APOPTOSIS.

ROBERTO LARA.

UVM 2013.
 APOPTOSIS.
EL TÉRMINO FUE PROPUESTO POR KERR, WILLIE Y
CURIIE EN 1972.

ES UN TIPO ESPECIAL DE MUERTE CELULAR

ORDENADA Y SILENCIOSA.

ES PARTE DE UNA NATURALEZA.

PUEDE RESPONDER A ESTÍMULOS PATOLÓGICOS Y

FISIOLÓGICOS.
 APOPTOSIS.
PROVIENE DEL GRIEGO
ΠТΩΣΗ
ΑΠΌΠΤΩΣΗ
SIGNIFICA CAÌDA QUE SE DESPRENDE
DE ALGO.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS EN CONDICIONES FISIOLOGICAS
ENCONTRAREMOS:
• DESTRUCCIÒN PROGRAMADA EN
DESARROLLO EMBRIONARIO.
• INVOLUCIÒN FISIOLÒGICA,
DESPRENDIMIENTO DEL ENDOMETRIO Y
REGRESIÒN DE LA MAMA DESPUÈS DE LA
LACTANCIA.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS EN CONDICIONES FISIOLOGICAS
ENCONTRAREMOS:
• DESTRUCCIÒN NORMAL, POR NUEVA
PROLIFERACIÒN COMO EN TRACTO
DIGESTIVO.
 APOPTOSIS.
EN CONDICIONES PATOLÒGICAS
ENCONTRAMOS:
• MUERTE CELULAR INDUCIDA POR UN
QUIMIOTERÀPICO EN EL CANCER.
• MUERTE Y DEPLECIÒN PROGRESIVA DE LOS
CD4 EN SIDA.
• POR VIRUS COMO HEPATITIS B O C.
 APOPTOSIS.

«ES UNA MUERTE CELULAR PROGRAMADA»

SE PUEDE MANEJAR EL TERMINO DE SUICIDIO
CELULAR, CAUSADO POR DOS RAZONES:
1. RENOVACIÓN CELULAR.

2. ELIMINACIÓN CÉLULAR SELECTIVA.

APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS VA DE LA MANO CON EL
EQUILIBRIO PARA MANTENER EL NÚMERO
APROPIADO DE CÉLULAS EN LOS TEJIDOS.

DEBE DE EXISTIR BALANCE ENTRE:

• PROLIFERACIÓN CELULAR.
• MUERTE CELULAR.
 APOPTOSIS.
EN CONDICIONES DE ENFERMEDAD ES MUY
IMPORTANTE, PARA IDENTIFICAR LA
ENFERMEDAD Y COMO PUEDES ER TRATADA.
UN EJEMPLO ES EL CÀNCER, DONDE EXISTE UNA
PÈRDIDA DE BALANCE ENTRE CÈLULAS EN LA
DIVISIÒN CELULAR.
LAS CÈLULAS QUE DEBERIAN MORIR NO
RECIBEN SEÑALES PARA HACERLO.
 APOPTOSIS.

EN LA LLAMADA DOWNREGULATION DEL P53,

ES UN GEN SUPRESOR DE TUMOR, RESULTA MÀS
CRECIMIENTO Y MENOS APOPTOSIS, MÀS
DESARROLLO TUMORAL.
LA INACTIVACIÒN DEL P53 SE VINCULA A
MUCHOS CANCERES.
 APOPTOSIS.

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS.

 APOPTOSIS.
• ES IMPORTANTE MENCIONAR LA DIFERENCIA
CON OTRA MUERTE CELULAR QUE ES LA
NECROSIS.
EN LA NECROSIS LA MUERTE ES POR GRUPOS
CELULARES.
DAÑO CELULAR.
RUPTURA DE MEMBRANA.
INFLAMACIÓN.
NO REQUIERE ENERGÍA.
 APOPTOSIS.

