Anda di halaman 1dari 35

JOURNAL READING

HUMAN CUTANEOUS PIGMENTATION


Oleh :
Nisitya Mahisi Ursamayori / 30101307024
Wahyu Jati Utoro / 3101307096

Pembimbing klinik : dr. Pasid Herlisa, Sp.KK


PIGMENTASI KULIT MANUSIA
Tindakan Kolaboratif pada Kulit, Diarahkan oleh Faktor Parakrin, Autokrin, dan
Endokrin dan Lingkungan
Judul :
From Melanocytes to Melanoma
- Section Human Cutaneous Pigmentation

Edited by :
Vincent J. Hearing, Phd
Stanley P.L. Leong, MD

Zalfa A. Abdel-Malek and Ana Luisa Kadekaro

Penerbit :
Humana Press Inc.

Tahun terbit :
2006
Kata kunci
 melanosit manusia;
 faktor endokrin;
 faktor parakrin;
 faktor autoimun;
 pigmentasi fakultatif;
 pigmentasi konstitutif;
 fotoproteksi
Melanosit
 Melanosit adalah sel yang khusus dalam sintesis
melanin, pigmen yang menyediakan kulit dan rambut
dengan pewarnaan khas mereka.
 Pada epidermis manusia, melanosit terdiri dari kurang
dari 10% seluruh populasi sel epidermal, sedangkan
keratinosit adalah sel struktural utama.
 Melanosit berinteraksi secara fisik melalui dendrit
mereka dengan keratinosit tetangga. Melanosom yang
mengandung melanin ditransfer di sepanjang dendrit
melanosit ke keratinosit, dan melanosom ini sangat
penting untuk pigmentasi kulit normal
Melanosit VS Keratinosit
 memiliki kemampuan  memiliki kapasitas
regenerasi yang buruk pembaharuan diri
 Berdiferensiasi secara yang tinggi dan
perlahan  berdiferensiasi
 Berperan penting dengan baik pada
pada peran mereka kematian sel apoptosis
dalam protoproteksi
terhadap efek
merusak UVR, kanker
kulit
3 Faktor Yang mempengaruhi konstitusi
pigmentasi Kulit:
Laju Sintesis Melanin oleh Melanosit

• Semakin ↑ laju sintesis melanin  semakin gelap warna kulit

Jumlah relatif eumelanin (brownblack) dan


pheomelanin (pigmen red-yellow)
• Semakin ↑ juml eumelanin  semakin gelap warna kulit
• Semakin ↑ juml pheomelanin (pigmen red-yellow) semakin
terang warna kulit

jumlah dan ukuran melanosom dan laju transfer ke


keratinosit
• Semakin >>>ukuran dan jumlah melanosom semakin gelap
warna kulit
• SKIN PIGMENTATION: THE
OUTCOME OF MELANIN SYNTHESIS
AND DISTRIBUTION IN THE
EPIDERMIS

• REGULATION OF PIGMENTATION BY
ENDOCRINE FACTORS
• REGULATION OF PIGMENTATION BY
PARACRINE AND AUTOCRINE FACTORS
• ROLE OF ENDOTHELIN-1 IN
REGULATING HMC
 Peningkatan sintesis melanin oleh melanosit merupakan
dari respons stres, dan dapat diinduksi oleh kerusakan
DNA (22).
 Melanin, terutama eumelanin, diperkirakan mengurangi
pembentukkan spesies oksigen reaktif (ROS) selama
peradangan atau paparan UVR (23,24).
 Eumelanin juga bertindak sebagai penghalang fisik
yang melindungi kulit dari kerusakan yang disebabkan
oleh UVR dan membatasi penetrasinya melalui lapisan
epidermis (25,26).
 Sifat melanin ini memberikan peran protoprotektif
terhadap kerusakan DNA dan karsinogenesis UVR.
REGULASI PIGMENTASI DENGAN
FAKTOR ENDOKRIN
 Pigmentasi kulit adalah hasil dari proses kompleks
yang diatur oleh serangkaian faktor yang disintesis
secara lokal di kulit, atau diproduksi oleh organ
atau jaringan yang jauh dan dibawa ke kulit oleh
sirkulasi darah.
Faktor yg mempengaruhi
pigmentasi kulit

