CLINICAL SCIENCE SESSION : JOURNAL READING

NIKOTIN DAN SEL KANKER

Graham W. Warren, Anurag K. Singh
Journal of Carcinogenesis

INDRA BUDI PERMANA

Perseptor :
dr. Masrul Basyar, Sp.P (K), FISR
dr. Afriani, Sp.P

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS
1
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Abstrak
Penggunaan tembakau pada pasien kanker berhubungan dengan peningkatan
kegagalan pengobatan dan penurunan kelangsungan hidup. Nikotin adalah salah satu dari
lebih dari 7.000 senyawa dalam asap tembakau dan nikotin adalah bahan kimia utama yang
terkait dengan kecanduan. Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau kembali aktivitas
promotor tumor dari nikotin. Nikotin dan metabolitnya dapat meningkatkan pertumbuhan
tumor melalui peningkatan proliferasi, angiogenesis, migrasi, invasi, transisi epitel ke
mesenkhim, dan stimulasi loop autokrin yang terkait dengan pertumbuhan tumor.
Selanjutnya, nikotin dapat menurunkan keefektifan biologis pengobatan kanker
konvensional seperti kemoterapi dan radioterapi. Mekanisme umum memperlihatkan
keterlibatan aktivasi reseptor asetilkolin nikotinik dan reseptor beta-adrenergik yang
menyebabkan aktivasi sinyal paralel di bagian bawah jalur transduksi yang memfasilitasi
perkembangan tumor dan ketahanan terhadap pengobatan. Data menunjukkan bahwa
nikotin mungkin merupakan mekanisme penting dimana tembakau menjadi promotor
perkembangan tumor, progresivitas, dan resistensi terhadap pengobatan kanker.
Kata kunci: Kanker, paru-paru, nikotin, merokok, tembakau

2
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Latar Belakang
• Penggunaan Nikotin adalah penyebab kanker yang dapat dicegah
• Terdapat 7000 senyawa rokok dan setidaknya 60% bersifat karsinogenik
(yang sudah diketahui)
• Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa tembakau menurunkan
kualitas hidup, merusak penyembuhan luka, meningkatkan
kekambuhan, dan menurunkan kelangsungan hidup pasien dengan
kanker yang berkembang dengan cepat seperti kepala dan kanker leher
atau paru-paru
• Penghentian merokok memperlihatkan hasil yang lebih baik pada pasien
kanker

3
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Tujuan
Tujuan dari review ini adalah untuk mengenalkan aktivitas nikotin pada
level selular dan fisiologi terkait dengan perkembangan biologis,
perkembangan, dan pengobatan kanker paru.

4
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Proses Kimiawi dan Metabolisme Nikotin

Selama Proses merokok, nikotin akan dikonversi menjadi 4-(metilnitrosamino) -1-
(3-piridil)-1-butanon (NNK), 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol (NNAL),
dan N'-nitrosonornikotin (NNN) melalui proses nitrosasi. Setelah memasuki
tubuh, nikotin cepat diserap dan didistribusikan ke seluruh tubuh dan sekitar 75%
dari nikotin dimetabolisme menjadi cotinine

5
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Proses Kimiawi dan Metabolisme Nikotin

6
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Tumorigenesis
• Nikotin sendiri secara umum merupakan promotor tumor, tapi bukan
inisiator tumor dalam karsinogenesis. Namun, NNK adalah karsinogen awal
yang cukup kuat dan dapat menyebabkannya perkembangan tumor.
Tumorigenesis oleh NNK meningkat dengan stimulasi reseptor beta-
adrenergik (b-AdrR) dan berkurang dengan penghambatan b-AdrRs.
• Potensi pentingnya nicotinic achetylcoline receptor (nAChR) dalam
pengaturan pertumbuhan tumor ditunjukkan oleh data terbaru yang
menunjukkan bahwa penghambatan nAChR secara in vivo menurunkan
pertumbuhan tumor sekitar 90%
• Data menunjukkan bahwa nikotin menurunkan G1 setelah kerusakan DNA
oleh beberapa agen sitotoksik, sehingga mendorong transformasi seluler
dan pembentukan tumor.

7
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Proliferasi
• Pada tikus C57BL / 6J engrafted dengan sel kanker paru-paru Lewis,
pertambahan asap cotinine meningkatkan ukuran tumor, berat, kepadatan
kapiler, dan vascular endothelial growth factor (VEGF).
• Efek proliferatif nikotin dan metabolitnya dapat bervariasi menurut jenis sel.
• Nikotin dan metabolitnya meningkatkan proliferasi sel ganas dan non-
ganas melalui modulasi nAChRs, b-AdrRs, dan potensi aktivasi loop-autokrin
proliferatif.
• Nikotin mengaktifkan MAPK kinase (MEK) yang mengarah ke aktivasi dari
sinyal ekstraselular related kinase (ERK) 1/2, ekspresi COX-2, produksi
prostaglandin, ekspresi VEGF, dan proliferasi.

8
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

9
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Angiogenesis
• Angiogenesis berkurang pada a7nAChR tikus dan penghambatan nAChR
yang tidak spesifik menurunkan diameter pembuluh darah tanpa
mengurangi jumlah dari kolateral vaskular
• Data juga menunjukkan bahwa penghambatan COX-2 dapat mencegah efek
angiogenik nikotin.
• NNK juga meningkatkan produksi angiogenesis dan VEGF dan pemberian
bersama nikotin dengan estradiol menghasilkan peningkatan sinergis dalam
pertumbuhan tumor, angiogenesis, dan Produksi VEGF.

10
 FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Migrasi, Invasi dan Transisi Epitel ke Mesenkim

• Salah satu konsekuensi paling mematikan dari kanker paru adalah
kemampuan bawaan untuk kanker paru-paru untuk invasi dan
bermetastasis.
• Data menunjukkan bahwa nikotin dan aktivasi nAChR dapat mempercepat
migrasi, invasi, dan epithelial mesenchymal transition (EMT)
• Nikotin meningkatkan migrasi dan invasi sel kanker paru melalui aktivasi
a7nAChR, c-Src, dan PKCiota.

11
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Kematian Sel dan Apoptosis

• Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa nikotin menurunkan Efektivitas
kemoterapi melalui penurunan apoptosis. Efek anti-apoptosis nikotin
diamati pada beberapa sel yang diobati dengan beberapa agen kemoterapi.
• Nikotin juga menurunkan sitotoksisitas beberapa perlakuan (cisplatin,
penyinaran UV, dan iradiasi gamma) melalui penurunan apoptosis, namun
tidak melalui perubahan dalam perbaikan DNA.
• Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa nikotin mengurangi
respon terapeutik selama pengobatan melalui Perubahan ekspresi protein
pada subpopulasi tertentu sel tumor.

12
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

Kesimpulan
• Data menunjukkan bahwa nikotin mungkin memiliki aktivitas spektrum yang
luas pada promotor tumor dalam kanker paru.
• Nikotin dan metabolitnya meningkatkan proliferasi, migrasi, invasi, EMT,
dan angiogenesis dengan penurunan kepekaan terhadap kemoterapi dan /
atau radioterapi .
• Efek nikotin terjadi melalui aktivasi nAChRs dan b-AdrR yang mengarah ke
aktivasi Jalur Src, Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK, dan jalur PI3K-Akt yang
selanjutnya mendorong beberapa onkogenik paralel.
• Nikotin dan metabolitnya bisa meningkatkan perkembangan tumor melalui
modulasi sinyal onkogenik pada jaringan kanker dan non-kanker.

13
TERIMA KASIH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ANDALAS

14