CFTR

Regulador de Conductancia Transmembrana de la

Fibrosis Quística
Organización génica
 Este gen se encuentra
localizado en 7q31 y tiene
27 exones.
 Se extiende desde el par
de bases número 116 907
253 hasta el par 117 095
955.
 La proteína que codifica
está compuesta por 1480
aminoácidos.
 Organización estructural

CFTR es una proteína de 170000 daltons anclada a la membrana por dos dominios transmembrana
(TM-1 y TM-2) y cada dominio transmembrana atraviesa 6 veces la bicapa lipídica. Tiene dos sitios de
unión al ATP (NFB1 y NFB2) y un dominio regulador (R) de alto contenido en aminoácidos como
ácidos glutámico y aspártico, glutamina y lisina
 El primer dominio transmembrana (TM1) del CFTR es el
soporte físico del poro del canal. Se supone que
determinados residuos de aminoácidos básicos crean
dentro del poro las condiciones para dotarle de las
características de un canal de cloro: las cargas positivas
de la arginina interaccionarían con algunas de las moléculas
de cloro y crearían un poro por el que fluirían los iones
cloruro embebidos entre moléculas de agua.
 CFTR es un canal cuya apertura y cierre está controlado por
estímulos hormonales, cuyo efecto se ejerce elevando la
concentración intracelular de AMPc.
 El AMPc es un segundo mensajero que activa una proteína
quinasa A (PKA), la cual a su vez fosforila a otras proteínas
que son activadas o inactivadas por dicha fosforilación. El
isoproterenol, la epinefrina, las prostaglandinas E1 y
E2, la adenosina y el péptido intestinal vasoactivo
son algunas de las sustancias que estimulan el flujo de iones
cloruro por este mecanismo.
 En todos estos casos, la fosforilación de la CFTR por la
proteína quinasa dependiente de AMPc provoca la apertura
del canal y la salida de iones cloruro a favor de la gradiente.
Función
 El CFTR mantiene la hidratación de las secreciones en los conductos y las vías
aéreas liberando cloruro e inhibiendo la capación de sodio. La
disfunción de CFTR puede afectar especialmente a los que segregan moco.

Vías aéreas

Páncreas

Sistema
Disfunción biliar
CFTR Genitales
masculinos

Intestino

Glándulas
sudoríparas
 interfieren con la
limpieza mucociliar

inhiben la función de
los péptidos
antimicrobianos
secreciones naturales
deshidratadas y viscosas
de los pulmones
proporcionan un medio
de cultivo a los
gérmenes patógenos

obstruyen el flujo de
aire
Durante los primeros meses de vida, estas secreciones y
las bacterias que las colonizan inician una reacción
inflamatoria.

La liberación de citocinas inflamatorias, enzimas

antibacterianas del huésped y enzimas bacterianas dañan
los bronquiolos.

La repetición de los ciclos de infección, inflamación y

destrucción tisular reduce la cantidad de tejido pulmonar
funcional y, finalmente, producen un fallo pulmonar.
pérdida de transporte de cloruro del
CFTR en los conductos pancreáticos

altera la hidratación de las

secreciones

produce retención de enzimas

exocrinas en el páncreas

finalmente fibrosis del páncreas

 CFTR regula también la
captación del sodio y cloruro del
sudor a medida que éste avanza a
lo largo del conducto sudoríparo

En ausencia de CFTR funcional,

el sudor tiene un contenido
mayor de cloruro sódico

ésta es la base del “síndrome del

bebé salado” y de la prueba
diagnóstica del cloruro en sudor
 Además de con la fibrosis quística, algunas mutaciones en
CFTR se asocian con un espectro de enfermedades, entre las
que se incluyen la azoospermia obstructiva, la pancreatitis
idiopática, la bronquiectasia diseminada, la aspergilosis
broncopulmonar alérgica, la enfermedad senopulmonar
atípica y el asma.
 Algunos de estos trastornos se asocian con mutaciones en un
solo alelo CFTR, mientras que otros, como la fibrosis
quística se producen cuando existen mutaciones en
ambos alelos.
 En algunos casos se ha determinado el papel causal de estas
mutaciones, pero no en otros.
 Sólo existe correlación entre determinados alelos CFTR
mutantes y la gravedad de la enfermedad o insuficiencia
pancreática.
 Algunas mutaciones secundarias o polimorfismos en un alelo
CFTR pueden alterar la eficacia del ensamblaje o de la
maduración de la proteína, extendiendo así el espectro de la
enfermedad asociada con algunas mutaciones.
 Además, algunas mutaciones se expresan de forma
predominante en ciertos tejidos. Por ejemplo, ciertas
mutaciones que afectan la eficacia del ensamblaje tienen un
mayor efecto sobre la exposición del CFTR en los derivados
de los conductos de Wolff que en otros tejidos. Algunos
factores ambientales, como exposición al humo del tabaco,
empeoran la gravedad de la enfermedad pulmonar en los
pacientes con fibrosis quística.
Correlación genotipo – fenotipo
 La Fibrosis Quística es un enfermedad autosómica recesiva
causada por mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembránica (CFTR) que clínicamente se
trata de una enfermedad multisistémica que presenta
implicación pulmonar, digestiva y de aparato reproductor.
 La expresión de la Fibrosis Quística es muy heterogénea en los
diferentes pacientes. Dado el amplio espectro de las mutaciones
encontradas y las subsiguientes consecuencias moleculares, debería
existir correlación entre diferentes genotipos y sus fenotipos.
 Se ha realizado un gran número de estudios sistemáticos agrupando
pacientes que presentaban características clínicas comunes entre
individuos con Fibrosis Quística con el mismo genotipo.
 De entre todos los parámetros analizados, sólo la función
pancreática se correlaciona bien con los fenotipos
clínicos y parece correlacionar con diferentes mutaciones en
CFTR: en este sentido, los fenotipos que presentan suficiencia
pancreática se asocian con pacientes que tienen una o dos
mutaciones leves, la mayoría de ellas de cambio de aminoácido.
 Aproximadamente el 15% de los pacientes con Fibrosis Quística
presentan suficiencia pancreática, el resto tienen insuficiencia.
 En un intento por correlacionar las diferentes mutaciones con el
problema funcional que ocasionan, el sistema original propuesto
por Tsui fui redefinido por Welsh y Smith, se establecen 5 clases
nombradas de la I a la V.
 La clase I corresponde a las mutaciones en las que no se produce
proteína CFRT normal, afectan la biosíntesis.
 La clase II son mutaciones que afectan la maduración de la
proteína, dentro de este grupo se encuentra la F508.
 La clase III corresponde a mutaciones que afectan la regulación
del canal de Cl: la CFTR alcanza la membrana celular pero es
incapaz de responder a los estímulos con AMPc.
 La clase IV agrupa a las mutaciones que afectan la conducción del
cloro, la CFTR actúa como un canal de cloro alterado.
 Por último, las de clase V son aquellas que dan lugar a una síntesis
reducida de proteína o un procesado defectuoso del CFTR
normal. En este caso las propiedades del canal son normales.