Anda di halaman 1dari 61

Korelasi Kadar Cyclophilin A Urin dengan

Albuminuria pada Pasien Penyakit Ginjal Diabetik


BAB I

PENDAHULUAN

2
1.1 Latar Belakang

Penyakit Ginjal Diabetik

Suatu komplikasi DM

Mikroalbuminuria
Peningkatan Tekanan darah
Penurunan Laju Filtrasi Glomerulus
3
Prevalensi

• Prevalensi DM yang meningkat akan meningkatkan


WHO kejadian PGD

PERNEFRI • Prevalensi gagal ginjal kronik di Indonesia sekitar


12,5%, yang berarti terdapat 18 juta orang dewasa
(2009) Indonesia yang menderita gagal ginjal kroniik

Yayasan peduli • Terdapat 40.000 penderita gagal ginjal kronik dan


ginjal pada tahun 2010 akan meningkat menjadi 70.000 di
Indonesia
(2008)

4
Prevalensi PGD di Dunia

Thailand Philipphine
Negara barat Hongkong
sebesar sebesar
sekitar 16% 13,1%
29,4%, 20,8%,

• Semarang 2%
• Padang 2,3%,
Indonesia • Manado 10,8%
• Ujung Pandang 35,6%

5
Penelitian pada penderita diabetes
mellitus tipe 1 menyatakan bahwa 30-
40% dari penderita ini akan berlanjut
menjadi PGD dini dalam waktu 5-15
tahun

Pada penderita diabetes melitus


tipe 2 diperkirakan sekitar 5-10%
dari penderita akan menjadi
gagal ginjal terminal

6
Amerika • Penyakit Ginjal Diabetik adalah salah satu
penyebab kematian tertinggi di antara
Serikat semua komplikasi diabetes mellitus

• Pasien PGD yang menjalani terapi


penggantian ginjal, morbiditasnya 2-3 kali
lebih tinggi dibanding pasien
nondiabetikum dengan penyakit ginjal
stadium akhir

7
Patofisiologi PGD

Aktivasi Jalur
Inflamasi
metabolik hemodinamik

8
Perubahan Histologi pada
Glomerulus dengan PGD

Penebalan
Ekspansi membran Sklerosis
mesangial basalis glomerular
glomerulus

9
Ekspansi Mesangial
Sitokin
prosklerotik
(TGF-β,
angiotensin II)
Hipertensi Faktor
glomerular pertumbuhan

Produksi
Matriks
Ekstraseluler
Berlebihan

10
Perubahan Histologis pada PGD
TGF-β yang berperan sebagai suatu sitokin prosklerotik

Memodulasi differensiasi sel, proliferasi dan migrasi serta


menginduksi produksi dari protein matriks ekstraseluler
Tubule degeneration secara langsung dan tidak langsung

Glomerulosclerosis
Penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) dan gangguan uptake
albumin di tubular
11
Perubahan Histologis pada PGD

Peningkatan Epithelial
ekspresi p38 mesanchymal
Sekresi TGFβ1 Mielofibroblast
MAPK signaling transition
pathway (EMT)

12
Perkembangan PGD

Peningkatan
Peningkatan
ekskresi Penurunan
tekanan
protein laju filtrasi ESRD
darah
secara glomerulus
sistemik dini
progresif

13
Terdapat beberapa penelitian dimana kadar albumin
urin tidak meningkat walaupun telah terjadi penurunan
Glomerular Filtration Rate (GFR)

• Ditemukan penurunan GFR dengan


tidak adanya peningkatan ekskresi
Kramer et al (2003)
albumin urin pada pasien dengan
diabetes tipe 2

Third National • Didapatkan 13% pasien dengan


Health and diabetes tipe 2 memiliki GFR <60 mL
Nutrition / min / 1,73 m2. Dimana diantaranya,
Examination tidak terjadi peningkatan Urine
Survey Albumin Excretion (UEA)
14
Penanda Baru Pada PGD

Fibroblast
Penanda Penanda
growth factor
glomerular tubular
23

Urinary 8-
Penanda Serum cystatin
hydroxy-2-
inflamasi C
deoxyguanosine

15
Cyclophilin A

Protein 18 k-Da 165-amino


acid long cytosolic protein
(peptidylprolyl isomerase A )

>Banyak didistribusikan di
sitoplasma
>CypA memfasilitasi protein folding
dan protein trafficking.
>Sebagai reseptor selular untuk
siklosporin A (CsA)

