JOURNAL READING

“Does omalizumab modify a course of recalcitrant chronic

spontaneous urticaria?: A retrospective study in Asian patients”
IDENTITAS JURNAL

• Teknik Pencarian: Melalui situs Clinical Key

• Judul Tulisan : “Does omalizumab modify a course of recalcitrant chronic spontaneous
urticaria?: A retrospective study in Asian patients”
• Penulis: Kanokvalai KULTHANAN, Papapit TUCHINDA, Chayanee
LIKITWATTANANURAK, Puncharas WEERASUBPONG, Leena
CHULAROJANAMONTRI
• Department of Dermatology, Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Mahidol University,
Bangkok,Thailand
• Nama Jurnal, dan Tahun Terbit: Journal of Dermatology, 2018
PENDAHULUAN

• Urtikaria spontan kronis (CSU) ditandai oleh terjadinya urtika dan gatal selama 6 minggu atau lebih dengan atau
tanpa penyebab yang dapat didentifikasi.

• Autoimunitas diperkirakan menjadi salah satu penyebab paling sering dari CSU.

• Mekanisme omalizumab yang diteliti baru-baru ini pada pasien CSU dengan autoimun tipe I adalah bahwa
omalizumab cepat mengikat IgE AAb bebas dan membentuk kompleks imunisasi omalizumab-IgE.

• Kompleks ini mengikat autoallergens dan mengurangi aktivasi sel mast, menyebabkan respon cepat terhadap
pengobatan dalam 1 minggu pada lebih dari separuh pasien.
• Untuk autoimun tipe II, omalizumab meregulasi IgE bebas, sehingga menghasilkan regulasi
dari FceRI pada permukaan sel mast, yang membuat mereka kurang rentan terhadap
aktivasi IgG anti-IgE dan IgG anti-fceRI Pasien ini merespon lebih lambat terhadap
pengobatan omalizumab.
• Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui jalannya penyakit CSU yang bandel pada pasien
yang mendapat pengobatan omalizumab dalam hal durasi pengobatan sampai remisi
penyakit, durasi remisi dan tingkat kekambuhan setelah penghentian obat pada populasi
Asia.
METODE

• Catatan medis pasien CSU yang mengunjungi Klinik Alergi Kulit, Departemen
Dermatologi, Fakultas Kedokteran Rumah Sakit Siriraj, Universitas Mahidol,
selama Maret 2013 sampai Februari 2017 ditinjau kembali secara retrospektif.
• Persetujuan diinformasikan secara tertulis dan ditandatangani dalam semua kasus.
• Pasien dengan pengobatan omalizumab yang difollow up setelah injeksi pertama
minimal 1 tahun terdaftar dalam penelitian ini.
Pendekatan bertahap - omalizumab

• Pendekatan bertahap untuk memulai omalizumab pada pasien CSU yang bandel diikuti sesuai rekomendasi dari
Perkumpulan Dermatologi, Alergi,Asma dan Imunologi, dan Dermatologis Pediatrik Thailand.
• (i) dosis standar antihistamin H1 non-sedatif selama 2-4 minggu;
• (ii) kenaikan hingga empat dosis antihistamin generasi kedua modern selama 2-4 minggu;
• (iii) kombinasi dengan antihistamin H2 atau leukotriene antagonis reseptor dan/atau kortikosteroid oral singkat
dengan dosis 10 mg/hari selama kurang dari 4 minggu pada pasien yang tidak memiliki kontraindikasi; dan
• (iv) siklosporin 3 mg/kg per hari dapat ditambahkan pada pasien yang tidak memiliki kontraindikasi.
•Pada pasien dengan ketergantungan kortikosteroid atau siklosporin, dengan efek samping
kortikosteroid atau siklosporin, dan Skor Aktivitas Urtikaria mingguan (UAS7) 16 atau lebih, setelah
pendekatan bertahap ini, omalizumab digunakan sebagai terapi tambahan.
•Setelah injeksi omalizumab 150 mg, pasien dengan perbaikan yang signifikan (penurunan dalam skor
UAS7 ≥ 30%) dapat melanjutkan omalizumab injeksi dengan dosis yang sama dengan selang waktu 4
minggu.
•Peningkatan dosis omalizumab (300 mg) digunakan pada pasien dengan pengurangan UAS7 ≤ 30%.
Pada pasien yang telah merespon dengan baik, interval injeksi omalizumab akan diperpanjang dan
kemudian dihentikan jika memungkinkan.
urticaria activity score 7