NECROSIS.
• FLOCULACIÒN DE CROMATINA.
• HINCHAZÒN DE LA CÈLULA.
• LISIS SIN VESÌCULAS.
• DESINTEGRACIÒN DE ORGANELOS.
 APOPTOSIS.
APOPTOSIS:

LA MUERTE CELULAR ES INDIVIDUAL,

NO EXISTE LA RUPTURA DE MEMBRANA,
NO EXISTE RESPUESTA INFLAMATORIA.
REQUIERE DE ENERGÍA.
 APOPTOSIS.
APOPTOSIS:
• AGREGACION DE LA CROMATINA SOBRE LA
MEMBRANA.
• CONDENSACIÒN CITOPLASMATICA.
• FORMACIÒN DE VESÌCULAS RODEADAS DE
MEMBRANA.
• NO EXISTE DESINTEGRACIÒN DE ORGANELOS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
SIEMPRE QUE SE ESCUCHA EL TERMINO
MUERTE SE LLEGA A PENSAR QUE TODO HA
TERMINADO, LA NATURALEZA NOS MUESTRA
QUE SÓLO ES UNA TRANSFORMACIÓN DE VIDA.

EL EJEMPLO CLARO ES LA REMOCIÓN DEL

TEJIDO INTERDIGITAL A LA FORMACIÓN D ELOS
DEDOS.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS TIENE MUCHO QUE VER EN EL
DESARROLLO Y MORFOGÉNESIS.

TAMBIÉN SE ENCUENTRA RELACIONADO CON

METAMORFOSIS, EL EJEMPLO CLARO ES LA
TRANSFORMACIÓN DE UNA ORUGA EN UNA
MARIPOSA.
 APOPTOSIS.
• CADA SEGUNDO SE PRODUCE 100, 000
CÉLULAS POR MEDIO DE LA MITOSIS, Y UN
NÚMERO SEMEJANTE MUERE POR
APOPTOSIS.

• 99.9% DE LAS CÉLULAS MUERE POR

PROGRAMACIÓN.
 APOPTOSIS.
ALTERACIONES MORFOLÒGICAS DE LA MUERTE
CELULAR APOPTÒTICA.

A UNAS HORAS DESPUÈS DE LA INICIACIÒN DE

LA MUERTE CELULAR, HASTA EL FINAL DE LA
FRAGMENTACIÒN CELULAR ENCONTRAMOS
CONTRASTES DE MORFOLÒGICOS DE LA
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
LOS CONTRASTES MORFOLOGICOS DE LA
APOPTOSIS EN NÙCLEO SON:
1. CONDENSACIÒN CROMATINA.
2. FRAGMENTACIÒN NUCLEAR, ACOMPAÑADO
DE REDONDAMIENTO DE LA CÈLULA.
3. REDUCCIÒN DE VOLUMEN CELULAR
(PICNOSIS)
 APOPTOSIS.

CUANDO LA CROMATINA SE CONDENSA, HASTA

ROMPERSE DENTRO DE LA CÈLULA, LA
MEMBRANA CELULAR SE CONSERVA INTACTA,
ESTO SE DENOMINA CARIORREXIS.
 APOPTOSIS.
EN ESTADIO FINAL DE APOPTOSIS SE AGREGAN
ALGUNAS CARACTERISTICAS, COMO UN
“BLEBBING DE LA MEMBRANA” SON BURBUJAS
LLAMADAS “BLEBS”
EXISTEN MODIFICACIONES
ULTRAESTRUCTURALES DE ORGANELOS, QUE
FINALMENTE AFECTAN LA INTEGRIDAD DE LA
MEMBRANA.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.

LAS CÈLULAS FAGOCÌTICAS ENGULLEN A LAS

CÈLULAS APOPTÒTICAS ESTO OCURRE ANTES DE
LOS CUERPOS APOPTÒTICOS.

NECROSIS SECUNDARIA.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS Y NECROSIS PRESENTAN RASGOS
BIOQUÌMICOS Y TIENEN UN SIGNIFICADO
FISIO/PATOLÒGICO.
NECROSIS.
• PÈRDIDA DE LA REGULACIÒN DE
HOMEOSTASIS IÒNICA.
• PROCESO PASIVO QUE NO REQUIERE DE
ENERGÌA.
 APOPTOSIS.