16
Cyp A telah dilaporkan juga berkorelasi dengan banyak
penyakit seperti penyakit kardiovaskular (CVD), asma,
arthritis rheumatoid (RA), serta kerusakan paru dan
hepar

Satoh • Cyp A merupakan suatu penanda


yang potensial dalam tatalaksana

et al terapi
tambahan,
kardiovaskular.
CypA
Sebagai
berhubungan
dengan penyakit inflamasi dan infeksi
(2010) seperti RA, asma, dan periodontitis

17
• Pada pasien DM tipe 2 pada kondisi
Ramachandran hiperglikemia terjadi peningkatan kadar Cyp A
et al (2012) plasma yang disekresikan oleh monosit
sebagai respon atas hiperglikemia

• Cyp A urin adalah biomarker yang baik untuk


deteksi DN dini pada manusia dan dapat
Tsai et al (2015) dilepaskan dari sel mesangial atau tubular
ginjal

Demeule et al • Cyclophilin A terkandung lebih banyak pada


sel epitel tubular proksimal (PTECs) dibanding
(2000) bagian lain jaringan ginjal.

18
Molecular pathway dari Cyp A pada PGD

Sekresi CypA dari


sel MES-13 pada
Sekresi CypA mesangial
oleh sel HK-2
dari PTEC
Hiperglikemia

19
Ikatan Cyp A
dan CD147
• Sekresi Cyp A • Aktivasi p38
oleh sel HK-2 • Perpindahan sel sebagai
CD147 ke dalam phosphorylated
membran sel p38
tubular • Reaksi Epithelial
Hiperglikemia Mesenchymal
Transition (EMT)

20
Tahapan PGD Menurut Morgensen

Tahap I (hyperfiltration stage)

Tahap II (quiet/silent stage)

Tahap III (mikroalbuminuria stage /


nefropati insipien)
Tahap IV (makroalbuminuria stage /
nefropati lanjut)
Tahap V (Uremia stage / gagal ginjal
terminal)
21
Kelemahan Penanda Albumin
dibandingkan CypA
Peningkatan albuminuria merupakan
manifestasi lanjut dari PGD stadium dini,
tidak cukup sensitif untuk mendeteksi DN
stadium awal

Beberapa pasien mengalami perubahan


patologis ginjal tanpa diikuti
mikroalbuminuria

Albuminuria tidaklah cukup spesifik pada


kasus PGD karena juga dapat ditemukan
pada nefropati yang tidak terkait DM

22
Berdasarkan latar belakang demikianlah,
maka dilakukan penelitian tentang
pemeriksaan Cyclophilin A urin sebagai
penanda dini pada pasien penyakit ginjal
diabetes

23
1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat korelasi kadar cyclophilin A urin


dengan albuminuria pada pasien penyakit ginjal
diabetik?

24
1.3 Tujuan Penelitian
• Mengetahui korelasi kadar cyclophilin A
Umum urin dengan albuminuria pada pasien
penyakit ginjal diabetik

• Mengetahui kadar cyclophilin A urin pada


pasien dengan penyakit ginjal diabetik.

• Mengetahui kadar albumin urin pada pasien

Khusus •
dengan penyakit ginjal diabetik.
Mengetahui korelasi kadar cyclophilin A urin
dengan albuminuria pada pasien penyakit
ginjal diabetik.

25
1.4 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan dalam pengembangan ilmu
pengetahuan tentang peranan cyclophilin A urin sebagai marker untuk mendeteksi
penyakit ginjal diabetik dini

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan bagi para klinisi terutama
internist untuk dapat mendiagnosis penyakit ginjal diabetik dini sehingga dapat
menghambat progresivitas penyakit ke arah penyakit ginjal yang irreversible

Pemeriksaan cyclophilin A urin dalam pemberian pelayanan kesehatan dapat


memberikan gambaran kejadian Penyakit ginjal diabetik dini yang ada di RSUP M.
Djamil Padang.