• Skor UAS7 dan skor pengobatan digunakan untuk menilai tingkat keparahan penyakit.
• UAS7 terdiri dari jumlah munculnya urtika harian (kisaran, 0 [tidak ada] sampai 3 [parah]) dan
tingkat keparahan pruritus harian (kisaran, 0 [tidak ada] sampai 3 [parah]) selama 7 hari berturut-
turut, dengan jumlah maksimum skor 42.
• Tingkat keparahan penyakit dikategorikan sebagai berikut: respon lengkap (0), terkontrol dengan
baik (1-6), ringan (7-15), sedang (16-27) dan berat (28-42).
• Semua pasien diminta untuk merekam UAS7 sendiri selama 1 minggu sebelum setiap follow up.
• Dalam penelitian, remisi (kesembuhan) lengkap didefinisikan sebagai skor UAS7 0 tanpa
obat apapun selama lebih dari 6 bulan. Untuk penyakit kambuh, pasien CSU yang kambuh
setelah 6 bulan periode remisi lengkap dianggap memiliki kekambuhan penyakit.
Skor pengobatan

• Skor pengobatan adalah skor keparahan kuantitatif pengukuran CSU. Skor dihitung
berdasarkan jumlah total penggunaan obat pada CSU.
• Setiap obat yang diklasifikasikan memiliki skor sebagai berikut: antihistamin (2 poin, dosis
biasa; 8 poin, apabila dosis sampai empat kali lipat), kortikosteroid oral (<11 mg, 5 poin;
11-25 mg, 10 poin; >25 mg, 15 poin), siklosporin (3 mg/kg, 8 poin), hydroxychloroquine (6
poin) dan leukotriene antagonis reseptor (2 poin).
• Diasumsikan bahwa clearance serum total obat dari tubuh harus setara dengan lima kali
lipat waktu paruh obat.
• Rentang dari waktu paruh serum omalizumab dilaporkan terjadi antara 18 dan 26 hari.
Berdasarkan waktu paruh maksimal dari omalizumab, 26 hari, harus dieliminasi dari tubuh
dalam 130 hari (5 bulan) setelah injeksi terakhir.
Analisis Kaplan-meier dan kelompok kontrol

• Analisis Kaplan-Meier dilakukan untuk menyelidiki kemungkinan pencapaian: (i) pengurangan UAS7
30% atau lebih dari awal (perbaikan signifikan); dan (ii) UAS7 0 tanpa prednisolon dan / atau
siklosporin dalam kelompok perlakuan omalizumab dan kelompok kontrol.
• Untuk menghindari bias seleksi, pasien dalam kelompok kontrol studi retrospektif ini direkrut pada
periode yang sama dengan kelompok perlakuan. Peneliti merekrut semua pasien CSU bandel yang
memiliki tingkat keparahan yang sama dengan pasien. Semua pasien di kelompok kontrol setidaknya
mendapat tiga langkah pendekatan bertahap pertama, namun omalizumab tidak diberikan karena
masalah keuangan atau alasan pribadi.
HASIL PENELITIAN

• Penelitian ini melibatkan total 15 pasien CSU bandel yang menjalani pengobatan omalizumab (8
wanita, 7 pria) dengan usia rata-rata 42,9±14,2 tahun.
• Rerata masa follow up 18,9± 3,8 bulan dengan kisaran antara 13,5 dan 25,3 bulan.
• Dari 15 pasien, 11 (73,3%) merespon dengan baik Omalizumab 150 mg, sementara empat pasien
(26,7%) membutuhkan dosis tinggi Omalizumab 300 mg.
• Semua pasien memiliki perbaikan signifikan (≥30% pengurangan UAS7) setelah pemberian
omalizumab 150 mg.
TABEL 1

Tabel 1 menunjukkan aktivitas penyakit, durasi pengobatan dan durasi kesembuhan pasien
yang menerima 150 mg omalizumab injeksi.
• Tiga pasien (1-3) memiliki remisi lengkap (bebas dari gejala CSU tanpa omalizumab dan terapi konvensional
untuk > 6 bulan) dengan durasi rerata 33 minggu. Durasi rerata dilakukan pengobatan omalizumab sebelum
remisi lengkap adalah 23,7 minggu (kisaran, 15-34).

• Pasien 1 dan 2 yang sudah remisi lengkap masing-masing selama 26 dan 38 minggu, kemudian mengalami
kekambuhan. Selama periode flare-up, gejalanya tidak terkendali meski diberikan empat kali lipat H1-antihistamin
non sedatif.

• Omalizumab dengan dosis yang sama dimulai kembali, menunjukkan respon yang baik.