Faktor
Faktor endokrin
apokrin/parakrin

1. sitokin pro inflamasi :


(IL)-1, IL-6, dan faktor
nekrosis tumor-α (TNF-α)
1. Hormon estrogen mis
(41,42)
pd saat kehamilan
2. eikosanoid, seperti
2. ACTH  mis pd Addison
prostaglandin (PG)E2,
disease =
leukotrien (LT)B4, LTC4,
dan LTD4 (43,44)
3. histamin
Respon hMC terhadap Eicosanoids

 Eicosanoids mewakili dua famili utama metabolit


yang diturunkan dari arakidonat: prostaglandin
dan tromboksan yang dihasilkan dari jalur
siklooksigenase, dan asam leukotrien dan asam
hidroksyeicosatetraenoat (HETE) yang merupakan
produk dari jalur lipoksigenase.
Sifat hMC (human melanocyte)
 HMC normal dapat merespons LTC4 dan LTD4
 Meningkatkan jumlah TYRP-1
 Meningkatkan besar dan jumlah sel dendrit
 Merespons pada LTB4 dengan peningkatan
proliferasi dan penghambatan aktivitas tirosinase
 Mengekspresikan peroksisom proliferator-activated
receptors (PPAR)-α, yang diaktifkan oleh sifat alami
ligan LTB4(72).
Con’t..
 merespons PGJ2, yang mengikat PPARγ, dengan
meningkatkan aktivitas tirosinase
 mengekspresikan reseptor EP1 dan EP3, reseptor untuk
PGE2, serta reseptor FP, reseptor untuk PGF2α (73).
 Aktivasi reseptor ini menghasilkan peningkatan
arborisasi dendrit oleh hMC, efek yang diharapkan
dapat meningkatkan transfer melanosom dari melanosit
ke keratinosit
 Melanosit manusia mensintesis PGF2α, 12-HETE, dan
LTB4, menunjukkan bahwa metabolit asam arakidonat
ini dapat berfungsi sebagai faktor autokrin.
Faktor Parakrin yang Mengaktifkan
Reseptor Tirosine Kinase
1. bFGF
 bFGF yang disintesis oleh keratinosit dan fibroblas
dermal merupakan mitogen untuk hMC
 Efek mitogenik bFGF telah dimanfaatkan untuk
meningkatkan proliferasi hMC.
 hMC mengekspresikan reseptor bFGF spesifik, yaitu
reseptor FGF-1  bFGF mengaktifkan jalur sintesis
yaitu reseptor tyrosine kinase dan protein kinase C,
yang penting untuk proliferasi dan sintesis hMC
(75).
2. faktor pertumbuhan hepatosit (HGF)
 Mirip dengan bFGF, HGF mengatur hMC secara
langsung dengan mengikat reseptor tirosin kinase
spesifiknya, c-Met.
3. Gen SCF
 dimediasi oleh aktivasi reseptor kinase tirosin
spesifiknya, c-kit. SCF disintesis oleh berbagai sel kulit,
termasuk keratinosit epidermal dan fibroblas dermal.
4. Faktor stem cell
 merupakan faktor sintasanyang sangat penting untuk
berbagai jenis sel, termasuk melanosit, sel hemopoietik,
dan sel germline.
PERAN ENDOTHELIN-1 DALAM
REGULATING HMC
 Endothelin-1 adalah peptida 21 asam amino yang
disintesis oleh keratinosit dan bersifat mitogenik dan
melanogenik untuk hMC.
 Efek ET-1 dimediasi terutama dengan mengikat
reseptor endotelin-B (ETBR), yang sebagian besar
diekspresikan pada hMC. ETBR adalah reseptor
berpasangan protein Gq dengan tujuh domain
transmembran.
 Mutasi yang mengganggu ekspresi gen untuk ET-3 atau
ETBR menyebabkan penyakit Hirschsprung, ditandai
dengan bintik-bintik, yang disebabkan oleh hilangnya
melanosit dari daerah kulit tertentu, dan megacolon.
Faktor Neuroendokrin yang Mempengaruhi hMC
FAKTOR PERTUMBUHAN SARAF DAN NEUROTROPIN-3