• NO REQUIERE SÌNTESIS DE ÀCIDOS NUCLEICOS

Y PROTEÌNAS.
• DIGESTIÒN DEL DNA AL AZAR.
• FRAGMENTACIÒN POST-LÌTICA DEL DNA.
 APOPTOSIS.
EL SIGNIFICADO FISIO/PATOLÒGICO SE TRADUCE
EN:
MUERTE MASIVA CELULAR, PROVOCADA POR
DISTURBIOS NO FISIOLÒGICOS.
FAGOCITOSIS POR MACROFAGOS Y RESPUESTA
INFLAMATORIA IMPORTANTE.
 APOPTOSIS.
RASGOS BIOQUÌMICOS DE LA APOPTOSIS.
• PROCESO REGULADO.
• PROCESO ACTIVO, DEPENDE DE ATP.
• SÌNTESIS DE MACROMOLÈCULAS.
• TRANSCRIPCIÒN DE GENES NOVO.
• FRAGMENTACIÒN ESPECÌFICA DE DNA.
• FRAGMENTACIÒN PRE-LÌTICA DEL DNA.
 APOPTOSIS.
EL SIGNIFICADO FISIO/PATOLÒGICO ES:
• MUERTE CELULAR INDIVIDUAL.
• INDUCIDO POR ESTÌMULOS FISIOLÒGICOS Y
PATOLÒGICOS.
• FAGOCITOSIS POR CÈLULAS ADYACENTES O
MACRÒFAGOS.
• SIN RESPUESTA INFLAMATORIA.
 APOPTOSIS.
CUALQUIER CÈLULA TIENE POTENCIAL DE
SUFRIR APOPTOSIS.

LA INTERACCIÒN ENTRE LA CÈLULA Y

ELEMENTOS SE DIVIDE EN:
INTERNOS: UNIONES INTERCELULARES.
EXTERNOS: HORMONAS, FAC. CRECIMIENTO,
IMPACTOS AMBIENTALES.
 APOPTOSIS.
LA APOPTOSIS ES EL PUNTO FINAL DE UNA
CASCADA DEPENDIENTE DE ATP.

LOS ACONTECIMIENTOS MOLECULARES

INICIADA POR DIVERSOS ESTÌMULOS, SE
COMPONE POR 4 COMPONENTES:
 APOPTOSIS.
1. VÌAS DE SEÑALIZACIÒN QUE INICIAN LA
APOPTOSIS.
2.CONTROL DE INTEGRACIÒN, DONDE LAS
MOLÈCULAS REGULADORAS (+) Y (-) INHIBEN,
ESTÌMULAN O FAVORECEN LA APOPTOSIS.
3.FASE DE EJECUCIÒN, QUE CONSISTE EN EL
PROGRAMA DE MUERTE REAL (FAMILIA DE
CASPASAS)
 APOPTOSIS.
4.ELIMINACIÒN DE LAS CÈLULAS MUERTAS
(FAGOCITOSIS)

REGULADORES (+) Y (-)

• SON PROTEÌNAS ESPECIFICAS QUE
ESTABLECEN LA CONEXIÒN ENTRE LAS
SEÑALES DE MUERTE Y EL PROGRAMA DE
EJECUCIÒN.
 APOPTOSIS.
P53.
PRINCIPAL PROTEÌNA RELACIONADA CON
MECANISMOS DE REGULACIÒN.
“CHECK-POINT”

CENTRALIZA LA COORDINACIÒN DE OTROS

PROCESOS RELACIONADOS CON EL DAÑO
CELULAR:
 APOPTOSIS.
• REPARACIÒN DE DAÑOS EN LAS BASES O
ROTURAS DOBLES DE CADENA.
• PROGRESIÒN DEL CICLO CELULAR.
• MUERTE POR APOPTOSIS.

SE CONSIDERA EL GUARDIAN DEL GENOMA

-MANTIENE LA ESTABILIDAD GENÈTICA
CELULAR-
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.

LA PROTEÍNA P53 SE CONOCE COMO EL

GUARDIÁN DEL GENOMA YA QUE ES
ESENCIAL PARA IMPEDIR LA
ACUMULACIÓN DE MUTACIONES Y SE
ACTIVA COMO RESPUESTA A
DETERMINADAS SEÑALES, POR
EJEMPLO, LAS ROTURAS EN EL ADN.
 APOPTOSIS.

ESTO SUPONE UNA RALENTIZACIÓN

DEL CICLO CELULAR QUE PERMITE A LA
CÉLULA REPARAR EL DAÑO.
EN CASO DE QUE NO SEA POSIBLE
REPARARLO A TIEMPO, LA ACTIVACIÓN
DE P53 ACABA CONDUCIENDO A
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
FAMILIA QUE REGULAN LOSBcl-2
ES UNA FAMILIA DE PROTEÌNAS QUE REGULAN
PROCESOS DE PERMEABILIZACIÒN
MITOCONDRIAL.