• Pada pasien 1, gejala CSU bisa dikontrol dengan satu injeksi omalizumab. Hanya antihistamin yang dibutuhkan
selama masa follow up (31 minggu) setelah diobati ulang.
• Tiga pasien (4-6) tetap asimtomatik untuk waktu yang lama (kisaran, 39-53 minggu)
dengan menggunakan antihistamin selama omalizumab perpanjangan.
• Lima pasien (7-11) harus menerimanya injeksi omalizumab setiap 4 sampai 12 minggu
Bersama asupan antihistamin setelah administrasi omalizumab, semua pasien dapat
menghentikan siklosporin dan kortikosteroid sistemik.
TABEL 2

Tabel 2 menunjukkan aktivitas penyakit, durasi pengobatan dan durasi remisi pasien yang
menerima omalizumab 300 mg injeksi.
• Pasien 13 memiliki CSU dan urtikaria dingin sementara pasien 15 memiliki CSU, angioedema dan asma.

• Tidak ada pasien dalam kelompok ini memiliki remisi yang lengkap dan hanya satu pasien (12) dapat mencapai
kontrol CSU yang lengkap (UAS7 = 0) dengan dosis rendah antihistamin H1 nonsedatif dan durasi omalizumab
yang berkepanjangan selama 39 minggu.

• Skor UAS7 meningkat dari 0 menjadi 15 dan kemudian 150 mg, lalu omalizumab diadministrasikan dalam kasus
ini dan menghasilkan respon yang baik.

• Mereka semua dapat menghentikan prednisolon dan siklosporin. Tidak merugikan kejadian dilaporkan terjadi
dalam semua kasus.
Kelompok kontrol

• Kelompok kontrol mencakup 30 pasien (22 wanita, 8 pria) yang setidaknya mendapatkan
tiga langkah pendekatan pertama, tanpa pengobatan omalizumab.
• Usia rata – rata kelompok kontrol adalah 43,4±16,9 tahun.
Analisis Kaplan-meier

• Analisis Kaplan-Meier menunjukkan kemungkinan pasien CSU yang bandel mencapai: (i) perbaikan yang
signifikan (pengurangan UAS7 ≥ 30%); dan (ii) keadaan bebas gejala (UAS7 = 0) setelah inisiasi pengobatan.

• Dalam kelompok perlakuan omalizumab, 66,7% dan 100% pasien mengalami peningkatan yang signifikan tanpa
prednisolon dan / atau siklosporin pada minggu ke 1 dan 8, masing-masing. Pada kelompok kontrol, 0% dan 27%
pasien mencapai peningkatan yang signifikan pada minggu ke 1 dan 8, masing-masing (Gambar 1a).

• Setelah memulai pengobatan selama 1 tahun, 86,7% yang menjalani pengobatan omalizumab dan 42% pasien
yang tidak menjalani perawatan omalizumab bebas dari CSU gejala (UAS7 = 0) tanpa prednisolon dan / atau
siklosporin (Gambar 1b).
Gambar 1a Gambar 1b
PEMBAHASAN

• Pasien yang tidak memiliki gejala CSU tanpa obat selama lebih dari 6 bulan didefinisikan memiliki remisi dalam
penelitian ini.
• Metz et al. mempelajari 25 pasien (CSU dan kronis urtikaria teraktivasi) dengan menggunakan omalizumab 150-
600 mg setiap 2-4 minggu. Semua pasien memiliki kendali penuh atas gejala mereka (didefinisikan sebagai
perbaikan ≥90%) tanpa penggunaan obat lain setelah injeksi omalizumab pertama mereka.
• Semua pasien menunjukkan kekambuhan dalam waktu 2 minggu hingga 7 bulan. Setelah inisiasi ulang dosis awal
omalizumab, respon cepat dilaporkan pada semua pasien.
• Penelitian ini berfokus pada jalannya penyakit CSU yang bandel pasien yang menerima omalizumab dalam hal
durasi pengobatan sampai remisi penyakit, lama remisi dan tingkat kekambuhan setelah penghentian obat.
KLASIFIKASI