26
BAB II
DIABETIK NEFROPATI

27
2.1. Definisi
Sindrom klinis
• Albuminuria menetap
• Penurunan kecepatan filtrasi glomerulus
• Peningkatan tekanan darah arterial
Ditemukan oleh peneliti Inggris Clifford Wilson
(1906-1997) dan peneliti Amerika kelahiran
jerman Paul Kimmelstiel (1900-1970)
• “Sindrom Kimmelstiel-Wilson”
28
Gambar 2.1 Kapiler glomerulus normal dan dengan proteinuria

29
2.2 Prevalensi
Indonesian Renal • Persentasi etiologi penyakit ginjal kronik pada tahun
Registry 2015, dimana DM menjadi etiologi terbesar kedua
sebanyak 25% setelah hipertensi
(2015)

PERNEFRI • Prevalensi gagal ginjal kronik di Indonesia sekitar


12,5%, yang berarti terdapat 18 juta orang dewasa
(2009) Indonesia yang menderita gagal ginjal kroniik

Yayasan peduli • Terdapat 40.000 penderita gagal ginjal kronik dan


ginjal pada tahun 2010 akan meningkat menjadi 70.000 di
Indonesia
(2008)

30
Prevalensi PGD di Dunia

Negara barat Thailand Philipphine Hongkong


sekitar 16% sebesar 29,4%, sebesar 20,8%, 13,1%

Semarang 2% Padang 2,3%

Indonesia

Ujung Pandang 35,6% Manado 10,8%


31
2.3. Etiologi

Advanced
Hiperglikemia Glycation End
Products (AGEs)

Aktivasi sitokin

32
2.4. Patofisiologi

Gambar 2.2 Mekanisme terjadinya PGD


33
2.5 Diagnosis
Diagnosis dari PGD dimulai dari ditemukannya
albuminuria pada pasien DM, baik tipe 1
ataupun tipe 2

Pada fase/tahap awal PGD jumlah protein


urin/albumin masih sangat rendah (kadar
kumpulan urin masih <30 mg/24 jam atau <20
μg/i) sehingga sulit dideteksi dengan
pemeriksaan biasa

34
Tabel 2.1 Tingkat kerusakan ginjal yang dihubungkan dengan
ekskresi albumin

35
Tabel 2.2 Tahapan Penyakit Ginjal Diabetes

36
2.6 Biomarker Penyakit Ginjal Diabetes
Biomarker nefron

Epithelial cell Glomerular basement


(podocyte) level : membrane level :
nephrine dan collagen dan laminin
podocalxyn

Tubular cell level :


Endothelial level : VEGF
NGAL, NAG dan KIM

37
Tabel 2.3 Biomarker urin pada diabetik nefropati

38
2.7 Cyclophilin A Urin
Protein immunophilin family
Dikode oleh gen PPIA pada kromosom 7
Banyak ditemukan di sitosol
Struktur beta barrel dengan dua alpha
helices dan beta sheets

Berperan dalam pelipatan


protein, modulasi imun,
cell-signaling dan aktivasi
sel T

39
• Konsentrasi Cyp A urin berkorelasi

Tsai et dengan perkembangan fungsi ginjal


• Diagnosa stadium 2 PGD
menggunakan Cyp A urin memliki
al sensitivitas 90,0% dan spesifisitas
72,7%.

(2015) • Cyp A urin adalah biomarker yang


baik untuk deteksi PGD dini pada
manusia

40
Gambar 2.3 Molecular pathway of Cyp A related DKD
41
Cyp A urin dibandingkan dengan
biomarker lain
Tsai et al • Dalam model hewan PGD, Cyp A lebih baik
sebagai indikator daripada 8-OhdG
(2015)
Ye et al • Podocalyxin urin tidak spesifik untuk
PGD
(2014)
Panduru et • L-FABP urin merupakan prediktor
independen dalam melihat
al (2013) perkembangan PGD
42
• Pada pasien DM tipe 2 L-FABP
Kamijo- sensitif dalam memprediksi
Ikemori et perkembangan PGD tahap 3
al (2011) dengan sensitivitas 0,700 dan
spesifisitas 0,781

• Membandingkan pemeriksaan NGAL


Zachwieja dan albumin excretion rate pada 22
et al pasien DM tipe 1 mendapatkan adanya
normal range albumin dengan
(2010) peningkatan kadar NGAL

43
Dalam praktik klinis saat ini, para klinisi
masih menggunakan mikroalbuminuria,
yang merupakan standar emas untuk
mendeteksi PGD

Studi di masa depan harus diarahkan


pada upaya penemuan dan validasi
biomarker baru, serta penelitian
prospektif longitudinal yang lebih besar

CypA urin berpotensi menjadi marker


yang lebih bernilai daripada albuminuria
dalam indentifikasi PGD

44
BAB III
KERANGKA KONSEPTUAL DAN
HIPOTESIS PENELITIAN

45
Gambar 3.1 Kerangka konseptual 46
3.2 Hipotesis Penelitian

Terdapat peningkatan sekresi Cyclophilin A pada


pasien diabetik nefropati stadium awal dan
berkorelasi dengan peningkatan jumlah
albuminuria di RSUP dr. M. Djamil Padang.