Bcl-2 DERIVAN DEL PRTOONCOGÈN B-CELL

LYMPHOMA 2 .
SON PUNTOS CLAVE EN LA VÌA INTRINSECA DE
APOPTOSIS CELULAR.
 APOPTOSIS.
CONTIENE 4 DOMINIOS DE HOMOLOGÌA
ESTRUCTURALMENTE CONSERVADOS.
BH1, BH2, BH3, BH4.
LOS TRES PRIMEROS SON REQUERIDOS PARA
INTERACCIONAR CON OTROS MIEMBROS DE LA
FAMILIA Bcl-2.
BH4 REGULA LAS FUNCIONES DE CONTROL DE
CICLO CELULAR
 APOPTOSIS.
Bcl-2 NO IMPLICADO EN EL CONTROL DE LA
PROLIFERACÒN CELULAR.

BLOQUEO DE LA MUERTE CELULAR.

• PROCESOS DE CONTRACCIÒN
CITOPLASMATICA, CONDENSACIÒN NUCLEAR,
DESORGANIZACIÒN DE LA MEMBRANA
PLASMATICA Y RUPTURA ENDONUCLEOLÌTICA.
 APOPTOSIS.
BAX.
PROTEÌNA CUYO GEN CODIFICADOR ESTÀ EN EL
CROMOSOMA 19.
POSEE UNA ALTA HOMOLOGÌA CON PROTEÌNA
Bcl-2 CARECE DE DOMINIO BH4.
PARTICIPA EN LA RUTA DE APOPTOSIS
MITOCONDRIAL INDUCIENDO LA LIBERACIÒN
DEL CITOCROMO.
 APOPTOSIS.
BAX-COMPLEJO PORO DE LA MITOCONDRIA (PT)
BAX SE UNE A UN COMPONENTE (ANT)
TRANSPORTADOR, NUCLEÒTIDO ADENINA
INDUCIENDO LA APERTURA DEL PORO CON LA
RUPTURA DEL POTENCIAL DE MEMBRANA
MITOCONDRIAL Y LIBERACIÒN DE MOLÈCULAS
PRO-APOPTÒTICAS COMO EL CITOCROMO C.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
Bcl-2 INTERACTÙA CON BAX, MODULANDO LA
INACTIVACIÒN DE BAX A TRAVÈS DE LA
HETERODIMERIZACIÒN.

Bcl-2 EN EXCESO, HOMODÌMEROS Y

HETERODÌMEROS DE Bcl-2: BAX QUEDANDO LA
CÈLULA PROTEGIDA DE LA APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
Bcl-2 EN EXCESO, DOMINAN A LOS
HOMODÌMEROS BAX, ENTONCES LACÈLULA ES
SUCEPTIBLE DE APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
CASPASAS= ENZIMAS FUNDAMENTALES PARA LA
EJECUCIÒN DE MUERTE.
CASPASAS=PROTEÌNAS DE LA CISTEÌN-
PROTEASAS.

SON MEDIADORES ESENCIALES DE LA

APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
CASPASAS=14 PROTEÌNAS.
SE DIVIDEN EN 2 GRUPOS:
INFLAMATORIO, CITOCINAS PRE-INFLAMATORIAS.
APOPTÒTICO,PROCESAMIENTO DE PRODUCTOS
QUE GENERAN CAMBIOS CELULARES.
CASPASAS INICIADORAS=8-9
CASPASAS EFECTORAS=MIDEN LAS DISTINTAS VÌAS
DE APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
PROCASPASAS SE LLAMAN EN EL ESPACIO
INTERMEMBRANOSO DE LA MITOCONDRIA.
SE ACTIVAN POR CLIVAJE.
CASPASAS POR APOPTOSIS=2,3,6,7,8,9,10,12.
PREDOMINIO LARGO=2,9,10,16.
PREDOMINIO CORTO=3,6,7
18,19=RESPONSABLES DE FRAGMENTAR ADN
 APOPTOSIS.
LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA SE PUEDE
INDUCIR POR VÍA:
• EXTRÍNSECA=SEÑALES EXTERNAS QUE
ACTIVAN RECEPTORES DE MUERTE.
• INTRÍNSECA=SE DISPARA POR CAMBIOS EN
INTEGRIDAD MITOCONDRIAL.
SON LAS VÌAS PARA ACTIVAR LAS CASPASAS.
 APOPTOSIS.
VÌA EXTRÌNSECA; ACTIVA RECEPTORES COMO EL
FAS-1 DEL FACTOR TUMORAL (TNF-R1)
Y EL DR3
FAS LIGANDO-REEPTOR FAS-FADD-(FAS-
ASSOCIATED DEATH DOMAIN PROTEIN)
PROCASPASA 8=DEATH EFECTOR DOMAIN(DED)
 APOPTOSIS.
FAS/FADD Y PROCASPASA 8=COMPLEJO DE
SEÑALIZACIÒN DE MUERTE(DISC,DEATH
INDUCING SIGNALING COMPLEX)