Berdasarkan durasi pengobatan sampai remisi penyakit, durasi remisi dan tingkat kekambuhan setelah
penghentian obat, peneliti mengklasifikasikan pasien menjadi tiga kelompok berikut:
•Respon yang sangat baik (20%): pasien ini mengalami remisi penyakit (UAS7 0 tanpa obat untuk> 6
bulan). Di kelompok ini (tiga pasien kelompok 150 mg), remisi terjadi setelah 15-34 minggu injeksi
omalizumab walaupun dengan intake prednisolon dan siklosporin sebelumnya. Dibandingkan dengan
perjalanan penyakit CSU, nampaknya omalizumab dapat membantu dokter untuk mengendalikan CSU
bandel dengan lebih mudah tanpa menggunakan obat dengan potensi efek samping. Harus dicatat di
sini bahwa dua dari tiga pasien mengalami kekambuhan. Namun, mereka bisa dengan mudah dikontrol
dengan dosis yang sama dan hanya sedikit injeksi omalizumab.
• Respon yang baik (27%): interval injeksi omalizumab bisa diperpanjang lebih dari 6 bulan. Empat pasien peneliti
(4-6 dari kelompok 150 mg dan pasien 12 dari kelompok 300 mg), interval injeksi bisa diperpanjang hingga lebih
dari 1 tahun (rata-rata, 43,7 minggu; kisaran, 39-53). Kelompok ini tidak memilikinya remisi karena antihistamin
dibutuhkan mengontrol gejala CSU, namun mereka memerlukan injeksi omalizumab yang lebih jarang.
Prednisolon dan siklosporin sebelumnya bisa dihentikan.
• Respon yang kurang baik (53%): injeksi omalizumab lebih sering dibutuhkan daripada kelompok kedua untuk
mengendalikan gejala mereka. Delapan pasien kami (7-11 dari kelompok 150 mg dan pasien 13-15 dari
kelompok 300 mg) memerlukan injeksi omalizumab setiap 4-12 minggu untuk mengendalikan gejala mereka.
Meskipun antihistamin dibutuhkan pada semua pasien, prednisolone dan siklosporin bisa dihentikan.
• Kurva Kaplan-Meier pada penelitian ini menunjukkan peningkatan persentase pasien CSU bandel
yang mendapat omalizumab memperoleh perbaikan (pengurangan UAS7 ≥30%) dalam 1 dan 8
minggu pengobatan dibandingkan dengan mereka yang tidak mendapat omalizumab.
• Persentase yang lebih tinggi pasien CSU bandel yang menjalani pengobatan omalizumab bebas dari
gejala CSU (UAS7 = 0) tanpa prednisolone dan / atau siklosporin setelah 1 tahun dibandingkan
dengan yang dari kelompok kontrol.

• Perlu dicatat di sini bahwa penelitian ini memiliki jumlah kasus yang sedikit dan masa follow up
terbatas.
kesimpulan

• Kesimpulannya, pasien dengan CSU bandel dapat dikelola dengan omalizumab.

Prednisolon dan siklosporin bisa dihentikan pada semua pasien.
• Studi lebih lanjut dengan jumlah pasien yang lebih besar dan masa follow up yang lebih
lama diperlukan untuk menyimpulkan apakah omalizumab bisa benar-benar dapat
memodifikasi perjalanan CSU.
 Analisis pico

Patient Semua pasien yang menerima pengobatan omalizumab

Intervention Pendekatan bertahap:

(i)dosis standar antihistamin H1 non-sedatif selama 2-4 minggu;
(ii)kenaikan hingga empat dosis antihistamin generasi kedua modern selama 2-4 minggu;
(iii) kombinasi dengan antihistamin H2 atau leukotriene antagonis reseptor dan/atau kortikosteroid oral
singkat dengan dosis 10 mg/hari selama kurang dari 4 minggu;
(iv) siklosporin 3 mg/kg per hari.

Control or Omalizumab 150 mg dan/atau 300 mg

Comparison
 CRITICAL APPRAISAL

VALIDITY

Pertanyaan Jawab Bukti

1. Apakah penelitian ini menunjukkan
populasi, intervensi, perbandingan dan
hasil yang jelas?
YA Penelitian ini menunjukkan populasi, intervensi, perbandingan dan hasil
yang jelas.
Medical records of recalcitrant CSU patients who attended Siriraj Hospital between 2013 and 2017 were reviewed. All patients
receiving omalizumab treatment were followed after the first injection for at least 1 year. Of 15 patients receiving omalizumab
treatment, 11 patients (73.3%) responded well to 150 mg while the rest required 300 mg. The median follow-up period was 18
months (range, 13.5–25.3). Three patterns of response were proposed and measured: excellent (disease remission over than 6
months) was found in 20%; good (injection interval extended longer than 6 months) was found in 27%; and modest (frequently
required injections) was found in 53%. The mean duration of complete remission was 33 weeks (range, 26–38). Two-thirds of
patients had disease relapse and required omalizumab injections to kontrol symptoms. The other third did not show relapses for
at least 69 weeks of the follow-up period. After 1 year of treatment, Kaplan–Meier curves estimated that a higher percentage
(86.7%) of recalcitrant CSU patients receiving omalizumab treatment would be free of symptoms (weekly Urticaria Activity Score
= 0) without prednisolone and/ or cyclosporin as compared with 42% of patients not receiving omalizumab treatment.