 Ada bukti penelitian bahwa beberapa faktor


neuroendokrin diketahui disintesis pada kulit manusia.
 Neurotrofin NGF dan NT-3 disintesis oleh keratinosit,
dan NGF disintesis oleh fibroblas dan mungkin juga
oleh melanosit .
 Kedua neurotrofin tersebut berfungsi sebagai faktor
sintasan melanosit manusia.
 Sintesis NGF oleh keratinosit manusia diinduksi oleh zat
P dan neurokinin A, yang keduanya dilepaskan oleh
saraf sensorik kulit.
MELANOKORTIN DAN MC1R
 Proopiomelanocortin (POMC) disintesis dan diproses
menjadi peptida bioaktif, α-MSH dan ACTH, serta
β-endorphin di kulit.
 Melanokortin, ACTH, α-MSH, β-MSH, dan γ-MSH,
adalah famili peptida yang terkait secara
struktural yang berasal dari satu protein prekursor,
POMC.
 Modifikasi posttranslasional POMC oleh enzim
proonvertase 1 dan 2 menghasilkan ACTH peptida
39-asam amino, α-MSH, secara berurutan.
 Fungsi penting melanokortin meliputi regulasi
steroidogenesis oleh ACTH, melanogenesis oleh ACTH, α-
MSH, dan β-MSH, dan asupan makanan oleh α-MSH dan
mungkin γ-MSH.
 Secara klasik, α-MSH telah dikenal sebagai pengatur
fisiologis pigmentasi integratif dari banyak spesies
vertebrata.
 α-MSH mengatur perubahan warna yang cepat dengan
menginduksi dispersi melanosom pada ikan, amfibi, dan
reptil.
 Pada mamalia, α-MSH meningkatkan sintesis eumelanin,
seperti yang ditunjukkan pada melanosit folikular tikus
beberapa dekade yang lalu
Peran melanokortin dalam mengatur
pigmentasi manusia
 Reseptor melakortin (MC1R) diaktifkan oleh hormon ACTH dan
α-MSH, yang mengakibatkan rangsangan proliferasi dan
melanogenesis, khususnya eumelanogenesisperubahan
warna pigmen kulit
 Pada melanosit follicular tikus, MC1R adalah komponen
penting dalam pergantian sintesis eumelanin dan pheomelanin.
 Aktivasi MC1R dengan pengikatan α-MSH menginduksi sintesis
eumelanin oleh melanosit folikuler, dan ekspresi temporal dari
agouti-signaling protein (ASP), antagonis fisiologis α-MSH,
menghambat ikatan α-MSH dan menghasilkan sintesis
pheomelanin.
 Peptida lain yang diturunkan POMC yang terlibat
dalam regulasi hMC adalah peptida opioid β-endorfin.
 reseptor μ-opiat β-endorfin ada dalam kulit manusia,
terutama melanosit epidermis dan keratinosit.
 ekspresi reseptor β-endorphin dan μ-opiat ditunjukkan
pada melanosit folikular manusia secara in situ dan in
vitro.
 Epidermis manusia, serta folikel, melanosit merespon β-
endorfin dengan peningkatan proliferasi, dendrisitas,
dan kandungan melanin.
Contents

