71% untuk Apprts 1 pada
50 rpm dan 27-48% untuk Apprts 2 pada 50 rpm
• Tablet Kalibrator Disolusi USP Non disintegration
Type (LOT O): Tablet Asam Salisilat 300 mg,
menggunakan 900 ml dapar fosfat 0,05M pH
7,40±0,05 sebagai media disolusi, waktu 30
menit, penetapan kadar secara spektrofotometri
UV pada λ 296 nm. Syarat kadar zat terlarut 23-
29% untuk Apprts 1 pada 100 rpm dan 17-26%
untuk Apprts 2 pada 100 rpm
• Alat dinyatakan sesuai jika hasil yang diperoleh
berada dalam rentang pada sertifikat kalibrator
• Pengujian berlaku untuk apparatus tipe 1 dan 2
MEDIA DISOLUSI
Tercantum dalam monografi masing-
masingnsediaan. Prinsipnya sesuai dengan sifat
zat aktif yang akan diuji:
• Air
• Larutan HCL pH 1,2
• Larutan dapar pH 3-5: dapar asetat
• Larutan dapar fosfat pH 5,8; 6,8; 7,2; 7,4
• Larutan netral pH 6-7,5: cairan usus buatan
• Larutan surfaktan dalam air: natrium lauril sulfat
0,00054% dalam air
Adanya gas/udara dari media disolusi
1)Adanya gelembung udara dalam media disolusi
akan memperkecil luas permukaan sediaan yang
berkontak dengan media disolusi, sehingga
menghambat proses disolusi.
2)Gelembung udara dapat menutup lubang
keranjang sehingga mengganggu aliran media
masuk dan keluar dari keranjang
3) Gas/udara terlarut dapat merubah pH media
disolusi
Cara menghilangkan gas/udara yang
terlarut dalam media disolusi
• Air yang akan digunakan dipanaskan dahulu,
kemudian ditutup dan didinginkan di bawah
aliran air
• Menggunakan ultrasonik selama 15 menit
• Media dipanaskan hingga 410C sambil diaduk
perlahan, segera disaring menggunakan
saringan dengan lubang pori ≤ 0,45 µm, lalu
aduk kuat dalam hampa udara selama 5 menit
Pengambilan Contoh
• Dilakukan pada daerah pertengahan antara
permukaan media dengan disolusi dan bagian
atas keranjang yang berputar atau alat dayung
dan tidak kurang dari 1 cm terhadap dinding
labu disolusi
• Dilakukan pada waktu yang ditentukan sesuai
monografi, toleransi ± 2%
• Prosedur pooled sample: contoh diambil dari
masing2 labu kemudian disatukan dan
dihomogenkan, digunakan sebagai larutan uji
Prosedur Uji Disolusi
• Alat dan media disolusi disiapkan, pasang alat
dan biarkan media disolusi mencapai suhu
370±0,50C
• Masukkan satu tablet/kapsul ke masing2 labu
disolusi, hilangkan gelembung udara dari
permukaan dan jalankan alat pada kecepatan
seperti tertera dalam monografi. Pada interval
waktu yg ditetapkan ambil contoh pada
daerah yg sudah diatur
• Lakukan penetapan kadar
Interpretasi Data
• Uji disolusi dapat dilakukan 1 tahap, 2 tahap atai 3
tahap (S1, S2, S3)
• Kecuali dinyatakan lain dalam masing2 monografi,
persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang
terlarut sesuai dengan tabel penerimaan.
• Lanjutkan uji sampai 3 tahap kecuali bila hasil uji
sudah memenuhi syarat pada tahap S1 dan S2
• Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut sesuai
dengan monografi. Angka 5% dan 15% dalam tabel
adalah persentasi kadar pada etiket, yaitu Q
Tabel Penerimaan

Tahap Jumlah yang diuji Batas Penerimaan

S1 6 Tiap unit tidak kurang dari Q+5%

S2 6 Rata2 dari 12 unit (S1+S2) adalah ≥ Q dan tidak 1unit


sediaan yang < Q-15%

S3 12 Rata2 dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah ≥ Q , tidak lebih


dari 2 unit sediaan yang < Q-25%
Tabel Penerimaan untuk pooled
sample
Tahap Jumlah yang diuji Batas Penerimaan

S1 6 Rata2 jumlah zat aktif terlarut tidak kurang dari Q+10%

S2 6 Rata2 jumlah zat aktif terlarut (S1+S2) adalah ≥ Q+5%

S3 12 Rata2 jumlah zat aktif terlarut (S1+S2+S3) adalah ≥ Q


KETENTUAN UMUM
• Kecepatan rpm harus dikalibrasi secara berkala
menggunakan tachometer. Simpangan rpm ± 4% dari yg
tercantum dalam monografi
• Sumbu batang pengaduk posisi vertikal terhadap labu media
disolusi dan cecara berkala diverivikasi menggunakan alat
centering chek. Batang pengaduk harus berada tepat di
tengah2 labu disolusi sehingga sumbunya tidak lebih dari 2
mm pada tiap titik dari sumbu vertikal labu
• Jarak antara bagian bawah pengaduk dayung/keranjang dan
dasar labu harus diverivikasi dalam batas toleransi 25 ±2 mm
(kesuali dinyatakan lain dalam monografi)
• Suhu tangas air harus dikalibrasi: 37 ±0,50C
• Bila media disolusi menggunakan dapar, pH dapar harus
diatur sehingga berada dalam batas pH ± 0,05 satuan dari pH
tertera dalam monografi
• Cangkang kapsul yang mengganggu penetapan, isi 6 kapsul
dikeluarkan, larutkan cangkang kapsul dalam sejumlah
volume media disolusi dan lakukan penetapan kadar seperti
tertera pada monograf. Faktor koreksi > 25% dari kadar pada
etiket tidak dapat diterima
• Untuk kapsul gelatin keras atau lunak dan tablet salut gelatin
yg tdk memenuhi syarat uji, lakukan pengulangan sbb:
a)jika media pada monografi adalah air atau media dengan
pH < 6,8, digunakan media yg sama ditambah pepsin yg
dimurnikan shg aktifitas tidak lebih dari 750.000 unit per
1000 ml
b)jika pH media >6,8, digunakan media yg sama ditambah
pankreatin shg aktifitas tidak lebih dari 1750 unit per 1000 ml
Penutup
• Uji Disolusi adalah uji biofarmasetik yang penting
untuk menjamin efektifitas obat. Parameter ini
mempunyai korelasi yang lebih baik dengan profil
farmakokinetik obat in vivo, dibandingkan dengan
uji waktu hancur
• Untuk mendapatkan hasil uji yang valid dan dapat
dipercaya, perlu diperhatikan faktor yg
berhubungan dengan lingkungan uji a.l.:
pengadukan, pH media disolusi, suhu dan gas
terlarut yang terdapat dalam media disolusi.