PROCASPASA 8 ACTIVADA ACTUA SOBRE LAS

PROCASPASAS 3,6,7=COORDINAN MUERTE
CELULAR.
 APOPTOSIS.
VÌA INTRÌNSECA, PERMEABILIDAD TRANSCIONAL
MITOCONDRIAL TRADUCIDO EN
PERMEABILIZACIÒN DE LA MEMBRANA
MITOCONDRIAL A IONES.

VÌA DE CONDUCCIÒN PRO-APOPTÒTICAS

 APOPTOSIS.
EL PORO SE ABRE CUANDO HAY UN EXCESO DE
CALCIO Y FOSFATO=DESPOLARIZACIÒN DE
MITOCONDRIA Y DESACOPLA LA CADENA
RESPIRATORIA.
(PTPm) PORO DE TRANSICIÒN Y
PERMEABILIDAD MITOCONDRIAL.
EL PORO FAVORECE LA CASCADA DE CASPASAS Y
FAVORECE LA MUERTE CELULAR AL LIBERAR AL
CITOCROMO C.
 APOPTOSIS.
FACTORES DE FRAGMENTACIÒN DEL NÙCLEO Y
PROTEÌNAS COMO SMAC/DIABLO QUE
NEUTRALIZAN INHIBIDORES ENDÒGENOS DE LA
APOPTOSIS(AIF) APOPTOSIS INDUCING FACTOR.

CUANDO SE PERMEABILIZA LA MEMBRANA Y SE

LIBERA EL CITOCROMO C SE CONSIDERA UN
PASO CLAVE Y DE NO RETORNO EN LA
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
CITOCROMO EN CITOPLASMA=APOPTOSOMA
LO CUAL RECLUTA A LA PROCASPASA 9 HACIA
SU FORMA ACTIVA CASPASA 9 EN PRESENCIA DE
ATP.
CASPASA 9 CLIVA Y ACTIVA LAS PROCASPASAS
7-3 QUE SON EFECTORAS, RESPONSABLES DE
LAS CARACTERÌSTICAS BIOQUÌMICAS DE LA
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
APOPTOSIS.
 APOPTOSIS.
LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA SE CREE
QUE ES LA CAUSA DE NUMEROSOS EVENTOS
FISIOLÓGICOS, INCLUYENDO LA DESTRUCCIÓN
PROGRAMADA DE LAS CÉLULAS DURANTE LA
EMBRIOGÉNESIS.

INVOLUCIÓN DEPENDIENTE DE HORMONAS EN

EL ENDOMETRIO DURANTE EL CICLO
MENSTRUAL.
 APOPTOSIS.
ES IMPORTANTE RECONOCER QUE LA
CAPACIDAD METABOLICA VA DE LA MANO CON
LA HOMEOSTASIS.
EN CASO DE ROMPER EL EQUILIBRIO EXISTIRA
UN PROCESO DE ADAPTACIÓN, Y SI EXISTE UN
ESTADO DE ADAPTACIÓN SE PRODUCIRA UN
ESTADO NUEVO:
APOPTOSIS.

• HIPERPLASIA.
• HIPERTROFIA.
• ATROFIA.
• METAPLASIA.
 APOPTOSIS.

• ES NECESARIO DIFERENCIAR ESTOS EVENTOS

DE LA APOPTOSIS Y ASÍ TAMBIÉN IDENTIFICAR
UNA PATOLOGÍA.
 APOPTOSIS.
¡ GRACIAS POR SU ATENCIÓN!