• FURTHER ROLE OF KERATINOCYTES, FIBROBLASTS, AND MELANOCYTES IN THE


DIVERSITY OF HUMAN PIGMENTATION

• ROLE OF PHYSIOLOGICAL REGULATORS IN THE RESPONSE OF MELANOCYTES


TO UVR

• REGULATION OF MELANOSOME MOVEMENT AND TRANSFER FROM


MELANOCYTES TO KERATINOCYTES

• MAINTENANCE OF MELANOCYTE SURVIVAL AND GENOMIC STABILITY


PERAN KERATINOSIT, FIBROBLAS, DAN MELANOSIT
YANG LEBIH LANJUT DALAM PERBEDAAN PIGMENTASI
MANUSIA

 kulit berwarna gelap memiliki ekspresi lebih tinggi


dan distribusi PAR2 yang lebih luas daripada kulit
berwarna terang.
 keratinosit atau fibroblas di kulit berwarna gelap
mensintesis kadar melanogenik basal yang lebih
tinggi atau mensintesis inhibitor melanogenik
lebih rendah dari daripada keratinosit atau
fibroblas pada kulit berwarna terang.
PERAN REGULATOR FISIOLOGIS DALAM
MERESPON MELANOSIT TERHADAP UVR
 Agen lingkungan utama yang mempengaruhi
pigmentasi manusia adalah UVR matahari.
 Sinar UVB dan UVA dari matahari  dikulit terjadi
fotooksidasi melanin dan reorganisasi filamen
antara keratinosit dan melanosit (dengan di
pengaruhi berbagai macam faktor ssuai gambar
diatas)pemindahan melanosom dari melanosit ke
keratinosit peningkatan kadar melanin 
perubahan warna kulit (tanning)
6 tipe fototip manusia berdasarkan
kemampuan tanning kulit:

 Jenis kulit 1 Ketidakmampuan untuk tanning, rentan terbakar,


dan memiliki kulit dan mata biru yang muda.
(misal Kausian)
 Jenis kulit 2

 Jenis kulit 3 Tanning dengan efisien dan jarang terbakar

 Jenis kulit 4
Tanning dengan baik, tidak terbakar, karena warnanya
 Jenis kulit 5 sudah gelap
(misal negroid)
 Jenis kulit 6
 Tipe 1 dan 2 memiliki risiko tertinggi untuk
melanoma dan kanker kulit nonmelanoma.
 Sebaliknya tipe kulit 4-6 memiliki resiko yang
rendah karena eumelanin memiliki kemampuan
lebih untuk menyaring UVR serta menurunkan jumlah
ROS di kuli dari pada pheomelanin.
 Selain itu eumelanin dapat menurunkan kadar
produksi dimer pirimidin siklobutan yang berperan
dalam mutasi gen di kanker kulit.
REGULASI PERGERAKAN DAN TRANSFER MELANOSOM
DARI MELANOSIT KE KERATINOSIT

 Agar melanosom ditransfer dari melanosit ke keratinosit, maka perlu


dipindahkan ke dalam melanosit dari perikaryon ke ujung dendrit.
 Dendrit melanosit adalah struktur yang mengandung mikrotubulus dinamis,
dan perluasan dan arborisasi diatur oleh sejumlah besar faktor
pertumbuhan, termasuk α-MSH, ET-1, dan NGF, dan juga oleh UVR.
 Secara umum, tingkat dendrisitas dari hMC berkorelasi langsung dengan
aktivitas melanogeniknya. Dalam hMC, ekstensi dendrit dimodulasi oleh
protein pengikatan GTP kecil Rac dan rho
 Dendrikitas dari melanosit dipromosikan oleh Rac dan dihambat oleh rho.
Gerakan melanosom di sepanjang dendrit memerlukan kerja sama protein
motor terkait sitoskeleton
 Dalam melanosit, melanosom berhubungan dengan myosin Va untuk
memindahkan jarak pendek sepanjang filamen aktin dan jarak jauh di
sepanjang mikrotubulus.
PEMELIHARAAN SINTESIS MELANOSIT DAN STABILITAS
GENOMIK

 Mengingat pentingnya melanosit dalam


protoproteksi terhadap kanker kulit akibat sinar
matahari, penting untuk memastikan sintasannya di
epidermis.
 Tidak seperti keratinosit yang memiliki kapasitas
pembaharuan dan proliferasi tinggi, sebagian
besar melanosit epidermal sangat berbeda dan
memiliki proliferasi rendah dan kapasitas
pembaharuan diri.
 faktor parakrin dan autokrin (telah dijelaskan di
slide-slide sebelumnya) ikut mengatur fungsi
melanosit dan proliferasi hMC dari apoptosis yang
disebabkan oleh perubahan lingkungan, seperti
paparan UVR atau toksin kimia.
 Selain itu jalur inositol-3,4,5-trifosfat (IP3) kinase
memainkan peran penting dalam sintasan
melanosit.
 Faktor pertumbuhan, seperti α-MSH dan ET-1, serta
SCF dan HGF, mengaktifkan kinase IP3 dan
mengaktivasi substrat Akt
 Selanjutnya Akt akan menghambat pro apoptosis
Bad, memungkinkan dimerisasi Bcl2 atau Bclxl
dengan Bax, sehingga mencegah apoptosis
melanosit.
TERIMA KASIH…..
Wassalamualaikum wr. wb.