Randomization TIDAK Penelitian ini tidak menggunakan randomisasi.

1.Apakah penelitian menggunakan
Patient Follow-Up YA Follow up dilakukan dalam rentang 13 – 25 bulan.
This study included a total of 15 recalcitrant CSU patients who underwent omalizumab treatment (eight women, seven men)
1.Apakah follow up dilakukan cukup lama with a mean age of 42.9 ±14.2 years. The median follow-up period was 18.9±3.8 months with a range between 13.5 and 25.3
months. Of 15 patients, 11 (73.3%) responded well to 150 mg while four patients (26.7%) required up-dosing to 300 mg
omalizumab. Table 1 shows disease activity, treatment duration and duration of remission of patients receiving 150 mg
dan lengkap? omalizumab injection. All patients had significant improvement (≥30% reductions in UAS7) after 150-mg omalizumab treatment.

Blinding TIDAK Penelitian ini tidak terdapat blinding

1.Apakah terdapat blinding dalam
penelitian ini (tenaga kesehatan dan
responden)?

Equal Treatment YA Masing-masing grup diberlakukan sama dan telah dijelaskan pada bagian
1.Apakah masing-masing grup metode
Kaplan–Meier analysis was performed to investigate the probability of achieving: (i) a reduction in UAS7 of 30% or more from
diberlakukan sama? baseline (significant improvement); and (ii) UAS7 of 0 without prednisolone and/or cyclosporin in the omalizumab-treatment
group and kontrol group.16 To avoid selection bias, patients in the kontrol group of this observational retrospective study were
recruited in the same period of time as the patients in the study group. We recruited all recalcitrant CSU patients who had the
same severity as patients in the study group. All patients in the kontrol group had at least the first three-step-ladder approach
but omalizumab was not affordable due to financial problem or personal reasons.

1. Seberapa besar efek terapi?
1. Apakah pasien dalam penelitian ini
sangat berbeda dengan pasien dalam
praktek sehari-hari?
CLINICAL IMPORTANCE
Kurva Kaplan-Meier menunjukkan peningkatan persentase pasien CSU bandel yang
mendapat omalizumab memperoleh perbaikan (pengurangan UAS7 ≥30%) dalam 1
dan 8 minggu pengobatan (66,7% dan 100%) dibandingkan dengan kelompok control
(0% dan 27%). Persentase yang lebih tinggi (86,7%) pasien CSU bandel yang menjalani
pengobatan omalizumab bebas dari gejala CSU (UAS7 = 0) tanpa prednisolone
dan/atau siklosporin setelah 1 tahun dibandingkan dengan yang dari kelompok
kontrol (42%).
APPLICABLE
TIDAK Pasien pada populasi penelitian ini adalah pasien yang telah dipilih sesuai
kriteria inklusi dan eksklusi dan tidak jauh berbeda dengan yang ada di
Indonesia.
1. Apakah hasil penelitian relevan YA Hasil penelitian ini dapat diterapkan sebagai pilihan terapi alternatif di
dengan praktek sehari-hari? Indonesia apabila obat tersedia dan dapat dijangkau.

1. Apakah semua outcome klinis berupa
efek samping yang timbul telah
dipertimbangkan?
YA Pada metode penelitian dijelaskan mengenai langkah pencegahan peneliti
terhadap efek samping dengan memperhitungkan waktu paruh obat.
It is assumed that total serum clearance of a drug from the body should be equal to fivefold of the drug half-life.10 Range of
serum terminal half-life of omalizumab was reported to be between 18 and 26 days.11–15 Based on maximal terminal halflife of
omalizumab of 26 days, it should be eliminated from the body within 130 days (5 months) after the last injection.

1. Apa saja harapan dan outcome pasien Harapan dari penelitian ini adalah omalizumab dapat membantu dokter untuk
apabila kita mengaplikasikan terapi ini? mengendalikan pasien dengan CSU yang bandel dengan lebih mudah tanpa
menggunakan obat dengan potensi efek samping, dan mengendalikan kekambuhan
gejala dari pasien tersebut.
TERIMA KASIH