47
BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

48
4.1 Desain Penelitian

Penelitian observasional analitik dengan


pendekatan cross-sectional, variabel
dependen dan independen yang
diperiksa secara bersamaan

49
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Tempat penelitian di poliklinik khusus ginjal hipertensi dan


metabolik endokrin serta Instalasi Rawat Inap Penyakit Dalam
RSUP dr. M. Djamil Padang

50
4.3 Populasi dan Sampel

Populasi
• Pasien diabetes melitus yang kontrol ke poliklinik khusus
ginjal hipertensi dan metabolik endokrin serta penderita
yang dirawat di Instalasi Rawat Inap Penyakit Dalam RS dr.
M Djamil Padang

Sampel
• Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi.
Terhadap subjek yang potensial dilakukan screening awal,
dijelaskan protokol penelitian dan dimintai persetujuan
penelitian (informed consent)

51
4.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Inklusi Eksklusi
• Penderita diabetes • Penyakit inflamasi
melitus dengan • Penyakit hati kronis
mikroalbuminuria dan • Keganasan
tanpa
mikroalbuminuria
• Bersedia ikut
penelitian

52
4.5 Estimasi Besar Sampel

n : Besar sampel penelitian


Z 1-α/2 : Standar normal variate (pada 5% tipe 1 error (p<0,05)
adalah 1,96 dan pada 1% error adalah 2,58)
p : Proporsi yang diharapkan berdasarkan populasi dari
studi yang telah ada sebelumnya.
d : Error absolut atau precision.

Dengan menggunakan rumus diatas didapatkan jumlah


sampel minimal sebesar 44 orang
53
4.6 Definisi Operasional

1. Penyakit Ginjal Diabetes


Komplikasi diabetes melitus (DM) yang terjadi
pada ginjal yang ditandai dengan albuminuria
menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit)
pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun
waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan kecepatan
filtrasi glomerulus yang tidak fleksibel dan
peningkatan tekanan darah arterial tetapi tanpa
penyakit ginjal lainnya atau penyakit
kardiovaskuler.

54
2. Mikroalbuminuria : Jumlah albumin urin
antara 30-299 mg / 24 jam, 20-200 μg /
menit pada kumpulan urin sewaktu, atau
albumin urin ke kreatinin rasio 30-300 mg / g
3. Cyclophilin A urin : Protein yang
diekskresikan oleh sel MES-13 dan HK-2
pada DN dan diperiksa dengan metode
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

55
4.7 Prosedur Penelitian

1. Semua penderita yang memenuhi syarat diikutkan


dalam penelitian dan dimintakan persetujuan secara
sukarela.
2. Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak
terdapat kriteria ekslusi dicatat umur, jenis kelamin.
3. Kemudian dilakukan pemeriksaan albuminuria.
4. Selanjutnya dilakukan pemeriksaan Cyclophilin A urin
dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA).
5. Dilakukan analisis statistik berdasarkan variabel-
variabel yang dinilai
56
4.8 Kerangka Penelitian

57
4.9 Analisis Data
Analisis statistik deskriptif terhadap data
dasar yang meliputi karakteristik
penderita serta pemeriksaan
laboratorium

Analisis statistik dilakukan terhadap data


kadar cyclophilin A urin, menggunakan
uji t tidak berpasangan dan data
albumin urin

Analisis statistik antara kadar cyclophilin


urin dan albumin urin untuk menilai
hubungan antara dua variabel
dinyatakan dalam koefisien korelasi (r)
diuji dengan Pearson 58
Korelasi mutlak akan memberikan nilai
• r=1,
• sangat kuat (0,8-1,0),
• kuat (0,6-0,799),
• sedang (0,4-0,599),
• lemah (0,0-0,399)
Data diolah dengan SPSS 21,0. Hasil dianggap
bermakna jika p<0,05.

59
4.10 Etika Penelitian

Penderita dan keluarga diberikan penjelasan tentang


maksud dan tujuan penelitian serta manfaat yang
diharapkan dari penelitian ini. Setelah memahami dengan
jelas, penderita dan keluarga diminta menandatangani
surat persetujuan jika tidak keberatan diikut sertakan pada
penelitian ini. Kemudian dilakukan pengambilan sampel.

60
61